藥品風(fēng)險管理

藥品風(fēng)險管理

的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)與標(biāo)準(zhǔn)

曾繁典華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院2007.11.301.2

孟加拉熱帶風(fēng)暴---2007.11.15風(fēng)險.3

孟加拉強熱帶風(fēng)暴---大自然不可抗拒風(fēng)險.提綱4

風(fēng)險、風(fēng)險管理概念藥品風(fēng)險管理的概念藥品風(fēng)險管理的程序美國的藥品風(fēng)險管理藥品風(fēng)險的類型藥品風(fēng)險管理的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)與標(biāo)準(zhǔn)藥品不良反響報告和監(jiān)測管理方法藥物警戒(pharmacovigilance)觀念藥品不良事件自愿報告建立我國藥品風(fēng)險管理的新模式.風(fēng)險(risk)：指現(xiàn)實生產(chǎn)、經(jīng)營和生活中人們面臨的導(dǎo)致傷害或損失等不測事件的可能性(potentialharm)風(fēng)險：指某一不利事件將要發(fā)生的概率(probability)風(fēng)險：指導(dǎo)致一個組織或機構(gòu)日常工作出現(xiàn)不穩(wěn)定或出現(xiàn)中斷的一系列事件企業(yè)風(fēng)險定義：指未來的不確定性對企業(yè)實現(xiàn)其經(jīng)營目標(biāo)的影響?中央企業(yè)全面風(fēng)險管理指引?國務(wù)院國有資產(chǎn)監(jiān)督管理委員會2006年6月20日

風(fēng)險與風(fēng)險管理(1)5.風(fēng)險的特征：客觀性-不以人的主觀意志為轉(zhuǎn)移的客觀存在偶然性-不經(jīng)常發(fā)生，受偶發(fā)因素的影響可變性-隨人類生活、社會經(jīng)濟結(jié)構(gòu)變動和科技事業(yè)的開展，風(fēng)險頻度和程度可變，且可能誘生新的風(fēng)險未來不確定性-對未來某一個時間段內(nèi)可能發(fā)生的多種因素?zé)o法或尚未準(zhǔn)確把握社會普遍性-可發(fā)生于社會生活各個領(lǐng)域，并可對社會生活產(chǎn)生廣泛影響

風(fēng)險與風(fēng)險管理(2)6.風(fēng)險管理：通過對風(fēng)險的識別、衡量和控制，以最小本錢使風(fēng)險造成的損失降到最低程度的管理方法?風(fēng)險管理與保險?威廉斯&漢斯(1964)風(fēng)險管理(riskmanagement)：人們對風(fēng)險進(jìn)行識別、分析、估計和處理的過程風(fēng)險管理---專門的管理學(xué)科通過有效組合各種相關(guān)技術(shù)(系統(tǒng)的、有方案的操作過程)，有效控制風(fēng)險，妥善處理風(fēng)險所致?lián)p失的后果，以期以最小本錢獲得最大平安保障

風(fēng)險與風(fēng)險管理(3)7.全面風(fēng)險管理：圍繞總體經(jīng)營目標(biāo)在企業(yè)管理的各個環(huán)節(jié)和經(jīng)營過程中執(zhí)行風(fēng)險管理的根本流程培育良好的風(fēng)險管理文化建立健全全面風(fēng)險管理體系(風(fēng)險管理策略、風(fēng)險理財措施、風(fēng)險管理的組織職能體系、風(fēng)險管理信息系統(tǒng)、內(nèi)部控制系統(tǒng))為實現(xiàn)風(fēng)險管理的總體目標(biāo)，提供合理保證的過程和方法

企業(yè)風(fēng)險管理8?中央企業(yè)全面風(fēng)險管理指引?國務(wù)院國有資產(chǎn)監(jiān)督管理委員會2006年6月20日.9.藥品是保護人類健康的重要物質(zhì)藥品是特殊商品--具有作用的兩重性藥物作用的有效性致不良反響/不良事件的可能性藥品使用具有個體化、專業(yè)化特征藥品質(zhì)量把握的專業(yè)化特征

藥品風(fēng)險管理的概念(1)

(Riskmanagementforpharmaceuticalproducts)10.“藥品平安〞是一相對的概念，任何藥品的使用都可能存在風(fēng)險上市前藥品評價存在局限性批準(zhǔn)上市的藥品有效性和平安性的結(jié)論，基于上市前在規(guī)定適應(yīng)證下對目標(biāo)人群的效益大于風(fēng)險的評價結(jié)論上市前藥品臨床試驗受試者樣本量小、暴露時間相對短受試樣本在年齡、性別和種族上存在局限性有關(guān)并發(fā)癥、聯(lián)合用藥對用藥效應(yīng)的影響信息十分有限藥品在真實用藥條件下、大范圍人群應(yīng)用時，可能發(fā)現(xiàn)特異質(zhì)人群的高風(fēng)險以及許多未知的、不確定因素帶來的影響。這就是實際的或潛在藥品風(fēng)險

