細(xì)菌性腦膜炎治療指南

細(xì)菌性腦膜炎治療指南

PracticeGuidelinesfortheManagement

ofBacterialMeningitis美國感染性疾病協(xié)會〔IDSA〕制訂2004年發(fā)表編輯ppt目的OBJECTIVES：制訂本指南的目的是為臨床醫(yī)師提供診斷和治療細(xì)菌性腦膜炎的建議。Theobjectiveofthesepracticeguidelinesistoprovideclinicianswithrecommendationsforthediagnosisandtreatmentofbacterialmeningitis.編輯ppt編輯ppt編輯ppt細(xì)菌性腦膜炎的初始處理措施INITIALMANAGEMENTAPPROACH對疑為急性細(xì)菌性腦膜炎的患者，初始處理措施包括對腦膜炎病癥的盡早識別、快速診斷以及及時的抗菌治療和輔助治療。Theinitialtreatmentapproachtothepatientwithsuspectedacutebacterialmeningitisdependsonearlyrecognitionofthemeningitissyndrome,rapiddiagnosticevaluation,andemergentantimicrobialandadjunctivetherapy編輯ppt出現(xiàn)如下病癥和體征時要警惕腦膜炎病史：有上呼吸道感染、中耳炎、肺炎、顱腦外傷或神經(jīng)外科手術(shù)等病史。病癥：頭痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐、頸項強直、逐漸出現(xiàn)意識障礙，新生兒及嬰幼兒癲癇。體征：神經(jīng)系統(tǒng)體檢表現(xiàn)為頸項強直、視盤水腫。但局灶性神經(jīng)病癥較少見。編輯ppt疑心細(xì)菌性腦膜炎嬰幼兒患者處理步驟疑心細(xì)菌性腦膜炎是是否存在免疫功能受損、視盤水腫、局部神經(jīng)功能缺陷、CSF分流、腦積水、創(chuàng)傷等有關(guān)的疾病，神經(jīng)外科術(shù)后并發(fā)癥及各種占位性病變和其它不能立即做腰穿的情況否是血培養(yǎng)和立即腰穿立即血培養(yǎng)地塞米松+經(jīng)驗抗菌治療地塞米松+經(jīng)驗抗菌治療頭部CT檢查結(jié)果陰性CSF結(jié)果支持細(xì)菌性腦膜炎做腰穿是根據(jù)培養(yǎng)及藥敏結(jié)果繼續(xù)治療編輯ppt疑心細(xì)菌性腦膜炎成人患者處理步驟疑心細(xì)菌性腦膜炎是是否存在免疫功能受損、視盤水腫、局部神經(jīng)功能缺陷、CSF分流、腦積水、創(chuàng)傷等有關(guān)的疾病，神經(jīng)外科術(shù)后并發(fā)癥及各種占位性病變和其它不能立即做腰穿的情況否是血培養(yǎng)和立即腰穿立即血培養(yǎng)地塞米松+經(jīng)驗抗菌治療地塞米松+經(jīng)驗抗菌治療頭部CT檢查結(jié)果陰性CSF結(jié)果支持細(xì)菌性腦膜炎做腰穿是CSF革蘭染色陽性地塞米松+經(jīng)驗抗菌治療地塞米松+針對性抗菌治療否是編輯ppt一旦疑心是急性細(xì)菌性腦膜炎，必須及時采血送細(xì)菌培養(yǎng)，同時立即做腰穿，看CSF檢查結(jié)果是否支持臨床診斷。