抑酸藥的合理使用

抗酸藥和抑酸藥在酸相關(guān)性疾病中的應(yīng)用藥劑科：曾憲慧2021.2合理精選ppt酸相關(guān)性疾病是指一類與酸攻擊作用密切相關(guān)的上消化道疾病，包括消化不良、胃食管反流病以及消化性潰瘍等。以往常用的抑酸藥為H2受體拮抗劑(H2RA)，但療效不甚理想，質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的問(wèn)世為酸相關(guān)性疾病的治療提供了新途徑。

質(zhì)子泵抑制劑是目前醫(yī)院應(yīng)用最為廣泛的藥物之一，我國(guó)有研究報(bào)道，PPI在醫(yī)院消化系統(tǒng)用藥約占75.5%的份額，PPI的用藥頻度呈快速上升趨勢(shì)，伴隨著PPI的長(zhǎng)期、大量應(yīng)用，以及應(yīng)用人群的不斷擴(kuò)大，一些新的嚴(yán)重的不良反響逐步被發(fā)現(xiàn)。為提高該類藥物的合理使用，故在此與大家共同學(xué)習(xí)。前言精選ppt目錄抗酸藥、抑酸藥的作用機(jī)制和種類H2受體拮抗劑藥理作用比較質(zhì)子泵抑制劑分類及作用特點(diǎn)第一代質(zhì)子泵抑制劑作用特點(diǎn)質(zhì)子泵抑制劑的不良反響第二代質(zhì)子泵抑制劑作用特點(diǎn)藥物預(yù)防應(yīng)激性潰瘍〔SU〕的指征抗血小板藥物相關(guān)的應(yīng)激性潰瘍的防治精選ppt抗酸藥、抑酸藥的作用機(jī)制和種類抗酸藥1碳酸鈣、氧化鎂、氫氧化鋁、三硅酸鎂、鋁碳酸鎂等種類抗酸藥是通過(guò)降低胃內(nèi)酸度，從而降低胃蛋白酶活性，減弱胃液消化作用的藥物，為弱堿性，口服后能直接中和胃酸，減輕或消除其對(duì)潰瘍面的刺激和腐蝕作用。機(jī)制聯(lián)用抗膽堿能藥物可延長(zhǎng)胃排空時(shí)間。增加給藥頻次的療效優(yōu)于增加單次給藥劑量。影響抗酸藥療效的因素主要包括藥物中和能力、胃酸分泌和排空速率，延長(zhǎng)藥物在胃部作用時(shí)間可增強(qiáng)療效。精選ppt抗酸藥、抑酸藥的作用機(jī)制和種類1抑酸藥H2受體拮抗劑(H2RA)質(zhì)子泵抑制劑(PPI)分類機(jī)制種類競(jìng)爭(zhēng)性拮抗H2受體，抑制組胺、五肽胃泌素、M膽堿受體沖動(dòng)劑引起的胃酸分泌西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁和羅尼替丁等機(jī)制種類作用于胃壁細(xì)胞胃酸分泌終末步驟中的關(guān)鍵酶H+-K+-ATP酶，使其不可逆性失活，從而抑制胃酸分泌，抑酸作用強(qiáng)而持久，療效優(yōu)于H2RA奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、右蘭索拉唑等精選ppt抑酸作用是西咪替丁的5～12倍，作用時(shí)間維持8～12h服用300mg平均峰濃度為1．44μg/mL，可抑制50%根底胃酸分泌達(dá)4～5h抑酸藥的藥理作用比較2能抑制肝臟細(xì)胞色素P450(CYP450)的活性，與華法林、苯妥英鈉、苯巴比妥、茶堿、氯吡格雷等藥物均可相互作用，合用時(shí)需調(diào)整劑量。西咪替丁對(duì)肝藥酶影響較弱雷尼替丁對(duì)肝藥酶幾乎無(wú)影響抑酸作用比西咪替丁強(qiáng)20倍，作用時(shí)間可達(dá)12h以上法莫替丁提示夜間胃液酸度在消化性潰瘍，尤其是十二指腸潰瘍的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。夜間給予H2RA可有效抑制胃酸分泌。白天服用PPI，睡前加服H2RA，可使夜間酸突破的發(fā)生率明顯降低，到達(dá)持續(xù)抑制胃酸，加速潰瘍愈合的目的精選ppt質(zhì)子泵抑制劑分類及作用特點(diǎn)3質(zhì)子泵抑制劑第一代質(zhì)子泵抑制劑第二代質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑雷貝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑優(yōu)點(diǎn)：第一代PPI經(jīng)濟(jì)，花費(fèi)少，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。缺乏：藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)方面的局限性，包括起效緩慢、生物利用度低、半衰期短、效果不持久，夜間酸突破、不穩(wěn)定性，抑酸效果受給藥時(shí)間及食物的影響、依賴CYP450酶代謝、藥物的相互作用及療效的個(gè)體差異等。第一代PPI因?yàn)榭梢砸鹞概趴昭舆t、壁細(xì)胞腫脹和明顯的停藥后胃酸分泌反彈，所以臨床應(yīng)用有局限性。新一代PPI在不同程度上克服了原有同類產(chǎn)品的某些缺陷，同時(shí)能增強(qiáng)對(duì)GERD及其他酸相關(guān)性疾病的療效，在治療GERD及其他酸相關(guān)性疾病時(shí)具有明顯優(yōu)勢(shì)。其主要特點(diǎn)包括：①臨床抑酸效果好；②抑酸作用起效快；③半衰期相對(duì)較長(zhǎng)，24h持續(xù)抑酸，晝夜均可維持較高的抑酸水平，NAB短；④療效確切，個(gè)體差異小：藥物代謝對(duì)CYP2C19酶的依賴性小，不受其基因多態(tài)性的影響；⑤與其他藥物之間無(wú)相互影響；⑥不良反響少。精選ppt第一代質(zhì)子泵抑制劑作用特點(diǎn)4