藥品風(fēng)險管理的概念(1)

(Riskmanagementforpharmaceuticalproducts)11.----藥源性傷害的多源性藥物的不良反響假,劣藥物應(yīng)用所致傷害藥物治療錯誤所致傷害藥物的急性、慢性中毒藥物濫用所致傷害藥物與化學(xué)品、其他藥物及食物的不良相互作用擴大臨床用藥適應(yīng)證所致藥物不良事件

藥品風(fēng)險管理的概念(2)

(Riskmanagementforpharmaceuticalproducts)12.

藥源性傷害(風(fēng)險)的來源分析藥物不良反響不可防止可防止藥物治療錯誤藥品質(zhì)量問題可預(yù)防的

藥物不良事件未知因素：非預(yù)期不良反響非臨床適應(yīng)癥患者的應(yīng)用未試驗人群的應(yīng)用對患者的傷害

〔致傷,殘或死亡〕13.海豹樣畸形(phocomelia)沙利度胺(Inthe1960s)

沙利度胺災(zāi)難(thalidomidedisaster)非預(yù)期不良反響(受人的認(rèn)知限制)14.二硝基酚

(1935-1937)白內(nèi)障減肥藥二硝基酚誘發(fā)白內(nèi)障

近萬人失明9人死亡非預(yù)期不良反響(受人的認(rèn)知限制)15.己烯雌酚(1933-1972)陰道腺癌己烯雌酚致子代少女陰道腺癌(＞300例)非預(yù)期不良反響(受人的認(rèn)知限制)16.氨基甙類抗生素

耳聾

耳毒性藥物致聽力殘疾聽力殘疾60-80%系藥源性傷害可防止的藥物不良反響

17.18WHOMedicinesStrategyCountriesatthecore2004–2007Posterusedincampaigntoraiseawarenessofthedangersofcounterfeitmedicines.

齊二藥“亮菌甲素〞假藥造成９人死亡假劣藥品是造成藥害事件的重要原因之一19

假藥傷害：可預(yù)防的

藥物不良事件.藥品風(fēng)險管理的程序(1)風(fēng)險識別〔riskidentification〕：依靠相關(guān)初始信息，對風(fēng)險或潛在風(fēng)險進(jìn)行判斷、歸類和鑒定的過程風(fēng)險評估〔riskassessment〕：是對風(fēng)險的性質(zhì)、特點、頻度和嚴(yán)重程度進(jìn)行分析確定風(fēng)險可接受性：可接受風(fēng)險--可不必主動采取風(fēng)險干預(yù)措施合理風(fēng)險--通過實施風(fēng)險控制措施，風(fēng)險可得以降低，效益超過風(fēng)險，到達(dá)靠近可接受水平不可接受風(fēng)險，指風(fēng)險可能導(dǎo)致的傷害嚴(yán)重，必須采取有效干預(yù)措施，以躲避風(fēng)險20.藥品風(fēng)險管理的程序(2)風(fēng)險干預(yù)(riskinterference)：對產(chǎn)生風(fēng)險因素進(jìn)行有效控制，以預(yù)防、減輕、躲避風(fēng)險或轉(zhuǎn)移風(fēng)險風(fēng)險交流(riskcommunication)：交換風(fēng)險信息。在風(fēng)險管理全過程中，事件相關(guān)各方(stakeholders)進(jìn)行全面、連續(xù)的風(fēng)險信息交流，是風(fēng)險管理的重要組成局部風(fēng)險管理活動評價(assessmentofriskmanagement)：通過對風(fēng)險干預(yù)效果的檢查，評價上述各項工作是否符合風(fēng)險管理預(yù)期目標(biāo)，進(jìn)而針對性加強或調(diào)整相關(guān)措施，以期到達(dá)風(fēng)險預(yù)定管理目標(biāo)21.美國的藥品風(fēng)險管理FDA于?風(fēng)險管理的框架?(FDA’sRisksManagementFramework)2002年公布?21世紀(jì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)：基于風(fēng)險的舉措?(PharmaceuticalcGMPsforthe21stCentury：ARisk-BasedApproach)指出制藥企業(yè)應(yīng)建立以藥品風(fēng)險評價為根底的質(zhì)量管理系統(tǒng)藥品風(fēng)險管理的工業(yè)指南：2005年3月正式實施?上市前風(fēng)險評估?(PremarketingRiskAssessment)?風(fēng)險最小化行動方案的制訂與應(yīng)用?(DevelopmentandUseofRiskMinimizationActionPlans，RiskMAPs)?藥物警戒標(biāo)準(zhǔn)與藥物流行病學(xué)評價?(GoodPharmacovigilancePracticesandPharmacoepidemiologicAssessment)22.藥品上市前風(fēng)險評估(上市前指南)

