慢性心力衰竭的藥物治療-中國心力衰竭指南解讀

慢性心力衰竭的藥物治療

—2021中國心力衰竭指南解讀心力衰竭是心臟病最后的戰(zhàn)場，正在成為21世紀最重要的心血管病癥?！狤ugeneBraunwald心衰患者群日益龐大四大原因：高血壓人群龐大心衰的重要危險因素冠心病人群龐大心衰患者的重要來源人口老齡化問題日益嚴重心臟病患者存活時間延長心力衰竭的定義心力衰竭是由于任何心臟結構或功能異常導致心室充盈或射血能力受損的一組復雜臨床綜合征，其主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難和乏力〔活動耐量受限〕，以及液體潴留〔肺淤血和外周水腫〕。——〔中國心力衰竭診斷和治療指南2021〕心力衰竭的臨床特點典型病癥：運動或休息時呼吸困難、乏力;典型體征：心臟擴大、心動過速、呼吸急促、肺部羅音、胸腔積液、頸靜脈壓力增高、外周水腫、肝臟腫大;心臟結構或功能異常的客觀證據(jù)：心腔擴大、第三心音、心臟雜音、超聲心動圖異常、腦鈉肽水平升高。心力衰竭的發(fā)病機制心力衰竭的發(fā)病機制心力衰竭是一種進展性疾病代償階段失代償階段心室重構神經內分泌機制的過度激活〔SAS、RAS〕罪魁禍首斬斷這條通路才是硬道理心衰治療策略的轉變隨著人們對心衰發(fā)病機制的深入探索，心衰的治療策略發(fā)生了重大轉變強心利尿擴管強心利尿擴管抑制過度激活的神經內分泌中國心力衰竭診斷和治療指南2021心力衰竭的分類LVEF降低的心衰〔HF-REF〕和LVEF保存的心衰〔HF-PEF〕慢性心衰、穩(wěn)定性心衰、失代償性心衰、急性心衰左心衰竭、右心衰竭、全心衰竭心力衰竭的分級美國紐約心臟病協(xié)會〔NYHA〕分級I級:活動不受限，日常活動不引起心衰病癥；II級:活動輕度受限，日?；顒映霈F(xiàn)心衰病癥;III級:活動明顯受限，輕于日?；顒映霈F(xiàn)心衰病癥;IV級:不能從事任何體力活動，靜息狀態(tài)下有心衰病癥.心力衰竭的分期〔階段〕階段A:有心衰的高危因素，無心臟結構或功能異常，無心衰病癥和體征;階段B:有結構性心臟病但是沒有心衰病癥和體征;階段C:有結構性心臟病并且既往或目前有心衰病癥和體征;階段D:終末期心衰,需要特殊的治療措施的難治性心衰。心衰的分期更加強調了從“防〞到“治〞的全面概念；以及不同階段的治療對策。這四個階段，完全不同于NYHAI、II、III、IV級的心功能分級，是二種截然不同的概念。慢性心力衰竭患者的臨床評估病史、病癥、體征

心衰病人就診的主要原因運動耐量降低液體潴留因其他心臟疾病或非心臟疾病就診時發(fā)現(xiàn)心功能不全或心室擴大慢性心力衰竭患者的臨床評估心衰的常規(guī)檢查心臟超聲胸部X線心電圖實驗室檢查生物學標志物血漿利鈉肽心肌損傷標志物其它生物學標志物心衰的特殊檢查心臟磁共振冠狀動脈造影核素心室造影及核素心肌灌注顯像負荷超聲心動圖經食管超聲心動圖心肌活檢慢性心力衰竭患者的臨床評估慢性心力衰竭患者的臨床評估心衰程度的判斷NYHA心功能分級6min步行試驗＜150m重度心衰150-450m中度心衰＞450m輕度心衰慢性心力衰竭患者的臨床評估判斷液體潴留及其嚴重程度液體潴留征頸靜脈充盈或怒張肝頸靜脈返流征陽性肺部啰音肝臟腫大胸腔積液腹水下肢水腫短時間內體重增加是液體潴留的可靠指征心力衰竭治療效果的評估NYHA分級6min步行試驗超聲心動圖BNP測定生活質量評定慢性HF-REF的治療一般治療去除誘發(fā)因素監(jiān)測體重調整生活方式限鈉限水營養(yǎng)和飲食休息和適度運動心理和精神治療氧氣治療藥物治療利尿劑ACEIβ受體阻滯劑醛固酮受體拮抗劑ARB地高辛伊伐布雷定利尿劑抑制腎小管特定部位鈉、氯重吸收，遏制心衰時鈉潴留，減少靜脈回流和降低前負荷，從而減輕肺淤血，提高運動耐量。