3.臨床科研設(shè)計隨機對照試驗

1、臨床科研設(shè)計(3)隨機對照試驗（2）季聰華隨機對照試驗的其他類型隨機對照試驗的統(tǒng)計思維隨機對照試驗的其它類型歷史性對照試驗非隨機對照試驗偏好試驗和隨機知情同意設(shè)計成組序貫試驗前后對照N of 1 設(shè)計單組試驗?zāi)繕?biāo)值法整群隨機對照試驗分步楔形設(shè)計交叉設(shè)計析因設(shè)計歷史性對照試驗歷史性對照試驗是將現(xiàn)在患某病的患者作為試驗組，對之采用新的干預(yù)措施。對照組不是在同時期確立的，而是將過去某一時期患同種病的病例作為對照組，這些患者患病時接受過傳統(tǒng)療法或某種干預(yù)措施，然后比較兩組的結(jié)果以判斷新的干預(yù)措施的療效。45歷史性對照試驗的條件和資料來源1.以文獻資料作對照2.以不同時期與試驗組疾病診斷相同的患者作為對

2、照歷史性對照試驗的優(yōu)、缺點 1優(yōu)點 提高患者依從性；節(jié)省研究經(jīng)費和時間 2缺點 方案實施過程中存在較大的偏倚影響6非隨機對照試驗（NRCT） 非隨機對照試驗是指未按隨機化原則將研究對象分組，而是由臨床醫(yī)師確定研究對象的分組或按不同地點加以分組，一組作為試驗組，另一組作為對照組。經(jīng)過一段時間觀察后比較兩組的療效。 8非隨機對照試驗的優(yōu)點與不足 1優(yōu)點 臨床醫(yī)師和患者均容易接受，研究工作容易進行。 2缺點 兩組基本的臨床特點和主要預(yù)后因素可能分布不均衡，缺乏嚴格的可比性，使兩組的結(jié)果產(chǎn)生偏差9偏好試驗和隨機知情同意設(shè)計隨機化在實際或倫理上的障礙有時可以利用非標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)計得到解決。當(dāng)患者具有強烈的治療

3、方法偏好時，就根據(jù)患者的偏好進行分組或是在得到知情同意前就隨機分配，患者可能更適當(dāng)。隨機偏好設(shè)計隨機化在實際或倫理上的障礙有時可以利用非標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)計得到解決。當(dāng)患者具有強烈的治療方法偏好時，就根據(jù)患者的偏好進行分組或是雖然不按照偏好，但對偏好進行分析和校正。中醫(yī)臨床的一個重要特點是：很多患者接受中醫(yī)藥治療是有偏好的。接受到或未接受到中醫(yī)藥都會成為一種暗示，從而表現(xiàn)出來的療效有影響。部分隨機偏好設(shè)計病人入組知情同意偏好有偏好按照偏好分組病人入組知情同意偏好無偏好按照隨機原則分組偏好既是校正因素，也是分層因素完全隨機偏好設(shè)計病人入組知情同意偏好記錄偏好（偏好A、偏好B、無偏好）按照隨機原則分組偏好成

4、為一個需要分析校正的影響因素成組序貫試驗group sequential design相對于固定樣本的試驗而言，成組序貫設(shè)計是每一批受試對象試驗后，及時對主要指標(biāo)(包括有效性和安全性)進行分析，一旦可以作出結(jié)論(無論是有統(tǒng)計學(xué)意義還是無統(tǒng)計學(xué)意義)即停止試驗。因此既可避免盲目加大樣本而造成浪費，又不致于因樣本過小而得不到應(yīng)有的結(jié)論。14一般試驗的基本思想N個患者接受治療試驗開始試驗結(jié)束進行統(tǒng)計分析15成組序貫試驗的基本思想n個患者試驗開始試驗結(jié)束第一階段結(jié)束n個患者n個患者第二階段結(jié)束第一次統(tǒng)計分析第二次統(tǒng)計分析第k次統(tǒng)計分析16成組序貫試驗注意事項成組序貫設(shè)計是期中分析的擴展，常用于大型的觀

