結直腸癌基因檢測培訓課件

結直腸癌個體化用藥

基因檢測結直腸癌基因檢測培訓-20181214背景介紹結直腸癌基因檢測培訓-20181214中國癌情告急2018年，國家癌癥中心發(fā)布了最新一期的全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù):2014年全國惡性腫癌估計新發(fā)病例數(shù)380.4萬例（男性211.4萬例,女性169.0萬例），平均每分鐘7個人被確診為癌癥。結直腸癌屬于發(fā)病率前五的癌癥，約占所有病例的9.74％。結直腸癌新發(fā)病例在我國男性、女性中分別排名第4位及第3位，死亡病例在全國男性、女性中分別排名第5位及第4位。結直腸癌基因檢測培訓-20181214中國癌癥五年存活率中國癌癥五年存活率僅三成！加拿大82.5%美國66.0%巴西53.9%英國73.1%西班牙62.8%阿爾及利亞39.3%法國76.6%德國78.4%斯諾文尼亞57.9%意大利63.4%中國30.9%印度28.6%澳大利亞80.7%韓國53.4%日本81.6%中國僅為美國的一半，以上國家中僅高于印度結直腸癌基因檢測培訓-20181214腫瘤的發(fā)生◆致癌基因(與細胞增殖相關的基因，產生細胞周期蛋白、轉錄因子、生長因子及相關信號傳導受體等)；抑癌基因（主要是抑制細胞增殖，促進細胞分化和抑制細胞遷移，產生轉錄調節(jié)子、DNA損傷修復、分列抑制、細胞粘附分子等）；◆這些基因一旦發(fā)生突變，細胞即進入不受細胞周期調控的惡性增殖，進一步演變成腫瘤及癌細胞；◆致癌外因：物理性、化學性、生物性◆致癌內因：原癌基因的激活和抑癌基因的功能喪失。歸根結底，腫瘤是基因病！內因（基因）+外因（環(huán)境因素）->腫瘤結直腸癌基因檢測培訓-20181214腫瘤的發(fā)展

1μg1mg1g10g～100g100g～1000g腫瘤重量1031061091010～111012

腫瘤細胞數(shù)早期臨床診斷閾值組織水平病理/影像學基因檢測分子病理細胞水平臨床明確診斷無癥狀早期癌癥晚期免疫學方法生物物理學方法基因組學方法基因水平易感基因疾病易感結直腸癌基因檢測培訓-20181214腫瘤的治療方法腫瘤治療方法：手術治療放射治療化學藥物靶向藥物免疫治療聯(lián)合治療結直腸癌基因檢測培訓-20181214基因檢測成為指南共識指南推薦檢測基因NCCN臨床實踐指南（2018V2）KRAS、NRAS、BRAF、MSI日本腫瘤內科學會（JSMO）（第三版）KRAS、NRAS、BRAF、MSI2016ESMO共識指南：轉移性結直腸癌患者的管理KRAS、NRAS、BRAF、MSI《中國結直腸癌診療規(guī)范（2017版）》KRAS、NRAS、BRAF、MSI2018CSCO結直腸癌診療指南KRAS、NRAS、BRAF、MSI結直腸癌基因檢測培訓-20181214結直腸癌靶向治療結直腸癌基因檢測培訓-20181214靶向治療成為趨勢在過去的幾十年中，人們對結直腸癌發(fā)病的分子學特性有了越來越多的認識，數(shù)十種與結直腸癌療效預測或預后相關的分子標志得到了闡述。以往研究數(shù)據(jù)顯示，以腺癌為主的結直腸癌中存在多種較為常見的基因突變，主要涉及KRAS、BRAF、EGFR、PIK3CA、NRAS、ERBB2等等，針對這些基因突變的檢測成為結直腸癌患者用藥策略選擇及預后的重要依據(jù)。對于結直腸癌相關驅動基因檢測陽性的患者，通過靶向藥物治療，生存期可得到明顯延長。結直腸癌基因檢測培訓-20181214截止2018年10月已經(jīng)獲得FDA批準的結直腸癌靶向及免疫治療藥物列表：貝伐單抗（Avastin?），西妥昔單抗（Erbitux?），帕尼單抗（Vectibix?），ziv-aflibercept（阿柏西普，Zaltrap?），瑞戈非尼（Stivarga?），Ramucirumab（雷莫蘆單抗，Cyramza?），Nivolumab（納武單抗，Opdivo?），Ipilimumab