對有液體潴留的心衰患者，利尿劑是唯一能充分控制液體潴留的藥物，是標準治療中必不可少的組成局部。有液體潴留證據(jù)的所有心衰患者均應給予利尿劑(Ⅰ類，C級)。利尿劑的選擇襻利尿劑(呋噻米)是多數(shù)心衰患者首選藥物，適用于有明顯液體潴留或伴腎功能受損患者。呋噻米劑量-效應呈線性關系，劑量不受限制。噻嗪類用于有輕度液體潴留、伴高血壓且腎功能正常的心衰患者。在腎功能中度損害(肌酐去除率＜30ml/min)時失效。氫氯噻嗪100mg/d已達最大效應，再增量亦無效。新型利尿劑托伐普坦是血管加壓素V2受體拮抗劑，僅排水不利鈉，伴頑固性水腫或低鈉血癥者療效更顯著。利尿劑的應用小劑量開始，如呋噻米20-40mg/d，氫氯噻嗪25-50mg/d，或托拉塞米10mg/d，并逐漸增量直至尿量增加，體重每日減輕。一旦病情控制(如肺部羅音消失，水腫消退，體重穩(wěn)定)，以最小有效劑量長期維持。維持期間，據(jù)液體潴留情況隨時調整劑量。每日體重的變化是最可靠的檢測利尿劑效果和調整利尿劑劑量的指標。在利尿劑治療的同時適當限制鈉鹽的攝入量。利尿劑應用利尿劑抵抗利尿劑的不良反響電解質紊亂：低鉀、低鎂、低鈉血癥。神經內分泌激素的激活：激活內源性神經內分泌系統(tǒng)，特別是RAAS。因而，利尿劑應與ACEI以及β受體阻滯劑聯(lián)合應用。低血壓和氮質血癥：過量應用利尿劑可降低血壓，損傷腎功能。皮疹、聽力障礙正確合理應用利尿劑是心衰治療成功的關鍵劑量缺乏：液體儲留降低ACEI的有效性、增加β-blocker的危險性劑量過大：血容量減少，增加ACEI〔及其它血管擴張劑〕的危險，導致低血壓，腎臟灌注缺乏血管緊張素轉換酶抑制劑ACEI證實是能降低心衰患者死亡率的第一類藥物，也是循證醫(yī)學證據(jù)最多的藥物，是治療心衰的基石和首選藥物。顯著降低死亡率、因心衰住院和再梗死率，此作用獨立于年齡、性別、左室功能及基線狀態(tài)藥物應用狀況。ACEI的作用機制抑制RAAS，競爭性阻斷AngⅠ轉化為AngⅡ，降低循環(huán)和組織的AngⅡ水平；作用于激肽酶Ⅱ，抑制緩激肽的降解，提高緩激肽水平，緩激肽降解減少可產生擴血管的前列腺素生成增多和抗增生的作用。ACEI的應用方法小劑量開始，逐漸遞增，每隔１～２周劑量加倍，直至目標劑量。調整到適宜劑量后終身維持應用。起始治療后1～2周內應監(jiān)測血壓、血鉀和腎功能，以后定期復查。如果肌酐增高<30%，為預期反響，不需特殊處理，但應加強監(jiān)測。如果肌酐增高超過30%，應減量，如仍繼續(xù)升高那么停用。ACEI的制劑和劑量ACEI應用要點全部心衰患者除有禁忌證或不能耐受，ACEI需終身應用；突然撤除ACEI有可能導致臨床狀況惡化，應予防止。ACEI病癥改善往往出現(xiàn)于治療后數(shù)周至數(shù)月；即使病癥改善不顯著，ACEI仍可減少疾病進展的危險性。ACEI與β受體阻滯劑合用有協(xié)同作用。