淺談藥品不良反應與安全用藥

PAGE\*Arabic1淺談藥品不良反應與安全用藥摘要：藥品關乎著病人的生命，伴隨著社會的發(fā)展，尋求個安全、有效、合理的用藥已成為社會關注的熱點。近年來伴隨著社會上普遍存在的藥物濫用的現(xiàn)象以及藥物的不良反應造成的危害人身健康安全事件的頻繁發(fā)生，已引起了社會廣泛群眾和政府的密切關注。現(xiàn)如今不合理用藥的現(xiàn)象比較嚴重，因此，尋求個安全、有效、經濟的用藥已然很重要。關鍵詞：合理的用藥；抗生素濫用；不良反應；安全用藥0引言隨著社會的發(fā)展，如何安全、有效、合理的用藥已成為社會關注的熱點。近年來關于藥物不良反應（adversedrugreaction，ADR）的報道和討論比較多，已引起了各方面的注意。臨床上對藥品的要求不僅僅局限于對疾病的治療作用，同時也要求在治療疾病的同時，所使用的藥品應當盡可能少地出現(xiàn)ADR。根據(jù)WHO報告，全球死亡人數(shù)中有近1/7的患者是死于不合理用藥。在我國，據(jù)有關部門統(tǒng)計，藥物不良反應在住院患者中的發(fā)生率約為20％，1/4是抗生素所致。每年由于濫用抗生素引起的耐藥菌感染造成的經濟損失就達百億元以上。合理用藥始終與合理治療伴行，是一個既古老又新穎的課題，也是醫(yī)院藥學工作者永恒的話題。醫(yī)院藥學工作的宗旨是以服務患者為中心、臨床藥學為基礎，促進臨床科學用藥，其核心是保障臨床治療中的安全用藥。目前公認的合理用藥的基本要素：以當代藥物和疾病的系統(tǒng)知識和理論為基礎，安全、有效、經濟及適當?shù)氖褂盟幬?。下面結合臨床工作實踐，并結合文獻，淺談一下臨床常見的藥品不良反應與安全用藥問題。一、藥品的總體介紹1、根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》第一百零二條關于藥品的定義：藥品是指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應癥或者功能主治、用法和用量的物質，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。1、1特性介紹從使用對象上說：它是以人為使用對象，預防、治療、診斷人的疾病。有目的地調節(jié)人的生理機能，有規(guī)定的適用癥、用法和用量要求；從使用方法上說：除外觀，患者無法辨認其內在質量，許多藥品需要在醫(yī)生的指導下使用，而不由患者選擇決定。同時，藥品的使用方法、數(shù)量、時間等多種因素在很大程度上決定其使用效果，誤用不僅不能“治病”，還可能“致病”，甚至危及生命安全。因此，藥品是一種特殊的商品。1．種類復雜性：具體品種，全世界大約有20000余種，我國中藥制劑約5000多種，西藥制劑約4000多種，由此可見，藥品的種類復雜、品種繁多。2．藥品的醫(yī)用專屬性：藥品不是一種獨立的商品，它與醫(yī)學緊密結合，相輔相成?；颊咧挥型ㄟ^醫(yī)生的檢查診斷，并在醫(yī)生與執(zhí)業(yè)藥師的指導下合理用藥，才能達到防止疾病、保護健康的目的。3．藥品質量的嚴格性：藥品直接關系到人們的身體健康甚至生命存亡，因此，其質量不得有半點馬虎。我們必須確保藥品的安全、有效、均一、穩(wěn)定。另外，藥品的質量還有顯著的特點：它不像其他商品一樣，有質量等級之分：優(yōu)等品、一等品、二等品、合格品等等，都可以銷售，而藥品只有符合規(guī)定與不符合規(guī)定之分，只有符合規(guī)定的產品才能允許銷售，否則不得銷售。