（伊匹單抗，Yervoy）?）。FDA批準的靶向藥物2015雷莫蘆單抗2017納武單抗2018伊匹單抗2012阿柏西普、瑞戈非尼結直腸癌基因檢測培訓-20181214靶藥與基因檢測基因耐藥突變藥物選擇KRAS（45.4%）2/3/4號外顯子野生型：西妥昔單抗/帕尼單抗NRAS（3.9%）2/3/4號外顯子野生型：西妥昔單抗/帕尼單抗BRAF（3.1%）V600E野生型：西妥昔單抗/帕尼單抗dMMR/MSI-H免疫抑制劑：納武單抗/派姆單抗結直腸癌NCCN臨床實踐指南（2018v2）結直腸癌基因檢測培訓-20181214靶藥與基因藥物相關基因西妥昔單抗（Cetuximab）KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、EGFR、PTEN帕尼單抗（Panitumumab）KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、EGFR、PTEN尼妥珠單抗（Nimotuzumab）KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、EGFR、PTEN吉非替尼（Gefitinib）KRAS、NRAS維羅非尼（Vemurafenib）BRAF貝伐單抗（Bevacizumab）NRAS瑞戈非尼（Regorafenib）BRAF結直腸癌基因檢測培訓-20181214結直腸癌與RAS基因

RAS基因是最為重要的癌基因之一，在轉移性結直腸癌（mCRC）中，大約50%的患者具有RAS基因突變。RAS家族包括KRAS、HRAS和NRAS三種基因。結直腸癌RAS突變中占比最大的是KRAS，其突變率波動在30%~45%，KRAS第2外顯子第12、13密碼子突變超過95%。結直腸癌基因檢測培訓-20181214KRAS突變與不良預后1998年，著名的美國國立癌癥研究所雜志（JNatlCancerInst）刊登了多國、多中心協(xié)作研究。結果顯示，KRAS突變增加各分期患者的死亡風險，是結直腸癌的不良預后因素。KRAS基因狀態(tài)是mCRC抗EGFR治療的重要預測指標。存在KRAS基因突變的患者，使用抗EGFR藥物治療不敏感。腫瘤部位是Ⅲ~IV期結直腸癌獨立的的預后因素，右半結腸癌預后顯著差于左半結腸和直腸，與治療手段無關。原發(fā)癌位于右半結腸是EGFR靶向治療的負性療效（即療效不佳或無效）預測指標。2017年NCCN指南更新,RAS野生型mCRC的一線靶向治療:EGFR單抗僅限于左半結腸癌患者。結直腸癌基因檢測培訓-20181214結直腸癌與BRAF基因BRAF基因編碼MAPK途徑的蛋白激酶，600密碼子突變導致BRAF蛋白結構性活化，誘導MAPK途徑活化，最常見的是V600E突變，主要發(fā)生于黑色素瘤、結腸癌和甲狀腺癌中。

BRAFV600E可幫助臨床醫(yī)生進行結直腸癌的預后管理和治療指導。BRAFV600E突變會預示著更低的總生存期，尤其對于晚期患者而言，V600E突變陽性預示預后非常差。