ACEI與阿司匹林合用無相互不良作用，對冠心病患者利大于弊。ACEI治療早期可能出現(xiàn)一些不良反響，但一般不影響長期應用。ACEI一般與利尿劑合用，如無液體潴留可單獨應用，一般不需補充鉀鹽。ACEI禁忌證禁忌證：嚴重血管性水腫、無尿性腎衰及妊娠婦女以下情況須慎用：雙側腎動脈狹窄；血肌酐水平顯著升高[＞265.2μmol/L(3mg/dl)]。高鉀血癥(＞5.5mmol/L)。伴病癥的低血壓(收縮壓＜90mmHg)，需經其他處理，待血流動力學穩(wěn)定后再決定是否應用ACEI。左室流出道梗阻ACEI的不良反響低血壓：常見，在治療開始幾天或增加劑量時易發(fā)生。腎功能惡化：重度心衰NYHAⅣ級、低鈉血癥者，易發(fā)生腎功能惡化。起始治療后1～2周內應監(jiān)測腎功能和血鉀，以后需定期復查。高血鉀：ACEI阻止RAAS而減少鉀的喪失，可發(fā)生高鉀血癥；腎功能惡化、補鉀、使用保鉀利尿劑，尤其并發(fā)糖尿病時尤易發(fā)生高鉀血癥，嚴重者可引起心臟傳導阻滯。ACEI的不良反響咳嗽：干咳，見于治療開始的幾個月內，需排除其他原因尤其肺部瘀血所致咳嗽。是其作用機制之一，能忍那么忍，盡量不停藥。如持續(xù)咳嗽，影響正常生活，可考慮停用并改用ARB。血管性水腫：較為罕見(＜1%)，可出現(xiàn)聲帶甚至喉頭水腫等嚴重狀況，危險性較大。多見于首次用藥或治療最初24h內。β受體阻滯劑負性肌力藥，治療初期對心功能有抑制作用，LVEF↓；長期治療(>3個月時)那么改善心功能，LVEF↑；治療4～12個月，能降低心室肌重和容量、改善心室形狀，提示心肌重構延緩或逆轉。長期治療改善臨床狀況和左室功能，降低死亡率〔35%〕、住院率〔28-36%〕，顯著降低猝死率〔41-44%〕。ACEI、β受體阻滯劑兩種藥物同時應用抑制神經內分泌系統(tǒng)，可產生相加的有益效應。β受體阻滯劑應用要點慢性收縮性心衰，NYHAⅡ、Ⅲ級病情穩(wěn)定患者，以及階段B、無病癥性心衰或NYHAⅠ級的患者(LVEF<40%)，除非有禁忌證或不能耐受外均需無限期終身使用β受體阻滯劑。NYHAⅣ級心衰患者，需待病情穩(wěn)定(4天內未靜脈用藥，已無液體潴留并體重恒定)后，在嚴密監(jiān)護下由專科醫(yī)師指導應用。應在ACEI和利尿劑根底上加用β受體阻滯劑。起始治療前患者應無明顯液體潴留，體重恒定，利尿劑維持在最適劑量。β受體阻滯劑應用要點清晨靜息心率55～60次/分，即為β受體阻滯劑到達目標劑量或最大耐受量之征。不宜低于55次/分，也不按照患者治療反響來確定劑量。β受體阻滯劑應用需監(jiān)測低血壓、液體潴留和心衰惡化、心動過緩、房室阻滯及無力等不良反響，酌情采取相應措施。推薦應用琥珀酸美托洛爾、比索洛爾和卡維地洛。從極小劑量開始，每2～4周劑量加倍。結合中國國情，也可應用酒石酸美托洛爾平片。病癥改善常在治療2～3個月后才出現(xiàn)，即使病癥不改善，亦能防止疾病的進展；不良反響常發(fā)生在治療早期，一般不阻礙長期用藥。β受體阻滯劑制劑及劑量β受體阻滯劑與ACEI合用應用β受體阻滯劑前，ACEI不需用至高劑量。應用低或中等劑量ACEI加β受體阻滯劑的患者較增加ACEI劑量者，對改善病癥和降低死亡的危險性更為有益。兩種藥物的合用孰先孰后并不重要，關鍵是二藥合用才能發(fā)揮最大益處。