5、察期較長的，或事先不能確定樣本含量的臨床試驗。成組序貫設(shè)計的盲底要求一次產(chǎn)生，分批揭盲。每一批受試對象中試驗組與對照組的例數(shù)相等或比例相同，且不宜太少，批次以不大于5為宜，以減少多次揭盲帶來的信息損耗。由于多次重復(fù)運用假設(shè)檢驗，故需要對每次檢驗的(名義)水準(zhǔn) 進行調(diào)整，以控制總的檢驗水準(zhǔn)為=0.05。17序貫試驗的優(yōu)點與不足 1.優(yōu)點 省時、 省力、 省樣本 2.缺點 僅適用于單指標(biāo)的試驗18前后對照試驗 前后對照試驗（before-after Trials，BAT）是RCT的一種特殊類型。它是將同一受試對象在應(yīng)用處理措施或者對照措施前后的觀察指標(biāo)進行對比研究。試驗過程分為試驗前、后相等的兩個

6、階段。第一階段使用對照措施，第二階段應(yīng)用試驗性措施。試驗結(jié)束時，將前后兩階段的觀察效果進行比較。 19NNeE1DE2DDD被研究的對象合格病例第一種措 施治療時間洗脫期第二種措 施治療時間結(jié)果(2)結(jié)果(1) 前后對照研究的設(shè)計模式20前后對照試驗的應(yīng)用及注意問題多用于慢性疾病、病程較長或是慢性復(fù)發(fā)性疾病的研究；必須有至少兩種的處理措施；實驗前后兩個階段觀察期或用藥期必須相等；洗脫期要有明確的規(guī)定。 21前后對照試驗的優(yōu)、缺點1.優(yōu)點 消除個體差異的影響 所需樣本量小，統(tǒng)計效率高 2.缺點 如前后兩階段相隔太久，影響可比性。研究病種范圍受限。單病例隨機對照試驗(N of 1 RCTs) 單病

7、例隨機對照試驗是指應(yīng)用隨機對照試驗的原理，以單個病例自身作為對照，評價多種藥物的有效性及安全性，以篩選出最適宜的藥物。2324單病例隨機對照試驗的設(shè)計模式單病例隨機對照試驗的應(yīng)用條件： 非自限性疾病，病情較穩(wěn)定且需較長時間服藥的慢性疾病，也適用于一些少見病、特殊病的治療試驗。25單病例隨機對照試驗的優(yōu)點與缺點1優(yōu)點 結(jié)果有直接價值；短時間內(nèi)從多種干預(yù)中選出最有效的方案；患者依從性高；可作為新藥開發(fā)的前期試驗。2缺點 基線不可比；外推性受限制。26單病例隨機對照試驗的注意問題其隨機分組的對象是藥物或干預(yù)措施，而不是患者。雙盲是不可缺少的環(huán)節(jié)。洗脫期的確定應(yīng)合適。試驗所用藥物應(yīng)有起效快、停藥后藥效

8、消失快的特點。注意結(jié)論的外推性。單組試驗?zāi)繕?biāo)值法單組試驗?zāi)繕?biāo)值法，是類實驗設(shè)計的一種，系指在事先指定某種結(jié)局指標(biāo)臨床目標(biāo)值的前提下，通過無同期對照的單組臨床試驗考察相應(yīng)指標(biāo)結(jié)果是否在指定的目標(biāo)值范圍內(nèi)，以此來推斷某種干預(yù)措施的有效性和安全性的一類方法。該方法在某些醫(yī)療器械臨床試驗中的應(yīng)用已得到美國FDA的認可，并將其作為隨機對照臨床試驗不適合時的替代方法之一。臨床研究的某些領(lǐng)域，因?qū)嵤╇S機對照試驗的困難，也可以嘗試采用單組試驗?zāi)繕?biāo)值法。單組試驗?zāi)繕?biāo)值法的基本原理單組試驗是類實驗研究的一種，是缺少實驗研究某項特征（如隨機、對照）時的一類設(shè)計，由RCT演變而來。由于在研究設(shè)計中缺少平行對照組，因此