關(guān)注藥品上市前臨床試驗的質(zhì)量：如受試人群的選擇、樣本量、數(shù)據(jù)分析統(tǒng)計方法的合理性臨床前平安性評估和臨床藥理評估的根底：如藥物代謝途徑、藥物相互作用對肝、腎功能不良患者的影響提供科學(xué)的上市前藥品風(fēng)險與效益的背景數(shù)據(jù)，構(gòu)成藥品批準(zhǔn)上市的醫(yī)學(xué)根底23.目標(biāo)教育及外展方案(targetededucationandoutreach):促進(jìn)醫(yī)務(wù)人員或患者實行合理用藥；建立備忘系統(tǒng)(remindersystems):對藥品調(diào)劑、醫(yī)師處方、患者用藥的登記；醫(yī)師新藥知識的認(rèn)知、患者對藥品說明書認(rèn)知確實認(rèn)記錄，以減少不合理用藥及用藥錯誤的風(fēng)險動態(tài)鏈接系統(tǒng)(performancelinkedaccesssystems)：對少數(shù)有特別價值的高風(fēng)險藥品，實行使用、檢驗相關(guān)信息鏈接，以保證醫(yī)藥學(xué)工作者正確處方、正確調(diào)劑、合理用藥，發(fā)揮藥品最大效益，實現(xiàn)風(fēng)險最小化依據(jù)藥品臨床研究或上市后監(jiān)測的平安信息、風(fēng)險人群用藥的風(fēng)險/效益比、藥品ADR的性質(zhì)及可預(yù)防程度以及可能獲得的藥品效益等因素，選定少局部代表性藥品優(yōu)先實施風(fēng)險最小化方案24風(fēng)險最小化方案的制訂與應(yīng)用(RiskMAP指南).使用藥物流行病學(xué)方法對藥品上市后收集的平安性數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和評估藥品不良事件的因果關(guān)系使用藥品登記記錄(registries)系統(tǒng)對需多種途徑收集醫(yī)學(xué)信息的藥品進(jìn)行登記記錄，以評價影響ADR的因素使用問卷調(diào)查(surveys)以評價醫(yī)患雙方對合理用藥的認(rèn)知狀況推薦藥品平安信號報告的格式和標(biāo)準(zhǔn)為有異常藥品平安信號的藥品制定藥品警戒方案25藥物警戒標(biāo)準(zhǔn)與藥物流行病學(xué)評價(藥物警戒指南).美國的藥品風(fēng)險管理上市前風(fēng)險管理：研發(fā)者及FDA對藥品所作風(fēng)險/效益評估、FDA對藥品的審批，對藥品說明書及使用標(biāo)簽的管理；上市后風(fēng)險管理：以對上市后藥品風(fēng)險/效益再評價結(jié)論為依據(jù)，對醫(yī)藥工作者及患者進(jìn)行風(fēng)險信息交流(如寄發(fā)給醫(yī)師的信函、不良反響信息的發(fā)布、藥品標(biāo)簽、包裝及藥品應(yīng)用本卷須知的改變和患者用藥反響信息的收集)風(fēng)險干預(yù)措施(如發(fā)布藥品警示信息、更改藥品標(biāo)簽說明書、藥品使用范圍限制、召回或撤市)以及發(fā)布其他有關(guān)藥品的管制方法上市前、后的藥品風(fēng)險評估和實施是藥品風(fēng)險管理的循證評價過程26.27藥品風(fēng)險的類型----按藥品生命周期不同階段分類藥品生命周期：從藥品研發(fā)、生產(chǎn)、藥品供給流通及至藥品使用過程，更至撤市藥品缺陷風(fēng)險：藥品的研發(fā)和生產(chǎn)過程中形成產(chǎn)品不穩(wěn)定、劑型質(zhì)量不合格、有效性平安性評價失誤藥品供給風(fēng)險：藥品供給流通過程中產(chǎn)生藥品過期、變質(zhì)、污染、失效藥品使用風(fēng)險：藥品使用過程中發(fā)生不合理處方、用藥錯誤所致不良事件.28藥品供給風(fēng)險泰諾速效膠囊注入氰化鉀1982年，不知名兇徒出于不可知的目的，將劇毒物質(zhì)氰化鉀注入數(shù)瓶強生制藥公司泰諾速效膠囊，在短短兩天內(nèi)致7人死亡。無名恐慌席卷全美，被視為首次“生化恐怖襲擊〞。強生向全美國15000家零售商和分銷商發(fā)出電報，請求從貨架取下1100萬瓶泰諾膠囊。陸續(xù)召回3100瓶泰諾(1億美元)，當(dāng)即銷毀。發(fā)出45萬封電報請各醫(yī)療單位提高警惕，設(shè)立專用，解答疑問和咨詢。泰諾膠囊全線停產(chǎn)，損失高達(dá)10萬美元，股票收益大幅下降強生長期為公眾提供優(yōu)質(zhì)藥品的聲譽和把公眾利益第一形象泰諾事件發(fā)生后，強生面對風(fēng)險的鎮(zhèn)定坦誠，經(jīng)歷風(fēng)險，反增強在民眾心中的可信度，成為風(fēng)險管理的經(jīng)典之作.29藥品風(fēng)險的類型----按可控性分類可控制風(fēng)險：指可預(yù)測并可采取相應(yīng)措施加以控制的風(fēng)險---藥品ADR、藥品標(biāo)示和包裝錯誤、用藥錯誤、藥品質(zhì)量缺陷所致風(fēng)險(多屬人為風(fēng)險)不可控制風(fēng)險：如果風(fēng)險因素不確定、不可預(yù)測，故不可控制---非預(yù)期藥品不良事件(多屬天然風(fēng)險)風(fēng)險可控性的相對性隨著對藥品信息的積累及風(fēng)險管理水平的提高，有些不可控制風(fēng)險亦可變?yōu)榭煽刂骑L(fēng)險。.30藥品風(fēng)險管理的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)與標(biāo)準(zhǔn)上市前藥品風(fēng)險管理：藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)(GMP)藥物非臨床平安性研究質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)(GLP)藥物臨床試驗質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)(GCP)藥品注冊管理方法-----------重點說明藥品上市后風(fēng)險管理.ADRs報告和監(jiān)測是藥物風(fēng)險管理的根底31ADR報告和監(jiān)測是早期獲取藥品平安信號的唯一途徑，是上市后藥品臨床平安性評價的重要根底ADR志愿報告體系的功能取決于ADR報告率上下和信息質(zhì)量優(yōu)劣ADR志愿報告體系的建立和完善，依靠國家管理部門的精心組織和領(lǐng)導(dǎo)、醫(yī)藥界同仁及民眾的積極參入當(dāng)ADR報告率到達(dá)一定高度，報告質(zhì)量根本反映所報病例的實際情況，ADR報告制度才可能發(fā)揮有效預(yù)警作用.ADRs報告和監(jiān)測是藥物風(fēng)險管理的根底(1)32?藥品不良反響報告和監(jiān)測管理方法?技術(shù)要點：報告主體：藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)填報?藥品不良反響/事件報告表?：ADR記錄、調(diào)查、分析、評價的根底新的或嚴(yán)重ADR的不良反響報告和群體不良反響報告：應(yīng)及時報告、分析和評價藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)，對本單位生產(chǎn)、經(jīng)營、使用的藥品所發(fā)生的不良反響進(jìn)行分析、評價，并采取有效措施減少和防止藥品ADR重復(fù)發(fā)生.ADRs報告和監(jiān)測是藥物風(fēng)險管理的根底(2)33?藥品不良反響報告和監(jiān)測管理方法?技術(shù)要點：省、自治區(qū)、直轄市藥品ADR監(jiān)測中心：對藥品ADR報告進(jìn)行核實，作出客觀、科學(xué)、全面的分析，提出關(guān)聯(lián)性評價意見，分析評價意見上報國家ADR監(jiān)測中心，作進(jìn)一步分析評價風(fēng)險管理措施：根據(jù)分析評價結(jié)果，SFDA采取責(zé)令修改藥品說明書，暫停生產(chǎn)、銷售和使用；對ADR大或其他原因危害人體健康的藥品，應(yīng)撤銷該藥品批準(zhǔn)文件；已被撤銷批準(zhǔn)證明文件的藥品，不得生產(chǎn)或者進(jìn)口、銷售和使用；已經(jīng)生產(chǎn)或者進(jìn)口的，由當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門監(jiān)督銷毀或者處理上述要點表達(dá)了上市藥品風(fēng)險管理的根本內(nèi)容.?ADR報告和監(jiān)測管理方法?中藥品不良反響定義:“合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反響。〞根據(jù)定義，ADR為合格藥品的固有屬性，不同于用藥錯誤及藥品質(zhì)量問題引發(fā)的有害事件.強調(diào)ADR定義,有利將ADR報告內(nèi)容與醫(yī)療事故，藥品質(zhì)量問題區(qū)別對待實施ADR報告和監(jiān)測，有利于全面認(rèn)識藥物作用的兩重性〔有效性、平安性〕，并據(jù)此制定相應(yīng)防制措施。34(2004.3〕ADRs報告和監(jiān)測是藥物風(fēng)險管理的根底(3).35

