線粒體遺傳病課件

線粒體遺傳病

1可編輯課件PPT線粒體病(mitochondriopathy)的定義

因遺傳缺陷引起線粒體代謝酶的缺陷導(dǎo)致ATP合成障礙，能量產(chǎn)生不足而出現(xiàn)的一組多系統(tǒng)疾病，也稱為線粒體細(xì)胞病(mitochondrialcytopathy)。也可見散發(fā)病例。線粒體的主要功能體現(xiàn)在氧化磷酸化系統(tǒng)：產(chǎn)生能量，生成氧自由基，調(diào)節(jié)程序化細(xì)胞死亡,即細(xì)胞凋亡(apoptosis)。2可編輯課件PPT歷史

1962年Luft等首先報(bào)道1例線粒體肌病，為一35歲女性，肌無力，極度不能耐受疲勞，多汗、而甲狀腺功能正常。經(jīng)生化證實(shí)為氧化磷酸化脫偶聯(lián)引起。1966年P(guān)rice用冰凍切片MGT染色發(fā)現(xiàn)RRF (red-raggedfiber)。1971年EngelWK，1972年Olson在CPEO中發(fā)現(xiàn)RRF，電鏡下線粒體堆積。1977年Shapira首先報(bào)道線粒體腦肌病(encephalomyopathy)3可編輯課件PPT歷史

1981年Anderson測定了人類線粒體DNA(mtDNA)的全長序列，并提出本病多為母系遺傳。1988年Holt首次在線粒體病患者中發(fā)現(xiàn)有mtDNA缺失，證實(shí)mtDNA突變是重要的發(fā)病原因。1989年King等首次建立了人類無mtDNA細(xì)胞系(ρ°細(xì)胞)，可用來研究在不同核背景下，缺陷型線粒體的表現(xiàn)。4可編輯課件PPT

MtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)除成熟的紅細(xì)胞外每一個(gè)細(xì)胞內(nèi)均有數(shù)量不等的線粒體。每一個(gè)線粒體內(nèi)有2~10個(gè)拷貝的mtDNA，mtDNA是獨(dú)立于細(xì)胞核染色體外的又一基因組。人mtDNA由16569bp的雙鏈環(huán)狀DNA組成1個(gè)輕鏈和重鏈。其中包括37個(gè)基因：22個(gè)tRNA基因、2個(gè)rRNA基因(12S和16SrRNA)和13個(gè)mRNA基因。所有的13種蛋白質(zhì)產(chǎn)物均參與組成呼吸鏈。5可編輯課件PPT

MtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)人類線粒體的基因組排列非常緊湊，除與mtDNA復(fù)制及轉(zhuǎn)錄有關(guān)的一小段區(qū)域外，無內(nèi)含子序列。37個(gè)基因間隔區(qū)總共只有87bp，因此，幾乎mtDNA的任何突變均會(huì)累及到基因組中一個(gè)重要區(qū)域。線粒體擁有相對(duì)獨(dú)立的DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯系統(tǒng)，是半自主性細(xì)胞器。重鏈主要編碼2個(gè)rRNA，12個(gè)多肽及14個(gè)rRNA；輕鏈僅編碼一個(gè)NADH脫氫酶亞單位4及8個(gè)tRNA。6可編輯課件PPT病因和發(fā)病機(jī)制

線粒體疾病是由于各種原因使mtDNA或/和 核DNA發(fā)生基因突變，線粒體內(nèi)酶功能缺陷，ATP合成障礙，不能維持細(xì)胞的正常生理功能產(chǎn)生氧化應(yīng)激，使氧自由基產(chǎn)生增加，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。7可編輯課件PPTmtDNA突變包括：點(diǎn)突變(pointmutation)：病理性點(diǎn)突變是單一的核苷酸改變，所造成的疾病為母系遺傳，但同一種點(diǎn)突變，對(duì)不同患者可造成不同的臨床表現(xiàn)。缺失(deletion)：mtDNA部分缺失，使基因組縮短。單發(fā)缺失多為散發(fā)性，多發(fā)缺失可呈常染色體顯性或隱性遺傳，提示由核DNA突變影響線粒體功能所致。8可編輯課件PPTmtDNA突變重復(fù)(duplication)：指多余的mtDNA以數(shù)以千計(jì)的核苷酸插入基因組，從而使體積增大。丟失(depletion)：指線粒體內(nèi)mtDNA的拷貝數(shù)減少。9可編輯課件PPT