9、很難對試驗效應(yīng)做出正確的、無偏的評價。為了彌補單組試驗缺少對照這一重大設(shè)計缺陷，在試驗設(shè)計中引入目標(biāo)值這一具有總體特征的參數(shù)作為對照，以增加試驗效應(yīng)評價的可靠性。所謂目標(biāo)值法，就是根據(jù)前期研究或行業(yè)內(nèi)公認的診治某類疾病所能獲得的最好效應(yīng)指標(biāo)值，制定本次研究的試驗效應(yīng)所預(yù)期取得的效應(yīng)指標(biāo)值大小，作為本次研究在不設(shè)立對照組情況下，試驗組所至少應(yīng)取得的試驗效應(yīng)的目標(biāo)。單組試驗?zāi)繕?biāo)值法的步驟（1）評價指標(biāo)確定。根據(jù)專業(yè)知識確定本研究方案的有效性和（或）安全性指標(biāo)，這些指標(biāo)可充分反映其有效性和安全性。（2）目標(biāo)值確定。根據(jù)歷史數(shù)據(jù)確定這些指標(biāo)的目標(biāo)值。（3）樣本量估算。根據(jù)目標(biāo)值確定該臨床試驗所需受試者

10、人數(shù)。（4）療效觀察。將所有受試者均接受該診療方案，觀察其有效性和安全性指標(biāo)。（5）最后，估計出點估計值及95%可信區(qū)間，然后與目標(biāo)值進行比較，得出結(jié)論。單組試驗?zāi)繕?biāo)值法的注意事項（1）評價指標(biāo)及其目標(biāo)值、靶值的設(shè)定。療效評價指標(biāo)的選擇。中醫(yī)臨床研究療效評價指標(biāo)的選擇必須滿足代表性、客觀性和可參考性3個特征。代表性是指評價指標(biāo)最能代表該干預(yù)措施干預(yù)效果的主要療效評價指標(biāo)，為業(yè)界公認的指標(biāo)?？陀^性是指評價指標(biāo)不能是中醫(yī)量表一類的主觀指標(biāo)，必須是實驗室檢查、影像學(xué)檢查、死亡終點指標(biāo)等，不受主觀因素干擾的評價指標(biāo)?？蓞⒖夹允侵冈撛u價指標(biāo)已經(jīng)被作為同類研究的主要療效評價指標(biāo)，有可供參考的文獻。單組試驗

11、目標(biāo)值法的注意事項（1）評價指標(biāo)及其目標(biāo)值、靶值的設(shè)定。目標(biāo)值的設(shè)定：美國FDA對目標(biāo)值的定義為：“從大量歷史數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)中得到的一系列可被廣泛認可的性能標(biāo)準(zhǔn)”。單組試驗?zāi)繕?biāo)值的確定需要通過多個在同一條件下的研究的療效評價指標(biāo)的整體情況來確定，一般需要循證醫(yī)學(xué)的Mata分析來支持。如果沒有已經(jīng)發(fā)表的系統(tǒng)評價支持，則需要在研究設(shè)計前期做一個系統(tǒng)評價，將系統(tǒng)評價的結(jié)果作為目標(biāo)值的依據(jù)。目標(biāo)值可以理解為目前行業(yè)內(nèi)公認的診治該類疾病的療效水平。單組試驗?zāi)繕?biāo)值法的注意事項（1）評價指標(biāo)及其目標(biāo)值、靶值的設(shè)定靶值的確定。單組試驗的靶值是指所要研究的干預(yù)措施療效評價指標(biāo)預(yù)計可以達到的水平，是體現(xiàn)所要研究的干