屢次給藥，夜間酸突破現(xiàn)象〔nocturnalacidbreak-through，NAB〕

①第一代PPI起效時(shí)間慢，需要屢次給藥方能取得最大抑酸效果，如使用3d才能到達(dá)最大的抑酸效果。由于起效慢，導(dǎo)致GERD病癥緩解較慢，從而限制了這些藥物在按需治療中的應(yīng)用。

②不能24h抑制胃酸，夜間對(duì)胃內(nèi)pH控制比較差，而GERD的病癥多在夜間發(fā)生。即使每日2次給藥亦可出現(xiàn)夜間NAB，即在應(yīng)用PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量，每日2次情況下夜間胃內(nèi)pH值＜4的時(shí)間超過(guò)60min。加大PPI劑量和使用新一代PPI均不能完全克服NAB，往往要加用H2-RA，以減少NAB發(fā)生。由于PPI對(duì)胃壁細(xì)胞膜上的“活性泵〞有抑制作用，對(duì)胞質(zhì)內(nèi)的“靜息泵〞無(wú)影響，而質(zhì)子泵再生主要在夜間完成，因此早晨服用藥物效果最正確。其次，PPI為短半衰期藥物，食物的刺激可使“靜息泵〞向“活性泵〞轉(zhuǎn)化，因此最正確服藥時(shí)間為早餐前半小時(shí)左右，使質(zhì)子泵轉(zhuǎn)化峰與PPI吸收峰相重疊，到達(dá)最大抑酸效果。服藥時(shí)間精選ppt第一代質(zhì)子泵抑制劑作用特點(diǎn)4第一代PPI奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑作為高效抑酸劑，近期療效十分顯著，用藥后幾乎100%的病癥得到控制，潰瘍愈合，然而遠(yuǎn)期療效不佳，復(fù)發(fā)率高，臨床實(shí)踐證明，治療一個(gè)療程，1年內(nèi)復(fù)發(fā)率在40%～80%。親脂性較強(qiáng)，因而在酸性條件下，可迅速透過(guò)壁細(xì)胞膜轉(zhuǎn)變?yōu)榇位撬岷痛位酋Ｑ苌锒l(fā)揮作用，可作用于質(zhì)子泵的3個(gè)部位，結(jié)合位點(diǎn)比奧美拉唑多1個(gè)，生物利用度較奧美拉唑提高了30%抑酸、細(xì)胞保護(hù)和促進(jìn)潰瘍愈合效果優(yōu)于奧美拉唑，在抑酸分泌劑量時(shí)，有顯著的預(yù)防黏膜損傷發(fā)生的作用，對(duì)醋酸所誘發(fā)的胃潰瘍模型有明顯的促進(jìn)作用，效果優(yōu)于奧美拉唑具有選擇性高、療效好、低毒性的特點(diǎn)，被認(rèn)為是一個(gè)很有前途的H＋/K＋-ATP酶抑制劑。其特點(diǎn)如下：①在中性、弱酸性和酸性條件下比奧美拉唑更穩(wěn)定。②泮托拉唑只與2個(gè)位于質(zhì)子泵的質(zhì)子通道上的半胱氨酸序列結(jié)合，而奧美拉唑和蘭索拉唑還分別與質(zhì)子通道外與抑制作用無(wú)關(guān)的半胱氨酸序列結(jié)合，因此，泮托拉唑?qū)Ρ诩?xì)胞的選擇性作用比奧美拉唑、蘭索拉唑更專一，與質(zhì)子泵結(jié)合具有更高的選擇性，在分子水平上比奧美拉唑、蘭索拉唑作用更為準(zhǔn)確，生物利用度比奧美拉唑提高7倍，達(dá)75%以上。③與細(xì)胞色素P450酶的結(jié)合力較弱，并且能夠通過(guò)硫酸基轉(zhuǎn)移酶的Ⅱ相代謝進(jìn)行旁路代謝，因此在與其他藥物聯(lián)用時(shí)平安性和有效性均高于奧美拉唑或蘭索拉唑。精選ppt第二代質(zhì)子泵抑制劑作用特點(diǎn)5①臨床抑酸效果好；