因而在應用低或中等劑量ACEI的根底上，及早加用β受體阻滯劑，既易于使臨床狀況穩(wěn)定，又能早期發(fā)揮β受體阻滯劑降低猝死的作用和兩藥的協(xié)同作用。β受體阻滯劑的禁忌證支氣管痙攣性疾病、心動過緩(心率＜60次/分)、Ⅱ度及以上房室阻滯。心衰患者有明顯液體潴留，需大量利尿者，暫時不能應用，應先利尿，到達干體重后再開始應用。β受體阻滯劑不良反響監(jiān)測低血壓：一般于首劑或加量的24-48小時內發(fā)生，常無病癥，重復用藥后可自動消失。首先考慮停用可影響血壓的藥物如血管擴張劑，減少利尿劑劑量，也可考慮暫時將ACEI減量。液體潴留和心衰惡化：起始治療前，應確認患者已到達干重狀態(tài)。如用藥期間心衰有輕或中度加重，首先應加大利尿劑和ACEI用量，以到達臨床穩(wěn)定。如病情惡化，β受體阻滯劑宜暫時減量或停用。防止突然撤藥，減量過程應緩慢，病情穩(wěn)定后再加量或繼用β受體阻滯劑。必要時可短期靜脈應用正性肌力藥。β受體阻滯劑不良反響監(jiān)測心動過緩和房室阻滯：與β受體阻滯劑劑量大小相關，在增量過程中危險性逐漸增加。假設心率<55次/分，或伴眩暈等病癥，或出現(xiàn)Ⅱ、Ⅲ度AVB應減量甚至停藥。注意藥物相互作用的可能性，停用其他可引起心動過緩藥物。無力：多在數(shù)周內緩解，某些可很嚴重需減量。如無力伴外周低灌注，那么需停用，稍后再重新應用或換用其它型β受體阻滯劑。

醛固酮受體拮抗劑

獨立于AngⅡ和相加于AngⅡ的對心肌重構的不良作用,特別是對心肌細胞外基質。衰竭心臟中心室醛固酮生成及活化增加，且與心衰嚴重程度成正比。短期使用ACEI或ARB均可降低醛固酮水平，但長期應用時醛固酮水平卻不能保持穩(wěn)定、持續(xù)的降低，即“醛固酮逃逸〞。在ACEI根底上加用醛固酮受體拮抗劑，進一步抑制醛固酮的有害作用，可望有更大的益處。降低全因死亡率、心源性猝死、心血管死亡和因心衰住院率。醛固酮受體拮抗劑應用要點適用于中、重度心衰，NYHAⅡ-Ⅳ級患者；AMI后并發(fā)心衰且LVEF<40%患者亦可應用。螺內酯起始量10-20mg/d,目標劑量20mg/d,不推薦用大劑量。依普利酮，初始劑量12.5mg/d，目標劑量25-50mg/d。開始治療后停止使用補鉀制劑，防止高鉀食物。曾有過低鉀性心律失常需大量補鉀者，可繼續(xù)補鉀，但應減低劑量。醛固酮受體拮抗劑應用要點同時使用大劑量的ACEI，可增加高鉀血癥的危險。防止使用非甾體類抗炎藥物和COX-2抑制劑，尤其是老年人，可以引起腎功能惡化和高血鉀。監(jiān)測血鉀和腎功能，血鉀＞5.5mmol/L即應停用或減量。及時處理腹瀉及其他可引起脫水的原因。螺內酯可出現(xiàn)男性乳房增生癥，可逆性，停藥后消失。醛固酮受體拮抗劑禁忌證及慎用情況高鉀血癥和腎功能異常，此兩種狀況列為禁忌，有發(fā)生此兩種狀況潛在危險的慎用。繼發(fā)性高鉀血癥發(fā)生率高達24%，其中50%患者的血鉀＞6mmol/L。另外，由于具有較弱的利尿作用，可致血容量降低，進一步增加腎功能異常和高鉀血癥的發(fā)生率。應用醛固酮受體拮抗劑應權衡其降低心衰死亡與住院的益處和致命性高鉀血癥的危險之間的利弊。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑理論上可阻斷所有經ACE途徑或非ACE途徑生成的AngⅡ與AT1受體結合，從而阻斷或改善因AT1受體過度興奮導致的諸多不良作用?？