2022歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)(EAS)脂蛋白a 在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病和主動(dòng)脈瓣狹窄中的作用共同聲明

脂蛋白(a)在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病和主動(dòng)脈瓣狹窄中的作用歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)（EAS）的共識(shí)聲明自2010年歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)（EAS）的共識(shí)聲明以來，關(guān)于脂蛋白(a)[Lp(a)]在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）和主動(dòng)脈瓣狹窄（AVS）中作用的認(rèn)識(shí)已經(jīng)不斷增加。與ASCVD因果關(guān)系方面的有力證據(jù)也促使了專門降低Lp(a)水平的新藥研發(fā)。新的遺傳機(jī)制和影像學(xué)的見解也暗示了AVS的治療潛力。

對比2010年EAS共識(shí)聲明，有什么新進(jìn)展？?不同種族的Lp(a)濃度與心血管結(jié)果之間存在因果關(guān)系。?即使在低密度脂蛋白膽固醇水平較低時(shí)，這種因果關(guān)系仍然成立。?Lp(a)是主動(dòng)脈瓣狹窄的一個(gè)新的危險(xiǎn)因素。?證據(jù)并不支持Lp(a)作為靜脈血栓栓塞和溶栓受損的危險(xiǎn)因素。?終身極低的Lp(a)濃度或與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。?成年人應(yīng)至少檢測一次Lp(a)水平。?在合并其他危險(xiǎn)因素和絕對心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較高的情況下應(yīng)解釋高Lp(a)水平，并通過改善生活方式和危險(xiǎn)因素管理來解決。?特異有效的Lp(a)降低治療正在處于II/III期臨床試驗(yàn)。一是什么決定了血漿中Lp(a)的濃度？1.遺傳①Lp(a)濃度在<0.1mg/dL和>300mg/dL（<0.2-750nmol/L）之間，>90%主要由Lp(a)位點(diǎn)的遺傳變異決定。

②Kringle-IV（K-IV）重復(fù)多態(tài)性解釋了30-70%的濃度變異性。

③在已知的LPA變體中，單核苷酸多態(tài)性(SNPs)rs10455872和rs3798220被認(rèn)為是小型apo(a)同種型的代表。鑒定的>500基因變異中，有一些對Lp(a)濃度有非常顯著的影響，其中兩個(gè)，剪接位點(diǎn)變異4733G>A和4925G>A（分別由38%和22%的人群攜帶）通過降低Lp(a)濃度(約14和30mg/dL），與較低的心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。2.種族種族也影響Lp(a)的濃度，英國生物樣本庫數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，中國、白人、南亞和黑人個(gè)體的Lp(a)中位數(shù)依次增加（分別為16、19、31和75nmol/L）。3.性別在黑人和白人個(gè)體中，女性的Lp(a)濃度通常比男性高5-10%。在男性中，Lp(a)保持相對穩(wěn)定，而在女性中，其水平在更年期時(shí)趨于增加。共識(shí)要點(diǎn)：遺傳和種族對Lp(a)的影響?Lp(a)的濃度主要由遺傳學(xué)決定（>90%），高于其他任何脂蛋白。?K-IV重復(fù)多態(tài)性解釋了Lp(a)濃度的大部分變異性。?幾種頻繁和罕見的單核苷酸多態(tài)性（SNP）改變了異構(gòu)體大小與Lp(a)濃度呈反向相關(guān)性。?Lp(a)濃度因種族而異，中國人、白種人、南亞人和黑人的Lp(a)濃度依次遞增。4.非遺傳因素的影響

雖然特征不太明確，但非遺傳因素也可能調(diào)節(jié)Lp(a)的濃度。二來自Lp(a)流行病學(xué)的新見解

1.一級預(yù)防在一級預(yù)防中，Lp(a)升高與幾種ASCVD預(yù)后、AVS、心血管和全因死亡率相關(guān)。Lp(a)水平高于第75百分位增加了AVS和心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，而較高的水平（>第90百分位）與心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。心血管疾病死亡和缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)僅在非常高的水平上增加（>第95百分位）。

2.二級預(yù)防

在二級預(yù)防患者中，Lp(a)升高與主要不良心血管事件（MACE）的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，盡管各研究之間存在一定的異質(zhì)性。

共識(shí)要點(diǎn)：Lp(a)和臨床結(jié)果?觀察性和遺傳學(xué)證據(jù)表明，無論是男性還是女性，高Lp(a)水平均與ASCVD、AVS、心血管疾病和全因死亡相關(guān)，且在不同種族中均如此。?Lp(a)濃度與這些結(jié)果之間的相關(guān)性持續(xù)存在；即使在LDL-C濃度極低時(shí)，Lp(a)的升高也是一個(gè)危險(xiǎn)因素。?在Lp(a)水平較高時(shí)，缺血性卒中和心衰風(fēng)險(xiǎn)的增加，高于心肌梗死和AVS風(fēng)險(xiǎn)的增加。?在兒童中，Lp(a)>30