線粒體疾病的發(fā)病機(jī)理

線粒體疾病的遺傳方式包括母系遺傳及孟德爾遺傳。一個(gè)細(xì)胞的mtDNA有多重拷貝，一個(gè)線粒體編碼基因的表現(xiàn)型依賴于一個(gè)細(xì)胞內(nèi)突變型和野生型mtDNA的相對(duì)比例，僅當(dāng)突變型達(dá)到一定閾值時(shí)，病理特征才能表現(xiàn)出來。10可編輯課件PPT

線粒體疾病的發(fā)病機(jī)理細(xì)胞分裂時(shí)，子代細(xì)胞中突變型和野生型mtDNA的比例可能發(fā)生變化，改變其基因型和表現(xiàn)型。本組疾病為多系統(tǒng)疾病，最常受影響的是骨骼肌、腦及心肌、其他為周圍神經(jīng)、腎、肝、內(nèi)分泌腺體等等。11可編輯課件PPT線粒體肌病的臨床分型一、線粒體肌病二、線粒體腦肌病三、Leber遺傳性視神經(jīng)病四、亞急性壞死性腦脊髓病(Leighdisease)12可編輯課件PPT

一、線粒體肌病骨骼肌受侵為主，也可合并周圍神經(jīng)損害，極度不能耐受疲勞，約半數(shù)伴肌痛，肌萎縮占少數(shù)。臨床表現(xiàn)多樣：可類似多發(fā)性肌炎，重癥肌無力，進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良，周期性癱瘓，心肌病……線粒體肌病的臨床分型之一13可編輯課件PPT

二、線粒體腦肌病1、PEO(進(jìn)行性眼外肌癱瘓)：以慢性進(jìn)行性眼外肌癱瘓為主KSS(Kearns-Sayresyndrome)完全型KSS：眼外肌癱瘓，視網(wǎng)膜色素變性，心臟傳導(dǎo)阻滯三聯(lián)征不全型KSS：眼外肌癱瘓或伴有其他一項(xiàng)?？砂橛猩聿陌。悄艿拖?，神經(jīng)性難聽，小腦共濟(jì)失調(diào)，CSF蛋白

，EEG異常，多無家族史發(fā)病年齡多在20歲以前線粒體肌病的臨床分型之二14可編輯課件PPT2、MELAS(Mitochondrialencephalomyopathywithlacticacidemiaandstroke-likeepisodes)線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作發(fā)作性頭痛、嘔吐、偏癱、偏盲、偏身感覺障礙……，身材矮小，智能減退，神經(jīng)性難聽，可有痙攣發(fā)作，CSF多正常，CT:多發(fā)腦梗塞，基底節(jié)鈣化，腦萎縮，腦室擴(kuò)大,可有家族史，血乳酸增高，肌活檢可見RRF線粒體肌病的臨床分型之二

二、線粒體腦肌病15可編輯課件PPT3、MERRF(Myoclonusepilepsywithragged-red-fiber,RRF)肌陣攣性癲癇伴有RRF多見于兒童,有家族史,肌陣攣性癲癇,智能減退,小腦共濟(jì)失調(diào)，痙攣發(fā)作,可有神經(jīng)性難聽，血乳酸可增高，CSF多正常肌活檢可見RRF

線粒體肌病的臨床分型之二

二、線粒體腦肌病16可編輯課件PPT線粒體腦肌病的鑒別表臨床表現(xiàn) KSSMERRFMELAS眼外肌癱瘓 +一一視網(wǎng)膜色素變性 +一一心臟傳導(dǎo)阻滯 +一一CSF蛋白>100mg/dl +一一肌陣攣 一+一共濟(jì)失調(diào) ++一肌力減弱 +++發(fā)作性嘔吐 一一+皮質(zhì)盲 一一+偏癱、偏盲 一一+痙攣 一++癡呆 +++身材矮小 +++神經(jīng)性難聽 +++血乳酸增高 +++家族史 一++RRF +++海綿狀變性 +++mtDNA缺失 +一一mtDNA點(diǎn)突變 一tRNAlystRNAleu(UUR)17可編輯課件PPT三、Leber遺傳性視神經(jīng)病

(Leberhereditaryopticneuropathy,LHON)好發(fā)年齡為18~30歲，85%的患者為男性，多數(shù)雙側(cè)視力同時(shí)減退，少數(shù)一眼先發(fā)病，數(shù)周或數(shù)月后另眼也發(fā)生視力喪失，其后病情相對(duì)穩(wěn)定。中央視力喪失，周邊視力保存，全盲者少見，瞳孔對(duì)光反射保存，伴色覺障礙。本病多以視神經(jīng)受侵為主,較少伴有其他癥狀和體征。線粒體肌病的臨床分型之三18可編輯課件PPT四、亞急性壞死性腦脊髓病