②抑酸作用起效快；

③半衰期相對(duì)較長(zhǎng)，24h持續(xù)抑酸，晝夜均可維持較高的抑酸水平，AB短；

④療效確切，個(gè)體差異?。核幬锎x對(duì)CYP2C19酶的依賴性小，不受其基因多態(tài)性的影響；

⑤與其他藥物之間無(wú)相互影響；

⑥不良反響少。精選ppt第二代質(zhì)子泵抑制劑作用特點(diǎn)5第二代PPI雷貝拉唑埃索美拉唑艾普拉唑一個(gè)局部可逆的H＋/K＋-ATP酶強(qiáng)抑制劑，較其他藥物作用更快〔對(duì)質(zhì)子泵的抑制速度快于其他同類產(chǎn)品〕、更持久、抑酸強(qiáng)度更強(qiáng)。主要代謝途徑是在肝臟通過(guò)非酶途徑代謝成為雷貝拉唑硫醚和堿基。PPI還具有殺滅幽門螺桿菌〔HP〕的作用，且以雷貝拉唑?yàn)樽顝?qiáng)。雷貝拉唑的硫醚衍生物能夠抑制對(duì)克拉霉素耐藥的HP的生長(zhǎng)與活性。奧美拉唑是R型和S型2種光學(xué)異構(gòu)體1∶1的混合物，埃索美拉唑是奧美拉唑中作用強(qiáng)的單一S型異構(gòu)體，把藥效差的R型異構(gòu)體剔除后，其抑酸作用大大增強(qiáng)，藥效比奧美拉唑強(qiáng)而持久，作用較奧美拉唑強(qiáng)60%。臨床試驗(yàn)說(shuō)明，其對(duì)胃酸分泌的抵抗作用明顯高于奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑鈉以及雷貝拉唑，是迄今控制胃酸最強(qiáng)的PPI藥物。，S型異構(gòu)體更多地由CYP3A4代謝，對(duì)CYP2C19依賴性小，且代謝速率很慢，故藥物之間相互影響小。屬不可逆型PPI，不可逆抑制H＋/K＋-ATP酶，產(chǎn)生抑制胃酸分泌的作用。精選ppt質(zhì)子泵抑制劑的不良反響6隨著PPI在臨床上廣泛應(yīng)用，除了常見(jiàn)的不良反響外，其導(dǎo)致的以下不良反響也逐漸受到關(guān)注：

①骨折的風(fēng)險(xiǎn)及對(duì)鈣吸收的影響，長(zhǎng)期服用PPI會(huì)增加骨折及骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。