1.2管理規(guī)范藥品質量符合規(guī)定不僅是產品質量符合注冊質量標準，還應使其全過程符合《藥品生產質量管理規(guī)范》（簡稱GMP）。《藥品生產質量管理規(guī)范》(GoodManufacturePractice，GMP)是藥品生產和質量管理的基本準則，適用于藥品制劑生產的全過程和原料藥生產中影響成品質量的關鍵工序。大力推行藥品GMP，是為了最大限度地避免藥品生產過程中的污染和交叉污染，降低各種差錯的發(fā)生，是提高藥品質量的重要措施。/link?url=QK3crYcTrFH5dF3vyKp5SrmDedc1-dYHk_mRPqwGtOzu79_n-uezuXwxUx5flaP_uREqAUv6iNt6DVbLDmkR0DQN5aGXADME6SB1fUDfQhO1、3藥品的不良反應按照WHO國際藥物監(jiān)測合作中心的規(guī)定，藥物不良反應（adversedrugreactions,簡稱ADR）是指正常劑量的藥物用于預防、診斷、治療疾病或調節(jié)生理機能時出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無關的反應。該定義排除有意的或意外的過量用藥及用藥不當引起的反應。在使用常用劑量的藥物防治或診斷疾病過程中，因藥物本身的作用或藥物間相互作用而產生的與用藥目的無關而又不利于病人的各種反應。在使用常用劑量的藥物防治或診斷疾病過程中，因藥物本身的作用或藥物間相互作用而產生的與用藥目的無關而又不利于病人的各種反應。包括副作用、毒性反應、后遺效應、變態(tài)反應、繼發(fā)反應和特異質反應等。藥物不良反應有多種分類方法，通常按其與藥理作用有無關聯(lián)而分為兩類：A型和B型。A型(量變型異常)和B型(質變型異常)：A型藥物不良又稱為劑量相關的不良反應。該反應為藥理作用增強所致，常和劑量有關，可以預測，發(fā)生率高而死亡率低，如苯二氮zhuo類引起的瞌睡，抗血凝藥所致出血等。A型主要由于藥物的藥理作用過程所致，特點是可以預測，與劑量有關，發(fā)生效率較高，但死亡率很低。B型是與正常藥理作用完全無關的一種異常反應，難以預測，發(fā)生率很低,但死亡率高。B型不良反應又可分為藥物異常性和病人異常性兩種，前者包括藥物有效成分、分解產物，以及藥物的添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑、賦形劑和雜質等所引起的異常作用；后者主要與病人的特異性遺傳素質有關，如紅細胞6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏所致的溶血性貧血等。此外，藥物過敏反應、致癌和致畸作用也屬B型不良反應。B型藥物不良反應，又稱劑量不相關的不良反應。它是一種與正常藥理作用無關的異常反應，一般和劑量無關聯(lián)，難于預測，發(fā)生率低（據(jù)國外數(shù)據(jù)，占藥物不良反應的20~25%）而死亡率高，如氟烷引致的惡性高熱，青霉素引起的過敏性休克。在藥物不良反應中，副作用、毒性反應、過度效應屬A型不良反應。首劑效應、撤藥反應、繼發(fā)反應等，由于與藥理作用有關也屬A型反應范疇。藥物變態(tài)反應和異質反應屬B型反應。1.副作用

藥物在治療劑量時出現(xiàn)的與治療目的無關的作用?？赡芙o病人帶來不舒適甚至痛苦，一般較輕微，是可以恢復的功能性變化。產生副作用的原因是藥物作用的選擇性低，作用范圍廣，當其中某一作用被用來作為治療目的時，其他作用就可能成為副作用。由于副作用是藥物本身所固有的，所以可以預料到，也可以通過合并用藥避免或減輕，例如麻黃堿在解除支氣管哮喘時，也興奮中樞神經系統(tǒng)，引起失眠，可同時給予巴比妥類藥物，以對抗其興奮中樞的作用。2.毒性反應