?藥品不良反響/事件報告表?包括藥品不良事件(ADE)，但未就ADE作出相關(guān)定義方法附那么的限制，使有的醫(yī)藥工作者和ADR監(jiān)測人員，并不認(rèn)為“報告和監(jiān)測〞應(yīng)包括偽劣藥品、用藥錯誤等所致ADE造成的人為風(fēng)險現(xiàn)有?方法?用于上市后藥品風(fēng)險管理存在固有局限性引入藥物警戒觀念，可作為我國近期修訂完善?ADR報告和監(jiān)測管理方法?實行國家?ADR報告和監(jiān)測管理方法?全面引入藥物警戒(pharmacovigilance)觀念.?藥品不良反響/事件報告表?的質(zhì)與量實施藥品風(fēng)險管理的根底11藥品平安性信號(safetysignal)：ADE經(jīng)識別和評估，認(rèn)定與某一上市藥品的使用存在關(guān)聯(lián)性病例報告質(zhì)量直接影響藥品平安性信號的判定良好的“ADE病例報告〞要點：不良事件經(jīng)歷(病癥體征起始時間)；可疑藥品的相關(guān)細(xì)節(jié)(批號、劑量、用藥日期、使用持續(xù)時間及合并用藥狀況)；(3)患者特征(年齡、性別、種族)及疾病狀況；(4)事件的診斷，包括診斷依據(jù)；(5)事件病程和患者的轉(zhuǎn)歸；(6)事件對撤藥試驗和再次給藥試驗的反響。為獲取藥品ADE真實完整的信息，對嚴(yán)重ADE尤其是藥品使用時未知ADE，應(yīng)主動訪視并獲取醫(yī)療記錄。.病例系列集的建立和匯總分析37病例系列集(caseseries)構(gòu)成：根據(jù)病例定義(casedefinition)