12、預(yù)措施優(yōu)于目前行業(yè)內(nèi)公認療效水平的優(yōu)效性。靶值要求優(yōu)于目標(biāo)值，靶值確定的關(guān)鍵在于確定臨床優(yōu)效界值。具有臨床意義的優(yōu)效界值，即本次研究的療效水平要比目標(biāo)值高多少才被認為具有臨床意義，需要由專業(yè)內(nèi)的專家集體決定。單組試驗?zāi)繕?biāo)值法的注意事項（2）病例標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定病例標(biāo)準(zhǔn)包括納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)3個標(biāo)準(zhǔn)。3個標(biāo)準(zhǔn)必須與確定目標(biāo)值時所參考的原始研究或系統(tǒng)評價的3個標(biāo)準(zhǔn)一致，否則不同標(biāo)準(zhǔn)下的研究不具有可比性。單組試驗?zāi)繕?biāo)值法的注意事項（3）統(tǒng)計學(xué)推斷單組試驗?zāi)繕?biāo)值法的統(tǒng)計學(xué)結(jié)果表達采用點估計與區(qū)間估計相結(jié)合的方式，統(tǒng)計學(xué)結(jié)論包括兩個部分：一是療效評價指標(biāo)優(yōu)于目標(biāo)值，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）或者

13、療效評價指標(biāo)優(yōu)于靶值（P0.05），而不能是療效評價指標(biāo)劣于靶值（P0.05）。統(tǒng)計學(xué)結(jié)論的兩個部分同時滿足，才可被認為是具有臨床價值。單組試驗?zāi)繕?biāo)值法的注意事項（4）研究結(jié)果的解釋由于單組試驗?zāi)繕?biāo)值法不是嚴格的RCT，在方法學(xué)上屬于類實驗范疇，所以研究的證據(jù)級別要低一些，其外推性受到一定的限制，研究結(jié)果的解釋必須限定在一定的范圍內(nèi)。這個限定范圍主要是指嚴格的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)范圍以內(nèi)。整群隨機對照試驗是對人群水平的干預(yù)措施、效應(yīng)估計偏倚及對照組的污染等問題的一個解決辦法。例如同一家庭醫(yī)生的所有患者或是同一班級的學(xué)生被隨機分配到試驗組或?qū)φ战M進行干預(yù)。分步楔形設(shè)計對于一些已經(jīng)有有效證

14、據(jù)或是不能夠馬上在全人群中進行的干預(yù)措施，可用此設(shè)計來克服實驗性方法無法克服的實用的或倫理的障礙。它使得干預(yù)措施分步啟動，不會延遲。最終，整個人群接受干預(yù)，但是實施的步調(diào)是隨機化確定的。分步鍥形設(shè)計（ stepped wedge cluster randomized controlled design）富集設(shè)計的臨床試驗富集設(shè)計的臨床試驗主要有三個用途：（1）排除干擾。用于剔除那些并非由復(fù)雜干預(yù)造成的療效變化。如為減少安慰劑作用，先將所有病患皆給予安慰劑，排除那些安慰劑效應(yīng)較為明顯的患者，再將剩余病患納入試驗隨機分配。（2）預(yù)后效應(yīng)富集。為使試驗成功，可先富集那些具有預(yù)后事件高發(fā)生比例的病患群

15、體，納入臨床試驗，以達到節(jié)省樣本量、提高試驗效能之目的。（3）預(yù)測富集。先測試病患以從中找出對復(fù)雜干預(yù)有反應(yīng)的未知病患群組（如與靶效應(yīng)高度相關(guān)的生物標(biāo)識物陽性患者），再隨機分配至試驗組和對照組。是指每個受試者隨機地在兩個或多個不同試驗階段分別接受指定的處理(試驗藥或?qū)φ账?。這是一種將自身對照和成組設(shè)計相結(jié)合的試驗設(shè)計方法，可以控制個體間的差異，同時減少受試者人數(shù)。交叉設(shè)計試驗41時間方向組1組2洗脫期試驗組試驗組對照組對照組 交叉對照示意圖準(zhǔn)備階段 時期1 清洗期 時期2 (run in) 處理A (wash out) 處理B準(zhǔn)備階段 時期1 清洗期 時期2 (run in) (wash o