指用藥劑量過大或用藥時間過長，或機體對藥物過于敏感而產生的對機體有損害的反應，一般較嚴重。大多是可以預知的?？刂朴盟巹┝炕蚪o藥間隔時間及劑量的個體化是防止毒性反應的主要措施，必要時可停藥或改用他藥。①消化系統(tǒng)的毒性反應。最為常見。一些對胃腸粘膜或迷走神經感受器有刺激作用的藥物均可引起胃腸道的毒性反應，如：硫酸亞鐵、制酸藥、氨茶堿、氟尿嘧啶、甲氨喋呤等可致消化道粘膜損害，引起口干、腹痛、消化不良、便血、惡心、嘔吐等反應；阿司匹林、消炎痛、保泰松、氟滅酸、乙醇、速尿、甲磺丁脲、利血平、維生素D等可誘發(fā)十二指腸潰瘍，導致出血，甚至可引起穿孔；氯丙嗪、抗組胺藥、阿托品、東莨菪堿、安坦、美加明等可引起腸蠕動減慢甚至腸麻痹；苯乙雙胍、胍乙啶、利血平、心得安、新斯的明等可引起腹瀉等。②肝臟毒性反應。肝臟為代謝的主要器官，也是藥物解毒的主要臟器,藥物在肝臟中可達較高濃度,大多數(shù)藥物對肝臟都有損傷，重者可致肝炎、肝脂肪變、肝壞死而危及生命。如氯丙嗪、安定、眠爾通、苯妥英鈉、撲痛酮、三甲雙酮、保泰松、水楊酸類、甲基多巴、煙酸、四環(huán)素、紅霉素、磺胺類藥、異煙肼、利福平、對氨水楊酸、氯喹、阿的平、抗腫瘤藥物等可不同程度地引起肝臟損傷、黃疸、肝細胞壞死。③泌尿系統(tǒng)反應。對腎臟來說，抗生素中的卡那霉素、新霉素、桿菌肽、多粘菌素B的毒性較顯著,卡那霉素可引起蛋白尿、血尿，長期大劑量應用可使腎功能減退；新霉素用藥早期可出現(xiàn)蛋白尿和管型尿，尿中有紅、白細胞，以后可出現(xiàn)氮質血癥、少尿、尿毒癥，病理變化顯示腎小管變性壞死及細胞浸潤；桿菌肽的毒性表現(xiàn)為蛋白尿、管型尿、血尿、糖尿、腎功能減退等，受損傷最顯著的是腎小管;多粘菌素B大劑量應用可造成腎小管壞死，臨床表現(xiàn)為腎小管和腎小球功能減退，出現(xiàn)蛋白尿、管型尿和血尿。慶大霉素的腎臟毒性較小，個別病人僅在劑量過大、療程過長時出現(xiàn)蛋白尿及血尿，而且是可逆的；鏈霉素也可對腎臟造成輕度的損害；先鋒霉素毒性較低,但在過大劑量時也可損害腎臟；此外,某此磺胺藥因乙?；Y晶產物沉積而引起血尿、尿閉，還可導致間質性腎炎；非那西丁、保泰松、氟滅酸等偶可引起血尿及腎小管壞死；抗腫瘤藥物、利尿汞劑、新福林、甲氧氟烷等也可引起腎損傷或急性腎功能衰竭。④神經系統(tǒng)反應。氯丙嗪及其衍生物以及利血平、氟哌啶醇、甲基多巴、碳酸鋰、胃復安等可引起錐體外系反應；異煙肼、巴比妥類等可誘發(fā)驚厥；糖皮質激素、滅蟲寧、阿的平、氯喹、地卡因等可引起癲癇發(fā)作；乙醇、巴比妥類、眠爾通、安定、氯丙嗪、奮乃靜、苯妥英鈉、氟尿嘧啶等可引起共濟失調、眼球震顫、復視；去甲腎上腺素、腎上腺素等可引起急性顱內血壓升高、血管劇烈收縮以致腦血管意外；異煙肼、痢特靈、鏈霉素、卡那霉素、他巴唑、甲硝唑、消炎痛、肼苯噠嗪、長春新堿等可誘發(fā)周圍神經炎；氯霉素、異煙肼、乙胺丁醇久用可引起視神經炎；引起聽神經障礙者主要為耳毒性抗生素及奎寧、氯喹、水楊酸類等；雙氫鏈霉素、新霉素、卡那霉素、萬古霉素等對耳蝸神經可造成損害，產生聽力減退或耳聾，該損害是進行性而不可逆的，停止用藥后仍可繼續(xù)加重，因此應用此類抗生素應特別慎重；鏈霉素、慶大霉素主要損害前庭神經，產生眩暈和平衡失調,一般是暫時性的,對聽力的影響比雙氫鏈霉素?。