約2.2%的轉移性結直腸癌有非V600BRAF基因突變，非V600BRAF突變患者的中位總生存時間更長。多變量分析顯示，非V600BRAF突變是總生存較好的獨立相關因素。JClinOncol.2017.5.9結直腸癌基因檢測培訓-20181214其他基因的臨床價值基因突變對結直腸癌的治療影響PIK3CA研究顯示，PIK3CA基因突變型結直腸癌患者預后較差，且對EGFR單抗治療不敏感PTENPTEN突變的患者對西妥昔單抗耐藥，患者死亡風險升高相關ERBB2(HER2)HER2擴增是mCRC的臨床預后因子,可作為抗EGFR治療不良預后的預測因子EGFREGFR基因拷貝數(shù)升高的轉移性結直腸癌病人接受抗EGFR治療后的生存期較長SMAD4與結直腸癌患者的生存期縮短相關，突變是西妥昔單抗治療的預后不良標記物結直腸癌基因檢測培訓-20181214結直腸癌分子檢測策略ColorectalCancer:HowEmergingMolecularUnderstandingAffectsTreatmentDecisions結直腸癌基因檢測培訓-20181214結直腸癌免疫治療結直腸癌基因檢測培訓-20181214PD-1/PD-L1免疫療法機制PD-1/PD-L1免疫療法是當前備受矚目的新一類抗癌免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，有望實質性改善患者總生存期（OS）。結直腸癌基因檢測培訓-20181214PD-1抑制劑與結直腸癌NCT01876511研究結果表明，PD-1單抗治療對MSI-H的mCRC表現(xiàn)出高緩解率。如圖：黑線、紅線分別代表MSI-H和MSS的患者，無論是從無進展生存期還是總體生存率來看，同樣是接受Keytruda治療的情況下，具有MSI-H特征的比具有MSS(微衛(wèi)星穩(wěn)定性)特征的mCRC患者生存期更長。MSI-H：ORR-40%,PFS-78%MSS:ORR-0%,PFS-11%MPFS=2.2m,PFS=5.0m

FDA批準Keytruda治療MSI-H的mCRCLeDT,UramJN,WangH.Le,etal.NEnglJMed.2015Jun25;372(26):2509-20.doi:10.1056/NEJMoa1500596.結直腸癌基因檢測培訓-20181214NCCN指南NCCN指南建議所有的結直腸癌患者都要檢測MSI或MMR結直腸癌基因檢測培訓-20181214樂土產品結直腸癌基因檢測培訓-20181214樂土結直腸癌檢測方案注：早期的患者如果使用外周血進行檢測，對于檢測準確性無法保證，并不提供后報告續(xù)解讀。結直腸癌基因檢測培訓-20181214結直腸癌用藥檢測產品產品編號產品名稱指導藥物檢測基因產品市場定位CL01157結直腸癌靶向用藥10基因檢測基礎套餐西妥昔單抗、帕尼單抗、貝伐珠單抗、阿柏西普、瑞戈非尼、雷莫蘆單抗、阿法替尼、埃克替尼、奧希替尼、厄洛替尼、吉非替尼、威羅非尼、達拉非尼、曲美替尼、來那替尼、曲妥珠單抗、替西羅莫司、依維莫司、索拉非尼、尼妥珠單抗、Combimetinib、拉帕替尼、TDM-1、呋喹替尼等靶藥10個基因（10基因SNV/Indel+3基因擴增）：BRAF、EGFR、ERBB2、HRAS、KRAS、NRAS、PIK3CA、PTEN、SMAD4、TP53結直腸癌患者，指導靶向用藥（敏感和耐藥位點）CL02080結直腸個體化用藥38基因檢測基礎套餐靶向藥物：西妥昔單抗、帕尼單抗、貝伐珠單抗、阿柏西普、瑞戈非尼、雷莫蘆單抗、阿法替尼、埃克替尼、奧希替尼、厄洛替尼、吉非替尼、威羅非尼、達拉非尼、曲美替尼、來那替尼、曲妥珠單抗、替西羅莫司、依維莫司、索拉非尼、尼妥珠單抗、Combimetinib、拉帕替尼、TDM-1、呋喹替尼等靶藥10個基因（10基因SNV/Indel+3基因擴增）：BRAF、EGFR、ERBB2、HRAS、KRAS、NRAS、PIK3CA、PTEN、SMAD4、TP53結直腸癌患者，指導靶向用藥（敏感和耐藥位點）與化療用藥（多態(tài)性檢測）化療藥物：奧沙利鉑、氟尿嘧啶、伊立替康、卡培他濱、甲酰四氫葉酸化療藥物28個基因：AREG、SLCO1B1、UGT1A1、UGT1A9、DPYD、HLA-G、MIR27A等CL01153結直腸癌化療用藥30基因檢測基礎套餐伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱、氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸ABCC2、ABCC5、ABCG1、AREG、CSPG4、DPYD等30個化療藥物基因結直腸癌患者，指導化療用藥CL01137微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）派姆單抗、納武單抗NR21、Bat26、NR27、Bat25、NR24、Mono27、PentaC、PentaD、Amel結直腸癌患者，免疫治療指導結直腸癌基因檢測培訓-20181214結直腸癌用藥檢測產品產品編號產品名稱指導藥物檢測基因產品市場定位CL01141結直腸癌個體化用藥178基因檢測套餐1、可指導包含F(xiàn)DA/CFDA批準藥物、臨床試驗及免疫治療藥物在內的210種腫瘤藥物；