②感染的風(fēng)險(xiǎn)，有研究說(shuō)明，長(zhǎng)期使用PPI是腹膜炎、肺炎以及耐萬(wàn)古霉素腸球菌定植的危險(xiǎn)因素。長(zhǎng)期使用PPI的人群，胃內(nèi)pH升高，失去胃酸屏障而導(dǎo)致胃腸道微生物群的特定細(xì)菌群的改變從而有利于艱難梭菌的感染。

③胃泌素升高及相關(guān)改變，長(zhǎng)期使用PPI至胃內(nèi)酸度降低可以促進(jìn)胃竇G細(xì)胞產(chǎn)生胃泌素，一方面直接刺激壁細(xì)胞分泌胃酸，另一方面刺激分布于胃腸道黏膜中的腸嗜鉻樣細(xì)胞釋放組胺，組胺再通過(guò)組胺受體刺激壁細(xì)胞分泌胃酸。高胃泌素血癥是否會(huì)導(dǎo)致腸嗜鉻樣細(xì)胞、壁細(xì)胞以及胰腺、結(jié)腸內(nèi)一些類型的上皮細(xì)胞突變、增生、癌變等問(wèn)題引起了臨床的關(guān)注。因此標(biāo)準(zhǔn)PPI的臨床使用具有重要的意義。精選ppt藥物預(yù)防應(yīng)激性潰瘍〔SU〕的指征7①機(jī)械通氣超過(guò)48h；

②凝血機(jī)制障礙[國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值〔INR〕＞1.5，血小板＜50×109/L或局部凝血酶時(shí)間＞正常值2倍]；

③原有消化道潰瘍或出血病史；

④嚴(yán)重顱腦、頸脊髓外傷；

⑤嚴(yán)重?zé)齻矡齻娣e＞30%〕；

⑥嚴(yán)重創(chuàng)傷，多發(fā)傷；

⑦各種困難，復(fù)雜的手術(shù)；

⑧急性腎功能衰竭或急性肝功能衰竭；

⑨急性呼吸窘迫綜合征〔ARDS〕；

⑩休克或持續(xù)低血壓；

?膿毒癥；

?心腦血管意外；

?嚴(yán)重心理應(yīng)激，如精神創(chuàng)傷、過(guò)度緊張等。

1、具有以下一項(xiàng)高危情況者應(yīng)使用預(yù)防藥物2、假設(shè)同時(shí)具有以下任意兩項(xiàng)危險(xiǎn)因素同時(shí)也應(yīng)考慮使用預(yù)防藥物；①ICU住院時(shí)間＞1周；②糞便隱血持續(xù)時(shí)間＞3d；③大劑量使用糖皮質(zhì)激素〔劑量＞氫化可的松250mg/d〕；④合并使用非甾體類抗炎藥。精選ppt抗血小板藥物相關(guān)的應(yīng)激性潰瘍的防治8精選ppt抗血小板藥物相關(guān)的應(yīng)激性潰瘍的防治8抗血小板藥物消化道損傷的處理停用抗血小板藥物關(guān)于替代治療消化道損傷的治療Hp鏟除治療如果患者僅表現(xiàn)為消化不良病癥可不停用抗血小板藥物而給予抑酸藥；如患者發(fā)生活動(dòng)性出血，常需停用抗血小板藥物直到出血情況穩(wěn)定。阿司匹林導(dǎo)致的消化道出血在經(jīng)過(guò)PPI治療和〔或〕內(nèi)鏡下止血后，在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下至少觀察24h，如沒(méi)有發(fā)生再出血，可重新開(kāi)始抗血小板治療，但需與PPI聯(lián)合用藥，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)患者出血復(fù)發(fā)的可能。對(duì)于潰瘍出血復(fù)發(fā)危險(xiǎn)較高的患者，不建議用氯吡格雷替代阿司匹林，而應(yīng)該給予阿司匹林和PPI聯(lián)合治療。目前沒(méi)有證據(jù)顯示其他抗血小板藥物能夠平安、有效替代阿司匹林，尤其是作為心血管病一級(jí)預(yù)防。應(yīng)選擇PPI、H2-RA和黏膜保護(hù)劑，其中PPI是預(yù)防和治療阿司匹林相關(guān)消化道損傷的首選藥物。