焕?、氯丙嗪、美加明、阿的平等能引起精神抑郁；中樞興奮藥如咖啡因、氨茶堿、麻黃堿類等可引起焦慮情緒、精神不安。⑤造血系統(tǒng)反應?？鼓[瘤藥物、氯霉素等可引起再生障礙性貧血，氯霉素引起再生障礙性貧血與劑量大小無關,且為不可逆性,死亡率很高；長期應用阿司匹林可導致缺鐵性貧血；氯霉素、銻劑、磺胺類、安乃近、消炎痛、異煙肼等可引起粒細胞減少；抗腫瘤藥物抑制骨髓功能而導致血小板減少。⑥循環(huán)系統(tǒng)反應。過量使用強心苷類常引起心律失常，嚴重者可致死亡，奎尼丁可致心力衰竭；腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、麻黃素可引起心律失常；靜注大劑量鈣劑可引起室性早搏、心室顫動以致停搏。⑦其他毒性反應。如嗎啡、可特因、哌替啶（杜冷丁）、巴比妥類、安定等可產生呼吸抑制；新霉素、卡那霉素、慶大霉素、鏈霉素等可引起呼吸肌麻痹；青霉素、磺胺藥、氯丙嗪可引起過敏性肺炎；以及各種藥物可引起的皮炎、光敏性皮炎、固定性藥疹等更屬多見。3.后遺效應指停藥以后血漿藥物濃度已降至最低有效濃度以下時殘存的藥理效應。后遺效應時間的長短因藥物不同而異。少數(shù)藥物可引起永久性器質性損害，如大劑量呋喃苯胺酸、鏈霉素等可引起永久性耳聾。4.變態(tài)反應

指藥物引起的病理性免疫反應，亦稱過敏反應。少數(shù)病人對某種藥物的特殊反應，包括免疫學上的所有四型速發(fā)和遲發(fā)變態(tài)反應，這種反應與藥物劑量無關,致敏原可能是藥物本身或其代射物,也可能是藥物制劑中的雜質，它們與體內蛋白質結合形成全抗原而引起變態(tài)反應,反應性質各人不同,常見的變態(tài)反應表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹、皮炎、發(fā)熱、血管性水腫、哮喘、過敏性休克等,以過敏性休克最為嚴重,可導致死亡。青霉素的過敏反應率居各種藥物變態(tài)反應的首位，其過敏性休克反應率也最高，占用藥人數(shù)的0.004～0.015%。此外，上百種常用的藥物均可不同程度地引起各種變態(tài)反應，甚至過敏性休克，臨床用藥也不可忽視。對于常致過敏的藥物或過敏體質的病人，用藥前應進行過敏試驗，陽性反應者應禁用該藥。5.繼發(fā)反應繼發(fā)于藥物治療作用之后出現(xiàn)的一種反應,也稱為治療矛盾。例如長期應用廣譜抗菌藥后，由于改變了腸道內正常存在的菌群，敏感細菌被消滅，不敏感的細菌或真菌則大量繁殖，外來細菌也乘虛而入，從而引起二重感染，導致腸炎或繼發(fā)性感染，尤其常見于老年體弱久病臥床患者（見腸道菌群失調）；并發(fā)肺炎而用大劑量廣譜抗菌藥后，可見假膜性腸炎。6.特異質反應主要與病人特異性遺傳素質有關，屬遺傳性病理反應。如紅細胞6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏是一種遺傳性生物化學缺陷，這種病人服用有氧化作用的藥物如磺胺等就可能引起溶血。7藥物依賴性