局部病人，疑心細(xì)菌性腦膜炎，但無法立即執(zhí)行腰穿以幫助診斷〔不能取得CSF〕，醫(yī)生考慮其臨床病癥與中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性損傷或者引起顱內(nèi)壓升高的其他原因相關(guān)，因此腰穿前先做頭部CT檢查。那些先做CT檢查或因其它原因而推遲腰穿的病人，可能會經(jīng)過較長時間才能確診細(xì)菌性腦膜炎并開始適當(dāng)?shù)闹委煛＿@些病人，在做腰穿前或送去做CT檢查前，應(yīng)先取血做細(xì)菌培養(yǎng)并立即給予抗菌藥物和其它輔助治療。如果病人確實是急性細(xì)菌性腦膜炎，延誤治療會使發(fā)生后遺癥和死亡的可能性增加。經(jīng)驗抗菌治療可根據(jù)患者的年齡及其它各種易感因素選擇。腰穿前給予抗菌治療使CSF細(xì)菌培養(yǎng)和革蘭氏染色結(jié)果陽性率降低，但是治療前的血培養(yǎng)和CSF結(jié)果〔如升高的白細(xì)胞數(shù)，降低的糖濃度，升高的蛋白濃度〕將為診斷細(xì)菌性腦膜炎提供依據(jù)。當(dāng)CSF檢查進(jìn)行后，如果CSF革蘭染色為陽性，那么成年患者即可開始針對性抗感染治療。1月齡以上的細(xì)菌性腦膜炎患兒，在等待檢驗結(jié)果期間，可經(jīng)驗給予萬古霉素聯(lián)合頭孢曲松或頭孢噻肟；因為CSF革蘭染色的結(jié)果有賴于看涂片的實驗員的專業(yè)經(jīng)驗，有些專家也將這一方案用于成年細(xì)菌性腦膜炎患者的經(jīng)驗治療。CSF革蘭染色結(jié)果陽性時可能需修改方案，在這2種藥物根底上聯(lián)合其它藥物，例如，CSF涂片發(fā)現(xiàn)革蘭陰性桿菌時可聯(lián)合氨芐西林。如果革蘭染色結(jié)果是陰性的，那么根據(jù)患者的年齡和易感因素選擇給予經(jīng)驗抗菌治療。編輯pptWhichPatientswithSuspectedBacterialMeningitisShouldUndergoCToftheHeadpriortoLumbarPuncture?顱內(nèi)壓升高的病人，腰穿的并發(fā)癥從輕度不適到發(fā)生有生命危險的腦疝有很多種。腰穿術(shù)后，因為移走了局部CSF，腰部CSF壓力一般都會有輕微、短暫的下降。有顱內(nèi)占位性病變的患者，顱內(nèi)壓由上而下呈梯度降低，腰穿可使壓力差加劇并可突然引發(fā)腦疝。這種并發(fā)癥的發(fā)生率還不清楚。過去的一項研究調(diào)查了129例顱內(nèi)壓升高患者腰穿后的結(jié)果，在腰穿后48h，1.2%視盤水腫患者發(fā)生不良反響，12%無視盤水腫患者發(fā)生不良反響。把這些數(shù)據(jù)與一項418例視盤水腫患者的回憶分析研究結(jié)合起來，作者認(rèn)為，腰穿后實際嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率遠(yuǎn)低于1.2%。另2個研究指出腦疝的發(fā)生率>1%。另外，一項302例嬰幼兒細(xì)菌性腦膜炎的研究發(fā)現(xiàn)，腰穿后8h內(nèi)腦疝的發(fā)生率為6%。陣攣性癲癇發(fā)作的病人，應(yīng)在發(fā)作結(jié)束30分鐘后再做腰穿，癲癇持續(xù)時間較長的患者那么不能做腰穿，因為癲癇可能與短暫的顱內(nèi)壓升高有關(guān)。細(xì)菌性腦膜炎患兒在入院前發(fā)生癲癇者將近30%。編輯ppt編輯pptCSF送檢的建議和好的做法