16、ut) 處理A 處理B 22交叉設(shè)計示意43交叉設(shè)計流程圖44篩選研究對象剔除不合格者合格的研究對象AB組試驗組A對照組BBA組對照組B試驗組A隨機分組兩個處理的交叉試驗(1)2序列，2階段 (two-sequence, two-period) 第一階段 第二階段 序列1 R T序列2 T R45兩個處理的交叉試驗(2)2序列，3階段 (the two-sequence dual design) 第一階段 第二階段 第三階段序列1 R T T序列2 T R R46兩個處理的交叉試驗(3)2序列，4階段(two-sequence, four-period) 一階段 二階段 三階段 四階段 序列1

17、 R T T R序列2 T R R T47例：24交叉試驗雙盲、隨機、安慰劑交叉試驗A double-blind, randomized, placebo-controlled ,crossover trial Period 1Period 2Period 3Period 4A:airoxygenoxygenairB:oxygenairairoxygen48JAMA. 2009;302(22):2451-2457延滯效應(yīng) (carry over effect)每個階段的處理對后一階段的影響稱為延滯效應(yīng)。采用交叉設(shè)計時應(yīng)避免延滯效應(yīng)，資料分析時需檢測是否有延滯效應(yīng)存在。在22的交叉試驗中,統(tǒng)計學(xué)

18、上難以區(qū)別延滯效應(yīng)還是處理與時期的交互作用(interaction)，在高階交叉試驗中這一問題雖不嚴重,但仍不能完全消除。即延滯效應(yīng)的存在足以使結(jié)論無效。足夠長的洗脫期或有效的洗脫手段。間歇期的長短視處理因素的半衰期而定，一般至少為56個半衰期。49應(yīng)用條件和范圍交叉設(shè)計是成組設(shè)計與自身配對設(shè)計的綜合運用。臨床上適用于目前尚無特殊治療而病情緩慢的慢性病患者的對癥治療。不適宜有自愈傾向，或病程較短的疾病的治療研究。優(yōu)點與缺點1優(yōu)點 除了具有RCT的一般優(yōu)缺點外，還可消除個體差異的影響，增強組間可比性；節(jié)省研究樣本。2缺點 臨床使用上的局限性50注意問題1.要確保兩階段實驗結(jié)果的可比性2.應(yīng)在第一

19、階段處理措施的效應(yīng)完全消失后再進行第二階段的試驗3.盡量避免脫落是一種多因素的交叉分組試驗，通過處理的不同組合，對兩個或多個處理同時進行評價。作用檢驗藥物間是否有交互作用(拮抗、協(xié)同)。尋找藥物配伍的最佳組合。52析因設(shè)計22析因設(shè)計A因素B因素不用A藥用A藥不用B藥OA用B藥BA+B53析因設(shè)計流程圖54篩選研究對象剔除不合格者合格的研究對象隨機分組ABAB安慰劑例：析因設(shè)計多中心、隨機、雙盲雙模擬、析因設(shè)計 激素替代療法和抗氧化維生素保健品廣泛應(yīng)用于絕經(jīng)后婦女的冠心病的二級預(yù)防，但尚無臨床試驗證明其效果。55正確應(yīng)用析因設(shè)計析因設(shè)計主要用于聯(lián)合用藥、交互作用的評價析因設(shè)計各處理組間在均衡性