檢索，收集補充病例，匯總病例系列集的臨床信息，以對潛在風(fēng)險作定性評估病例系列集包括信息:(1)不良事件的臨床和實驗室表現(xiàn);(2)不良事件患者人口統(tǒng)計學(xué)特征;(3)暴露持續(xù)時間;(4)暴露發(fā)生至不良事件出現(xiàn)的時間;(5)用藥劑量和用藥途經(jīng)以及與說明書規(guī)定的關(guān)系;(6)伴隨用藥與伴隨疾??；

(7)出現(xiàn)不良事件患者用藥批號.數(shù)據(jù)挖掘(datamining)：從大量不完整的或隨機數(shù)據(jù)中，提取隱含其中的、人們事先不知、但卻具潛在價值的信息和知識的過程

數(shù)據(jù)挖掘利用統(tǒng)計學(xué)方法對所報告藥品不良事件信息進(jìn)行系統(tǒng)檢驗，以期為判斷某藥品是否存在超過背景水平的不良事件，提供更多信息鑒定藥品與不良事件的關(guān)聯(lián)38數(shù)據(jù)挖掘鑒定藥品與不良事件的關(guān)聯(lián)性.藥品說明書未標(biāo)明的不良事件，嚴(yán)重不良事件尤然；藥品說明書已標(biāo)明不良事件的嚴(yán)重程度明顯增加；發(fā)生罕見嚴(yán)重不良事件；藥品間藥品與食物間的不良相互作用；識別出尚未認(rèn)知的危險人群；藥品名稱、標(biāo)簽、包裝或使用上的混亂等

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值得進(jìn)一步調(diào)研的平安性信號.藥物流行病學(xué)觀察性研究

確定藥品潛在的平安性風(fēng)險

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計算藥品不良事件報告率分子：以某地區(qū)或全國一藥品不良事件全部病例數(shù)分母：以某地區(qū)或全國暴露用藥的全部病例數(shù)的估計值在無法獲得全國暴露用藥全部病例數(shù)的估計值時可用處方數(shù)及產(chǎn)品銷售量作為替代指標(biāo)。鑒于