Recommendationsandgoodpracticepoints腦脊液應(yīng)當(dāng)在采集后立即分析〔即<1h〕。如果需要存放用于以后檢測，要保存于4–8℃〔短期〕或－20℃〔長期〕。只有蛋白成分和RNA〔經(jīng)過適當(dāng)?shù)闹苽洹晨梢栽趦Υ娴哪X脊液中檢測。腦脊液分裝和儲存的建議是：12ml腦脊液應(yīng)當(dāng)分裝到3－4個無菌管中。分裝前腦脊液不能沉淀，這很重要。某些病原體，如結(jié)核分枝桿菌、真菌或寄生蟲的檢測需要更多腦脊液〔10–15ml〕。編輯ppt常用腦脊液的檢查工程：進(jìn)行白細(xì)胞計數(shù)、生化檢查、蛋白濃度、CSF抗菌藥物濃度測定。FrequentsamplingofCSFpermitsmeasurementofleukocytesandchemicalparametersandprotectionandquantitationoftherelativepenetrationofantimicrobialagentsintoCSF編輯ppt編輯ppt哪些特定的CSF診斷試驗可用于確定細(xì)菌性腦膜炎致病菌

WhatSpecificCSFDiagnosticTestsShouldBeUsed

toDeterminetheBacterialEtiologyofMeningitis?細(xì)菌性腦膜炎的診斷依賴于腰穿后CSF的各項檢查。開放的顱內(nèi)壓一般在200~500mm水柱之間，患急性細(xì)菌性腦膜炎的新生兒、嬰幼兒和兒童那么略低一些。CSF渾濁，與其含有WBC、RBC、細(xì)菌及〔或〕蛋白質(zhì)相關(guān)。未經(jīng)治療的細(xì)菌性腦膜炎患者，WBC計數(shù)升高，一般在1000~5000個/mm3范圍內(nèi)，有時這個范圍可能更廣〔低于100或高于10000個/mm3〕。細(xì)菌性腦膜炎患者的CSF中一般以嗜中性粒細(xì)胞為主，占80%~95%之間，急性細(xì)菌性腦膜炎病人中有不到10%的患者CSF中淋巴細(xì)胞為主〔淋巴細(xì)胞或單核細(xì)胞>50%〕。大約50%~60%的病人CSF中糖濃度<40mg/dl；年齡>2個月患兒，其CSF糖濃度與血糖濃度之比≤0.4，診斷細(xì)菌性腦膜炎的敏感性為80%，診斷特異性為98%。因為新生兒期CSF糖濃度與血糖濃度比值較高，因此在這組人群中比率≤0.6時定為異常。幾乎所有細(xì)菌性腦膜炎患者CSF蛋白濃度都是升高的。未給予抗菌治療的患者其CSF細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果陽性率為70%~85%，培養(yǎng)鑒定致病菌常需48小時。因此，可以考慮其它快速診斷致病菌的檢測方法。編輯pptGramstainCSF革蘭氏染色是一種快速、準(zhǔn)確鑒別致病菌的方法。社區(qū)獲得性腦膜炎患者檢出致病菌陽性率為60%~90%，特異性為≥97%。細(xì)菌革蘭氏染色的檢出與CSF中細(xì)菌濃度有關(guān)，當(dāng)濃度≤103菌落形成單元〔CFU〕/ml時革蘭氏染色陽性率為25%，當(dāng)濃度為103~105CFU/ml時革蘭氏染色陽性率為60%，當(dāng)濃度≥105CFU/ml時革蘭氏染色陽性率為97%。通過細(xì)菌離心技術(shù)，革蘭氏染色細(xì)菌發(fā)現(xiàn)率可增高近百倍。革蘭氏染色細(xì)菌的檢出率還與致病菌種屬有關(guān)：肺炎鏈球菌陽性率90%，流感嗜血桿菌陽性率86%，腦膜炎奈瑟菌陽性率75%，革蘭陰性桿菌陽性率50%，單核細(xì)菌增多性李斯德菌陽性率約為1/3。