長期使用某些藥物后，藥物作用于機體產生的一種特殊的精神狀態(tài)和身體狀態(tài)。藥物依賴性一旦形成，將迫使患者繼續(xù)使用該藥，以滿足藥物帶來的精神欣快和避免停藥出現(xiàn)的機體不適反應藥品不良反應的幾種分類藥品不良反應：是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意外的有害反應。分類1藥物不良反應有多種分類方法，通常按其與藥理作用有無關聯(lián)而分為兩類：A型和B型。A型藥物不良反應（TypeAadversedrugreactions）又稱為劑量相關的不良反應（dose-relatedadversereactions）。該反應為藥理作用增強所致，常和劑量有關，可以預測，發(fā)生率高而死亡率低，如苯二氮zhuo類引起的瞌睡，抗血凝藥所致出血等。B型藥物不良反應（TypeBadversedrugreactions），又稱劑量不相關的不良反應（non-dose-relatedadversereactions）。它是一種與正常藥理作用無關的異常反應，一般和劑量無關聯(lián)，難于預測，發(fā)生率低（據(jù)國外數(shù)據(jù)，占藥物不良反應的20~25%）而死亡率高，如氟烷引致的惡性高熱，青霉素引起的過敏性休克。在藥物不良反應中，副作用、毒性反應、過度效應屬A型不良反應。首劑效應、撤藥反應、繼發(fā)反應等，由于與藥理作用有關也屬A型反應范疇。藥物變態(tài)反應和異質反應屬B型反應。分類2新的ADR分類方法把ADR分為9類，它們是A.B.C.D.E.F.G.H.U類A類（擴大反應）：藥物對人體呈劑量相關的反應，它可根據(jù)藥物或賦形劑的藥理學和作用模式來預知，停藥或減量可以部分或完全改善。B類（bugs反應）：由促進某些微生物生長引起的ADR，這類反應可以預測，它與A類反應的區(qū)別在于B類反應主要針對微生物，但應注意，藥物致免疫抑制而產生的感染不屬于B類反應，如抗生素引起的腹瀉等。C類（化學反應）：該類反應取決于賦形物或藥物的化學性質，化學刺激是其基本形式，這類反應的嚴重程度主要取決于藥物濃度，如靜脈炎、注射部位局部疼痛外滲反應等可隨已了解藥物的化學特性進行預測。D類（給藥反應）：反應由給藥方式引起，它不依賴于成分的化學物理性質。給藥方式不同會出現(xiàn)不同的ADR，改變給藥方式，ADR消失。如注射劑中的微粒引起的血管栓塞。E類（撤藥反應）：它是生理依賴的表現(xiàn)，只發(fā)生在停藥或劑量減少后，再次用藥癥狀改善。常見的引起撤藥反應的藥物有阿片類、苯二氮卓類、二環(huán)類抗抑郁藥、b-受體阻滯劑、可樂定、尼古丁等。F類（家族性反應）：僅發(fā)生在由遺傳因子決定的代謝障礙敏感個體中的ADR，此類反應必須與人體對某種藥物代謝能力的正常差異而引起的ADR相鑒別，如葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺陷引起的鐮狀細胞性貧血是F類反應，而CYP2D6缺乏引起的反應則為A類反應。G類（基因毒性反應）：能引起人類基因損傷的ADR，如致畸、致癌等。H類（過敏反應）：他們不是藥理學可預測的，且與劑量無關。必須停藥。如光敏反應等。U類（未分類反應）：指機制不明的反應，如藥源性味覺障礙等。分類3目前WHO藥品不良反應分為A，B，C，三種類型：A類不良反應：__可以預防。（/link?url=-yZ-xbUkOhXl1sfygUGDHY253oYLgVzdxqwHLKrjs9aMtXY1iVgfxXb-SNjZ9yau）二、我國常見的安全用藥問題1抗生素濫用，導致藥物的不合理應用現(xiàn)如今醫(yī)療糾紛頻發(fā)、醫(yī)源性或藥源性事件居高不下、醫(yī)療以及用藥成本過高等，已成為多數(shù)國家、地區(qū)面臨的問題，我國在這些方面也有許多相似之處。合理用藥的實踐步履艱難，進展遲緩，遠未引起人們的足夠重視。實際上，藥物不良反應已成為危及人類健康的主要殺手，而抗生素的濫用現(xiàn)象在我國臨床中已非常普遍。