20、方面的要求與完全隨機設(shè)計一致；析因設(shè)計可以提供三方面的重要信息：各因素不同水平的效應(yīng)大小各因素間的交互作用通過比較各種組合，找出最佳組合56課堂測試隨機對照試驗的其他類型隨機對照試驗的統(tǒng)計思維研究對象干預(yù)因素效應(yīng)指標(biāo)解釋專業(yè)問題統(tǒng)計分析基本思路單因單果：以干預(yù)因素為分組依據(jù)，進行組間比較采用的統(tǒng)計方法根據(jù)效應(yīng)指標(biāo)特征（t檢驗、方差分析、卡方檢驗）因果研究對象干預(yù)因素效應(yīng)指標(biāo)解釋專業(yè)問題統(tǒng)計分析基本思路單因多果：以干預(yù)因素為分組依據(jù)，對多個效應(yīng)指標(biāo)分別進行組間比較采用的統(tǒng)計方法根據(jù)效應(yīng)指標(biāo)特征（t檢驗、方差分析、卡方檢驗）因果研究對象干預(yù)因素效應(yīng)指標(biāo)解釋專業(yè)問題統(tǒng)計分析基本思路多因單果：1、計量

21、的效應(yīng)指標(biāo)，采用一般線性模型，多因素方差分析；分類的效應(yīng)指標(biāo)，采用校正的卡方檢驗。2、以果（分類資料）為分組依據(jù)，進行組間比較，進一步以果為因變量進行多元logistic回歸分析。3、以果（計量資料）為因變量進行多元線性回歸分析。因果多因單果計量多因單果分類研究對象干預(yù)因素效應(yīng)指標(biāo)解釋專業(yè)問題統(tǒng)計分析基本思路多因多果：1、對計量的效應(yīng)指標(biāo)，逐個采用一般線性模型，多因素方差分析；分類的效應(yīng)指標(biāo)，采用校正的卡方檢驗。2、以果（分類資料）為分組依據(jù)，逐個進行組間比較，進一步逐個以果為因變量進行多元logistic回歸分析。3、逐個以果（計量資料）為因變量進行多元線性回歸分析。4、一般線性模型、廣義線

22、性模型、混合線性模型；多變量變異數(shù)分析；結(jié)構(gòu)方程模型；決策樹分析；神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等。Y1+y2+。=x1+x2+。多因多果干預(yù)評價有復(fù)雜影響時的統(tǒng)計思路因干預(yù)數(shù)量或時間的變化而造成的復(fù)雜，可以分解為若干變量，形成多變量的數(shù)組，從而可以通過統(tǒng)計模型來校正復(fù)雜干預(yù)要素之間的互相影響，回答凈效應(yīng)。由設(shè)計轉(zhuǎn)化為數(shù)據(jù)收集結(jié)構(gòu)，再根據(jù)數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)特征和研究目的采用相應(yīng)統(tǒng)計方法階段 順序 干預(yù) 效應(yīng)值1 1 0 a1 2 1 b2 1 2 c2 2 0 d3 1 3 e3 2 0 f 設(shè)計數(shù)據(jù)統(tǒng)計復(fù)雜統(tǒng)計分析方法思維降維分析復(fù)雜干預(yù)降成單因或簡單多因 設(shè)計降維 統(tǒng)計降維（傾向性評分）單變量多因素模型校正多因之間的干擾 分層、回歸多變量模型回答多因多果之間的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系 結(jié)構(gòu)方程、典型相關(guān)、數(shù)據(jù)挖掘 【例1】某中醫(yī)院研究中藥復(fù)方(A藥)治療高血壓的療效，以傳統(tǒng)的抗高血壓藥卡托普利(B藥)作對照。同時還考慮個體差異與給藥A、B順序?qū)κ湛s壓的影響。通過交叉設(shè)計進行臨床研究，記錄患者服用A、B兩種藥物結(jié)果見表，請分析A、B兩藥對收縮壓的影響，以及給藥A、B順序?qū)κ湛s壓的影響。SPSS軟件操作第一步：建立“患者編號”、“階段”、“藥物”、“收縮壓”