有時CSF革蘭氏染色出現(xiàn)假陽性結(jié)果，原因可能是檢驗技師判斷錯誤、試劑污染或腰穿時使用了咬合針〔里面有被細(xì)菌污染的皮膚碎屑〕。但總體來講，這種方法用于診斷細(xì)菌性腦膜炎時快速、價格不貴且有很高的特異性。然而，對已經(jīng)使用了抗菌藥的患者，革蘭氏染色的陽性率不到20%。我們推薦，疑心患者是細(xì)菌性腦膜炎時均做CSF革蘭氏染色〔A-Ⅲ〕。編輯pptWhatLaboratoryTestingMayBeHelpfulinDistinguishing

BacterialfromViralMeningitis?在一項422例急性細(xì)菌性腦膜炎或病毒性腦膜炎分析研究中，當(dāng)CSF糖濃度<34mg/dl，與血糖之比＜0.23，CSF蛋白濃度>220mg/dl，白細(xì)胞計數(shù)＞2000個/mm3或中性粒細(xì)胞＞1180個/mm3時，細(xì)菌性腦膜炎比病毒性腦膜炎的可能性更大，有≥99%的肯定性。編輯pptHowQuicklyShouldAntimicrobialTherapyBeAdministered

toPatientswithSuspectedBacterialMeningitis?關(guān)于細(xì)菌性腦膜炎患者抗菌藥物的應(yīng)用時間與臨床預(yù)后的關(guān)系，沒有前瞻性臨床研究。倫理不允許在臨床研究中設(shè)計這樣的試驗——成心延誤患者的抗菌治療而評估其預(yù)后。一些研究結(jié)果說明，不良預(yù)后與開始抗菌治療前CSF中存在大量抗原或大量微生物有關(guān)，給予抗菌治療24小時后CSF中細(xì)菌仍未去除是產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的一個高危因素。延誤抗菌治療可能與臨床轉(zhuǎn)歸差有直接關(guān)系，在此根底上，如果醫(yī)生對細(xì)菌性腦膜炎患者未能及時診治，可認(rèn)為醫(yī)生治療失當(dāng)。編輯ppt多項資料說明，給予抗菌治療阻止病情進(jìn)一步惡化可改善預(yù)后。對于疑心或已證實的細(xì)菌性腦膜炎患者，什么時機給予抗菌治療呢？關(guān)鍵在于在患者臨床病癥惡化到非常嚴(yán)重的程度之前給予抗菌治療，否那么，即使患者得到了適當(dāng)?shù)目咕委熞埠茈y完全康復(fù)?？傮w來講，細(xì)菌性腦膜炎是神經(jīng)病學(xué)急癥，一旦診斷考慮是這種疾病，應(yīng)盡早給予適當(dāng)?shù)闹委?。編輯pptWhatSpecificAntimicrobialAgentsShouldBeUsed

inPatientswithSuspectedorProvenBacterialMeningitis?一旦CSF檢查結(jié)果支持細(xì)菌性腦膜炎，就應(yīng)開始抗菌治療。CSF革蘭染色確定出致病菌后，給予針對性抗菌治療〔見表3〕。如前所述，萬古霉素聯(lián)合頭孢曲松或頭孢噻肟的經(jīng)驗治療，常用于疑為細(xì)菌性腦膜炎的嬰幼兒患者，也有些專家推薦用于成人。當(dāng)腰穿延遲時〔如送去做頭部CT的患者〕，或當(dāng)革蘭氏染色陰性時，給予經(jīng)驗抗菌治療〔見表4〕。不管是針對性治療還是經(jīng)驗治療，當(dāng)前病原菌對抗菌藥物的敏感性為選擇用藥的重要依據(jù)。開始治療前，必須考慮細(xì)菌的耐藥的問題。針對性抗菌藥物和劑量分別見表5和表6。