(Leighdisease)

為先天代謝異常性疾病，多為散發(fā)病例，也有表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳或母系遺傳，男性多于女性。多數(shù)發(fā)生于1歲以下的嬰兒，青少年及成年患者也偶有報(bào)道。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，生前診斷常很困難，多在出生后3~4個(gè)月發(fā)病，首先表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、智能發(fā)育停滯、吞咽困難、全身無力、肌張力低下、消瘦、錐體束征、視力、聽力減退、眼外肌癱瘓、眼球震顫和共濟(jì)失調(diào)等，少數(shù)可有精神運(yùn)動(dòng)性癲癇。呼吸功能障礙是另一特征性癥狀，表現(xiàn)為陣發(fā)性中樞性過度呼吸。部分病例有周圍神經(jīng)受損。癥狀多持續(xù)進(jìn)展，絕大多數(shù)患兒死于2歲之前本病的預(yù)后和發(fā)病年齡的早晚和癥狀的多寡有關(guān)。發(fā)病年齡越早，臨床癥狀越多，預(yù)后越差。線粒體肌病的臨床分型之四19可編輯課件PPT線粒體肌病的生化分類二、線粒體底物的利用缺陷三、呼吸鏈(resqiratorychain)缺陷四、能量保持和轉(zhuǎn)換異常一、線粒體底物的運(yùn)輸缺陷(Defectsofmitochondrialsubstratetransport)20可編輯課件PPT線粒體肌病的生化分類之一一、線粒體底物的運(yùn)輸缺陷(Defectsofmitochondrialsubstratetransport)

能量代謝所必需的原料(丙酮酸、Acyl-CoA,酮體……)進(jìn)入線粒體內(nèi)膜需要一系列移位酶(translocase)和載體(carrier)，目前所知的缺陷：21可編輯課件PPT線粒體肌病的生化分類之一肌內(nèi)糖元耗竭時(shí)，由脂肪酸提供能量。自由脂肪酸來自甘油三脂。中、長鏈脂肪酸(經(jīng)線粒體外膜上的Acyl-CoA合成酶)

Acyl-CoA(經(jīng)內(nèi)膜外面的肉鹼脂酰轉(zhuǎn)移酶和內(nèi)膜內(nèi)面的另一脂酰轉(zhuǎn)移酶進(jìn)入線粒體)

Acyl-CoA-

氧化。

中、長鏈脂肪酸必需利用L-carnitine作為載體才能進(jìn)入線粒體內(nèi)。丙酮酸的運(yùn)輸單羧酸移位酶缺乏：丙酮酸不能進(jìn)入線粒體脂肪酸的運(yùn)輸22可編輯課件PPT二、線粒體底物的利用缺陷一)丙酮酸的利用缺陷丙酮酸脫氫酶體系缺陷(PDHC缺陷)，包括三個(gè)酶。此酶系又受丙酮酸脫氫酶磷酸酶等調(diào)節(jié)丙酮酸

線粒體內(nèi)PDHCAcetyl-CoA丙酮酸脫氫酶磷酸酶缺陷丙酮酸羧化酶(carboxylase)缺陷：丙酮酸不能羧化成為草酰乙酸(oxaloacetate)而進(jìn)行三羧循環(huán)線粒體肌病的生化分類之二23可編輯課件PPT線粒體底物的利用缺陷二)自由脂肪酸的利用缺陷

氧化缺陷：自由脂肪酸不能變成Acetyl-CoA，因此不能進(jìn)一步氧化釋放能量線粒體肌病的生化分類之二24可編輯課件PPT三、呼吸鏈(resqiratorychain)缺陷呼吸鏈即電子(包括H+)的傳遞鏈，起自NADH(NicotineAdenylateDinucleotide，尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸)，終端為02，NADH

02共產(chǎn)生3個(gè)ATP。其間任何環(huán)節(jié)缺陷將導(dǎo)致電子傳遞障礙。NADHCoQCytCO2ComplexI: NADH-CoQ還原酶ComplexII: 琥珀酸-CoQ還原酶ComplexIII: 細(xì)胞色素c還原酶ComplexIV: 細(xì)胞色素c氧化酶ComplexV: ATP合成酶線粒體肌病的生化分類之三I琥珀酸IIIIIIVV

生成3個(gè)ATP25可編輯課件PPT四、能量保持和轉(zhuǎn)換異常氧化磷酸化脫偶聯(lián)(loosecoupling)：能量不能變?yōu)锳TPATP酶缺陷：不能生成ATPATP不能運(yùn)出線粒體肌病的生化分類之四26可編輯