赡芡ㄟ^加強AngⅡ與AT2受體結合發(fā)揮有益效應。對緩激肽代謝無影響，一般不引起咳嗽，但不能通過提高血清緩激肽濃度水平發(fā)揮可能的有利作用。ARB在心衰治療中的地位逐漸提高。臨床試驗說明，ACEI+醛固酮受體拮抗劑能顯著降低心衰患者總死亡率，而ACEI+ARB那么不能。ARB的應用適應證：根本與ACEI相同，推薦用于不能耐受ACEI的患者〔Ⅰ類，A級〕；也可用于經利尿劑、ACEI和β受體阻滯劑治療后臨床狀況改善仍不滿意，又不能耐受醛固酮受體拮抗劑的有病癥心衰患者〔Ⅱb類，A級〕。小劑量開始應用，逐步增加至目標劑量或最大可耐受劑量。ARB各種劑型均可考慮使用，其中坎地沙坦、纈沙坦和氯沙坦證實可降低死亡率和病殘率的有關證據(jù)較為明確。ARB應用中需注意的事項同ACEI，如要監(jiān)測血壓、腎功能和血鉀等。ARB的制劑及劑量地高辛改善病癥和心功能，提高生活質量和運動耐量；停用地高辛可導致血流動力學和臨床病癥惡化。對總死亡率的影響為中性——正性肌力藥中唯一長期治療不增加死亡率的藥物，且可降低死亡和因心衰惡化住院的復合危險。主要益處與指征是減輕病癥與改善臨床狀況，在不影響生存率的情況下降低因心衰住院的危險。平安，耐受性良好。不良反響主要見于大劑量時，但治療心衰并不需要大劑量。地高辛的作用機制心肌細胞膜Na+／K+-ATP酶抑制，促進Na+-Ca2+交換，胞內Ca2+水平提高——正性肌力作用。假說：洋地黃并非只是正性肌力藥物，且可通過降低神經內分泌系統(tǒng)的活性起到一定的治療心衰作用。地高辛應用要點主要目的：改善慢性HF-REF患者的臨床狀況，適用于已應用ACEI/ARB、β受體阻滯劑和利尿劑治療,而仍持續(xù)有病癥的心衰患者。重癥患者上述藥物可同時應用。適用于伴快速心室率的房顫患者，合用β受體阻滯劑對運動時心室率增快的控制更為有效無明顯降低心衰患者死亡率的作用，不主張早期應用，亦不推薦應用于NYHAⅠ級患者。維持量療法，。老年或腎功能受損者劑量減半。控制房顫的快速心室率劑量可增加至。地高辛的不良反響主要見于大劑量時，包括：心律失常(早搏、折返性心律失常和傳導阻滯)；胃腸道病癥(厭食、惡心和嘔吐)；神經精神病癥(視覺異常、定向力障礙、昏睡及精神錯亂)。

常出現(xiàn)于血清地高辛藥物濃度＞2.0ng/ml時，也可見于地高辛水平較低時。無中毒者和中毒者血清地高辛濃度間有明顯重疊現(xiàn)象，特別在低血鉀、低血鎂、甲狀腺功能低下時。地高辛禁忌證和慎用的情況伊伐布雷定竇房結起搏電流〔If〕的一種選擇性特異性抑制劑，以劑量依賴性方式抑制If電流，降低竇房結發(fā)放沖動的頻率，從而減慢心率。適用于竇性心律的HF-REF患者，使用ACEI或ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑，已到達推薦劑量或最大耐受劑量，心率仍然≥70次/分，并持續(xù)有病癥〔NYHAⅡ~Ⅳ級〕，可加用伊伐布雷定〔Ⅱa類，B級〕不能耐受β受體阻滯劑，心率≥70次/分的有病癥的患者，也可使用伊伐布雷定〔Ⅱb類，C級〕伊伐布雷定應用方法：起始劑量2.5mg，bid，根據(jù)心率調整用量，最大劑量7.5mg，bid?；颊哽o息心率宜控制在60次/分左右，不宜低于55次/分。不良反響：心動過緩、光幻癥、視力模糊、心悸、胃腸道反響等，均少見。