編輯ppt編輯ppt編輯ppt編輯ppt編輯ppt編輯ppt頭孢菌素類Cephalosporins：三代頭孢菌素〔頭孢曲松、頭孢噻肟〕可有效治療細(xì)菌性腦膜。B型流感嗜血桿菌腦膜炎患者中，產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶菌株的出現(xiàn)和對氯霉素耐藥的加重，在等待體外藥敏試驗結(jié)果時，推薦使用三代頭孢菌素作為流感嗜血桿菌腦膜炎的經(jīng)驗治療藥物。臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，三代頭孢比氯霉素和頭孢呋辛療效更好，并推薦用于治療兒童細(xì)菌性腦膜炎〔A-1〕。對于肺炎球菌和腦膜炎奈瑟菌腦膜炎，如果是對青霉素不敏感的菌株〔MIC≥0.1ug/ml〕，也推薦用三代頭孢治療。三代頭孢菌素用于治療需氧革蘭陰性桿菌〔如大腸埃希菌或克雷伯菌屬〕引起的腦膜炎也很有效，有報道治愈率為78%～94%，與此比照的是以前的治療方法死亡率為40%～90%，其常用藥物包括氨基糖苷類，聯(lián)合或不聯(lián)合氯霉素。因為革蘭陰性桿菌對氨基糖苷類的耐藥趨勢上升，尤其是住院患者，因此體外藥敏實驗結(jié)果是指導(dǎo)抗菌治療的關(guān)鍵依據(jù)。頭孢他啶在幾項銅綠假單胞菌腦膜炎研究中顯示有效〔A-Ⅱ〕。四代頭孢菌素——頭孢吡肟治療嬰幼兒和小兒腦膜炎，與頭孢噻肟相比具有相同的療效和平安性。對于腸桿菌屬細(xì)菌和銅綠假單胞菌，頭孢吡肟比三代頭孢體外活性更強，臨床用于治療這些細(xì)菌引起的腦膜炎已取得成功，是治療細(xì)菌性腦膜炎有效的藥物。編輯ppt萬古霉素Vancomycin：有人評估過萬古霉素用于治療耐青霉素肺炎鏈球菌腦膜炎的療效。一項致病菌均為對青霉素中敏的肺炎鏈球菌腦膜炎研究中，用萬古霉素治療后有4例失敗。然而在這項研究中萬古霉素的用量〔15mg/kg/d〕低于標(biāo)準(zhǔn)推薦用量。在此項研究中，其它14例用頭孢曲松治療者無一失敗。同時應(yīng)用地塞米松使炎癥反響減輕，從而使萬古霉素進(jìn)入CSF的量減少，可能與治療效果差有關(guān)。在這些結(jié)果的根底上，如果致病菌對其它藥物敏感〔如青霉素、頭孢菌素等〕，那么不推薦應(yīng)用萬古霉素。即使對青霉素和頭孢菌素高度耐藥的細(xì)菌，應(yīng)用萬古霉素時要聯(lián)合一個三代頭孢，不能單獨應(yīng)用萬古霉素。用萬古霉素治療細(xì)菌性腦膜炎時，血漿谷濃度應(yīng)維持在15～20ng/ml。如果靜脈給藥效果不好，可考慮使用萬古霉素鞘內(nèi)注射。編輯ppt利福平Rifampin：利福平有很好的CSF穿透性，體外對多種腦膜炎致病菌有活性，使其成為治療細(xì)菌性腦膜炎的一個重要選擇。但是，利福平單獨應(yīng)用時會很快產(chǎn)生耐藥性，因此必須和其它抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用。目前，應(yīng)用利福平治療細(xì)菌性腦膜炎的臨床資料很少，但一些權(quán)威會應(yīng)用利福平聯(lián)合三代頭孢，±萬古霉素，來治療對青霉素或頭孢菌素高度耐藥的肺炎鏈球菌腦膜炎。只有當(dāng)應(yīng)用其它抗菌藥臨床效果不好或殺菌速度慢，而且致病菌對利福平敏感時，才聯(lián)合利福平。CSF分流術(shù)后葡萄球菌感染患者可使用萬古霉素聯(lián)合利福平，尤其是不能拔管的患者。