有資料表明，我國三級醫(yī)院住院患者抗生素使用率約為70%，二級醫(yī)院為80%，一級醫(yī)院為90%?？股氐臑E用，不僅使藥物使用率過高、導致醫(yī)藥費用的急劇上漲，同時也給臨床治療上帶來了嚴重的后果?，F(xiàn)在，很少有醫(yī)生對抗生素進行過系統(tǒng)、全面的了解，使用的盲目性很大，在選擇抗生素時不加思考，不重視病原學檢查，迷戀于“洋、新、貴”，盲目的大劑量使用廣譜抗生素，或幾種抗菌藥同時應用，致使大量耐藥菌產生，使難治性感染越來越多，醫(yī)療費用也越來越高。臨床上很多嚴重感染者死亡，多是因為耐藥感染使用抗生素無效引起的。ADR以抗生素位居首位。比如說上呼吸道感染,有90%以上是由病毒引起的，但臨床上使用抗生素的卻不在少數(shù)。濫用的后果是在宏觀上造成細菌的抗藥性增強，抗生素的效力降低甚至喪失，最終導致人類無藥可用；在微觀上會對患者的身體造成藥源性損害。由于人體內部有許多菌群，正常情況下他們相互制約，形成一種平衡，抗生素的濫用就可能對某些有益菌群造成破壞，使一些有害菌或病毒乘虛而入導致二重感染甚至死亡。另外，臨床分科過細，醫(yī)師缺乏正確的抗菌藥物知識；正確的藥品信息獲取困難；醫(yī)師缺乏全面的藥學知識等，也是導致用藥錯誤的重要原因。長時期以來，人們已經習慣把抗生素當作家庭的常備藥，稍微有些頭痛腦熱就服用；而有一些患者主動要求用好藥、貴藥，就更造成了資源浪費和細菌耐藥的發(fā)生。由此看出，合理用藥不僅僅是醫(yī)學問題，也不僅僅是臨床醫(yī)師需要注意的問題。要真正做到合理用藥，醫(yī)生、患者、藥師、藥品管理部門需要互相協(xié)作才能得以實現(xiàn)。2提高自我保護意識，防止藥品不良反應的發(fā)生導致ADR的原因十分復雜，而且難以預測。主要包括藥品因素、患者自身的因素和其他方面的因素。2.1藥品因素（1）藥物本身的作用：如果一種藥有兩種以上作用時，其中一種作用可能成為副作用。如：麻黃堿兼有平喘和興奮作用，當用于防治支氣管哮喘時可引起失眠。（2）不良藥理作用：有些藥物本身對人體某些組織器官有傷害，如長期大量使用糖皮質激素能使毛細血管變性出血，以致皮膚、黏膜出現(xiàn)瘀點、瘀斑。（3）藥物的質量：生產過程中混入雜質或保管不當使藥物污染，均可引起藥物的不良反應。（4）藥物的劑量：用藥量過大，可發(fā)生中毒反應，甚至死亡。（5）劑型的影響：同一藥物的劑型不同，其在體內的吸收也不同，即生物利用度不同，如不掌握劑量也會引起不良反應。2.2患者自身的原因（1）性別：藥物性皮炎男性比女性多，其比率約為3∶2；粒細胞減少癥則女性比男性多。（2）年齡：老年人、兒童對藥物反應與成年人不同，因老年人和兒童對藥物的代謝、排泄較慢，易發(fā)生不良反應；嬰幼兒的機體尚未成熟，對某些藥較敏感也易發(fā)生不良反應。調查發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)60歲以下的人，不良反應的發(fā)生率為5.9％（52/887），而60歲以上的老年人則為15.85％（113/713）［4］。（3）個體差異：不同人種對同一藥物的敏感性不同，而同一人種的不同個體對同一藥物的反應也不同。（4）疾病因素：肝、腎功能減退時，可增強和延長藥物作用，易引起不良反應。2.3其他因素（1）不合理用藥：誤用、濫用、處方配伍不當?shù)?，均可發(fā)生不良反應。（2）長期用藥：極易發(fā)生不良反應，甚至發(fā)生蓄積作用而中毒。（3）合并用藥：兩種以上藥物合用，不良反應的發(fā)生率為3.5％，6種以上藥物