神經內分泌抑制劑的聯(lián)合應用ACEI與β受體阻滯劑：臨床試驗已證實兩者有協(xié)同作用，可進一步降低CHF患者的死亡率，已是心衰治療的經典常規(guī)，應盡早合用。兩藥合用稱為“黃金伙伴〞兩藥合用后可交替和逐步增加劑量，分別到達各自的目標劑量和最大耐受劑量。為防止低血壓，兩藥可在一天中不同時間段服用。神經內分泌抑制劑的聯(lián)合應用ACEI與醛固酮受體拮抗劑：兩者聯(lián)合進一步降低慢性心衰患者的病死率(Ⅰ類、A級)，但要嚴密監(jiān)測血鉀水平，通常與排鉀利尿劑合用以防止發(fā)生高鉀血癥?！包S金伙伴〞+醛固酮受體拮抗劑=“金三角〞“金三角〞應成為慢性HF-REF的根本治療方案。ACEI與ARB：有爭論，臨床試驗結論并不一致。ACEI、ARB與醛固酮受體拮抗劑：禁用。有爭議的藥物——血管擴張劑直接作用的血管擴張劑在CHF治療中并無特殊作用(Ⅲ類，A級)。無證據(jù)支持應用α－受體阻滯劑治療心衰患者(Ⅲ類，B級)。硝酸酯類常被合用以緩解心絞痛或呼吸困難的病癥(Ⅱa類，C級)，治療心衰那么缺乏證據(jù)。近期報告硝酸酯類和肼屈嗪二者合用的A-HeFT試驗顯示，對非洲裔美國人種族有益，但不適于中國。有爭議的藥物——中藥治療已有以生物標記物為替代終點的研究。暫無以死亡率為終點的研究。有爭議的藥物——能量代謝藥物曲美他嗪、輔酶Q10、左卡尼汀在心衰治療方面進行了有益的探索性研究，但總體證據(jù)不強，缺乏大樣本前瞻性研究。曲美他嗪近幾年國內外更新的冠心病指南中獲得推薦，故心衰伴冠心病可考慮應用。有爭議的藥物——他汀類不推薦他汀類藥物治療心衰，但如慢性心衰患者的病因或根底疾病為冠心病，或伴其它狀況需要常規(guī)和長期服用他汀類藥物的，仍可應用。有爭議的藥物——CCB慢性HF-REF患者應防止使用大多數(shù)CCB，尤其是短效的二氫吡啶類以及具有負性肌力作用的非二氫吡啶類。心衰患者并發(fā)高血壓或心絞痛需用CCB時，可選擇氨氯地平或非洛地平。正性肌力藥物的靜脈應用抗凝和抗血小板藥物心衰伴有明確動脈粥樣硬化疾病如CHD或MI后、糖尿病和腦卒中而有二級預防適應證的患者必須應用阿司匹林(Ⅰ類，C級)。心衰伴AF的患者應長期應用華法林抗凝治療，并調整劑量使國際標準化比率在2～3之間(Ⅰ類，A級)。有抗凝治療并發(fā)癥高風險但又必須抗凝的心衰患者，推薦抗血小板治療(Ⅱb類，C級)。單純擴張型心肌病患者伴心衰，如無其他適應癥，不需應用阿司匹林?？鼓涂寡“逅幬锔]性心律患者不推薦常規(guī)抗凝治療，但明確有心室內血栓，或者超聲心動圖顯示左心室收縮功能明顯降低，心室內血栓不能除外時，可考慮抗凝治療(Ⅱa類，C級)。不推薦常規(guī)應用抗血小板和抗凝聯(lián)合治療，除非為急性冠脈綜合征患者(Ⅲ類，A級)。大劑量的阿司匹林和非甾體類抗炎藥都能使病情不穩(wěn)定的心衰患者加重。小結小結慢性HF-REF藥物治療流程有充血癥狀/體征無充血癥狀/體征利尿劑+ACEI（ARB）+β受體阻滯劑ACEI（ARB）+β受體阻滯劑仍NYHAⅡ-Ⅳ級，LVEF≤35%加醛固酮受體拮抗劑仍NYHAⅡ-Ⅳ級，LVEF≤35%，竇性心律且心率≥70次/分仍NYHAⅡ-Ⅳ級，LVEF≤45%，加伊伐布雷定加地高辛慢性HF-PEF的治療HF-PEF概述HF-PEF通常被稱為舒張性心衰由于左室舒張期主動松弛能力受損和心肌順應性降低，即僵硬