mg/dL（>75nmol/L）與缺血性卒中（復(fù)發(fā)）的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。?Lp(a)不是靜脈血栓栓塞的危險(xiǎn)因素。3.Lp(a)濃度和糖尿病過去十年的多項(xiàng)研究表明，極低的Lp(a)水平與2型糖尿病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。Lp(a)的最低五分位數(shù)（閾值<3-5mg/dL）比最高五分位數(shù)（閾值>27-55mg/dL）增加約38%的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。中國的一項(xiàng)大型橫斷面研究也顯示，低Lp(a)與糖尿病前期、胰島素抵抗和高胰島素血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。這種關(guān)聯(lián)背后的機(jī)制不確定，也不能用已確定的危險(xiǎn)因素或已知的糖尿病變異來解釋。目前還不清楚這種風(fēng)險(xiǎn)是否與Lp(a)濃度或其他因素有關(guān)。三Lp(a)致病性的機(jī)制是什么？氧化磷脂（OxPLs），已被認(rèn)為是Lp(a)的促炎和促鈣化作用的主要參與者。對暴露于高Lp(a)水平的內(nèi)皮細(xì)胞中調(diào)節(jié)糖酵解過程的關(guān)鍵基因的鑒定表明，糖酵解是Lp(a)誘導(dǎo)炎癥的驅(qū)動(dòng)因素。研究還表明，Lp(a)顆粒中的OxPL成分促進(jìn)了化學(xué)引誘劑和細(xì)胞因子的分泌、粘附分子的上調(diào)和單核細(xì)胞的跨內(nèi)皮遷移。在Lp(a)升高的患者中，免疫細(xì)胞顯示出向動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的遷移增加。OxPLs還能誘導(dǎo)瓣膜間質(zhì)細(xì)胞中調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞過程的關(guān)鍵基因的表達(dá)。

共識(shí)要點(diǎn)：提出了Lp(a)在ASCVD和AVS中的致病性機(jī)制?Lp(a)具有促炎和促動(dòng)脈粥樣硬化的特性，這可能與Lp(a)攜帶的OxPLs部分有關(guān)。?Lp(a)在體內(nèi)促血栓形成和抗纖溶活性中的潛在作用仍未得到證實(shí)。?在血管和瓣膜細(xì)胞中，高Lp(a)水平可誘發(fā)炎癥、誘導(dǎo)鈣化基因表達(dá)，并與AVS的發(fā)生和進(jìn)展增加相關(guān)。四如何將Lp(a)相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)納入風(fēng)險(xiǎn)評估？專家小組對Lp(a)篩查的共識(shí)建議?在成人中，應(yīng)至少檢測一次Lp(a)水平，來識(shí)別心血管風(fēng)險(xiǎn)高危人群。?有以下情況的青年，也應(yīng)進(jìn)行Lp(a)篩查：①早發(fā)缺血性卒中；②早發(fā)ASCVD家族史；③高Lp(a)水平但無其他可識(shí)別危險(xiǎn)因素。?在FH、極高Lp(a)家族史以及ASCVD的個(gè)人或家族史的情況下，建議進(jìn)行級聯(lián)篩查。

五與Lp(a)相關(guān)的檢測問題基因檢測有什么作用嗎？Lp(a)濃度的測量足以進(jìn)行Lp(a)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)評估，而不需要基因分型、多基因風(fēng)險(xiǎn)評分或表達(dá)apo(a)亞型大小的檢測。關(guān)于Lp(a)的檢測共識(shí)小組建議?實(shí)驗(yàn)室應(yīng)使用對apo(a)亞型不敏感且可追溯官方參考資料的Lp(a)檢測方法。?如果摩爾單位可用，Lp(a)的測量應(yīng)以摩爾為單位。如果沒有，應(yīng)使用經(jīng)校準(zhǔn)分析的單位進(jìn)行報(bào)告。?臨床指南應(yīng)考慮使用具有灰區(qū)的風(fēng)險(xiǎn)閾值（如30–50mg/dL或75–125nmol/L），而非絕對值來評估CVD風(fēng)險(xiǎn)（確定：≥50mg/dL，125nmol/L；排除：<30mg/dL；75nmol/L）。六臨床指導(dǎo)：如何處理高Lp(a)的患者？在缺乏特異性降低Lp(a)的藥物的情況下，該小組建議對Lp(a)水平升高的患者進(jìn)行早期、強(qiáng)化管理其他危險(xiǎn)因素。新興療法新的反義和小干擾RNA（siRNA）處理，靶向肝細(xì)胞降低Lp(a)濃度中apo(a)的產(chǎn)生。Lp(a)應(yīng)該降低多少才能獲益？部分孟德爾隨機(jī)化研究結(jié)果表明，在“短期”（<5年）臨床試驗(yàn)中，需要大幅絕對降低Lp(a)濃度（>50-100mg/dL），才可能能在臨床意義上降低ASCVD事件的風(fēng)險(xiǎn)。管理高Lp(a)水平的建議?在缺乏特定的降低Lp(a)治療的情況下，建議對L