2、MSI微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢測（僅限組織樣品）。ABL1、ACVR1B、ACVR2A、AKAP9、AKT1、AKT2、ALK、AMER1、APC、AR等178個基因結直腸癌患者，指導靶向用藥（敏感，耐藥，高頻突變，原癌基因及抑癌基因，預后相關基因位點，遺傳篩查，MSI檢測（僅限組織樣本），免疫治療指導（TMB））；偏向適用于科研樣本CL02081腫瘤個體化用藥97基因檢測套餐51種FDA/CFDA批準靶向藥物、臨床試驗藥物：奧拉帕尼、*克唑替尼、*達沙替尼、*阿昔替尼、*厄洛替尼、*威羅非尼、*阿法替尼、樂伐替尼、達克替尼等ABL1、AKT1、ALK、APC、AR、ATM、BRAF等65個靶向藥物基因實體瘤患者（11種），指導靶向用藥（敏感和耐藥位點）與化療用藥（多態(tài)性檢測）化療藥物：阿那曲唑、奧沙利鉑、長春新堿、多西紫杉醇、蒽環(huán)類、氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、甲氨喋吟、卡鉑、卡培他濱、來曲唑、培美曲塞、巰基嘌呤、順鉑、它莫西芬、替加氟、伊立替康、依托泊苷、依西美坦、紫杉醇ABCB1、ATIC、ATP7A、C8orf34、CBR3、CEP72等32個化療藥物基因CL01145腫瘤個體化用藥498基因檢測套餐（已升級為819基因）1、FDA/CFDA批準的靶向藥物（60個）：奧拉帕尼、*克唑替尼、*達沙替尼、*阿昔替尼、*厄洛替尼、*威羅非尼、*阿法替尼等；

2、臨床試驗階段的靶向藥物（151個）：PF-06463922、Talazoparib、Binimetinib、Milciclib、利尼伐尼、Sapanisertib、AZD4547、X-396等；

3、MSI微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢測（僅限組織樣品）。1、493個基因：ABL1、ACVR1、ACVR1B、ACVR2A、AJUBA、AKT1、AKT2、AKT3等；

2、5個微衛(wèi)星不穩(wěn)定性指標：BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-24、MONO-27實體瘤患者（包括藥物靶點基因，MSI檢測，免疫治療指導（TMB），原癌基因及抑癌基因，耐藥及預后相關基因，腫瘤高頻突變基因，腫瘤遺傳易感基因，12條腫瘤信號通路的相關基因）；偏向適用于科研樣本；組織樣本+血液樣本結直腸癌基因檢測培訓-20181214產品特點結直腸癌基因檢測培訓-20181214多技術平臺目前在ctDNA檢測領域潛力最大的技術平臺是第二代測序（NGS）和數(shù)字PCR（ddPCR）1、靈敏度較高，血液ctDNA含量很低，大多低于cfDNA總量的1%，其他技術很難從正常組織DNA中檢測