編輯ppt碳青霉烯類Carbapenems：亞胺培南成功治愈2例由對青霉素和頭孢菌素耐藥的肺炎鏈球菌引起的腦膜炎患者和1例不動桿菌屬細(xì)菌引起的腦膜炎，但它可誘發(fā)癲癇〔在一項小兒細(xì)菌性腦膜炎研究中癲癇發(fā)生率為33%〕，因此有人反對用他治療細(xì)菌性腦膜炎。美洛培南體外抗菌譜廣，并且較少引起癲癇，美洛培南的臨床效果和預(yù)后顯示與頭孢噻肟或頭孢曲松相似，推薦可作為后者的替代藥物治療細(xì)菌性腦膜炎。美洛培南可用于治療對標(biāo)準(zhǔn)治療藥物耐藥的革蘭陰性桿菌腦膜炎，對于產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性桿菌和高產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌〔如腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬或沙雷菌屬〕引起的腦膜炎，最好使用包括美洛培南的聯(lián)合方案?！睞-Ⅲ〕編輯ppt氟喹諾酮類Fluoroquinolones：這些藥物〔如加替沙星或莫西沙星〕只能做為細(xì)菌性腦膜炎的替代治療藥物。僅當(dāng)患兒對標(biāo)準(zhǔn)治療無效時可考慮應(yīng)用。編輯pptWhatIstheRoleofAdjunctiveDexamethasoneTherapyin

PatientswithBacterialMeningitis?某些疑心或證實細(xì)菌性腦膜炎的患者，應(yīng)考慮輔以地塞米松治療。其早期依據(jù)來源于動物感染模型，試驗說明細(xì)菌性腦膜炎發(fā)病過程中，蛛網(wǎng)膜下腔的炎癥反響是導(dǎo)致?lián)p傷和死亡的主要因素。炎癥反響的減弱可有效改善細(xì)菌性腦膜炎患者病理生理學(xué)改變，例如通過炎癥細(xì)胞因子介導(dǎo)的腦水腫、顱內(nèi)壓升高、腦血流減少、腦血管炎以及神經(jīng)損害等。在這些試驗根底上，開展了許多臨床試驗來評估細(xì)菌性腦膜炎患者輔以地塞米松治療的有效性。試驗在以下幾方面存在差異：1.不是所有試驗都有撫慰劑對照；2.應(yīng)用了不同的抗菌藥〔有些不適用于治療細(xì)菌性腦膜炎〕；3.地塞米松與第一劑抗菌藥給藥間隔不同；4.患者病情的嚴(yán)重程度不同。為慎重起見，根據(jù)患者年齡對這些資料進(jìn)行分析。編輯ppt新生兒Neonates僅1篇已發(fā)表的試驗評估了地塞米松對新生兒細(xì)菌性腦膜炎的作用。這個隨機的〔但不是撫慰劑對照的〕試驗對象是52例足月新生兒，在應(yīng)用第一劑抗菌藥物前10～15分鐘給予地塞米松。治療組死亡率為22%，對照組為28%〔P=0.87〕。在以后的2年隨訪檢查中，地塞米松治療組出現(xiàn)中樞后遺癥為30%，對照組為39%。這項研究規(guī)模小且說服力缺乏。目前，新生兒細(xì)菌性腦膜炎是否應(yīng)用地塞米松的資料尚不充分?！睠-Ⅰ〕編輯ppt嬰幼兒Infantsandchildren強烈建議B型流感嗜血桿菌腦膜炎患兒應(yīng)用地塞米松〔A-Ⅰ〕。地塞米松應(yīng)在給抗菌藥前10～20分鐘應(yīng)用，或者至少同時應(yīng)用，用量為0.15mg/kg，q6h，2～4d。對已應(yīng)用抗菌藥的患兒那么不必給予地塞米松，因為此時用藥未必能改善預(yù)后〔A-1〕。肺炎球菌腦膜炎患兒，是否使用地塞米松尚有爭議。編輯ppt成人adults推薦疑心或證實有肺炎球菌腦膜炎的成年患者應(yīng)使用地塞米松〔0.15mg/kg，q6h，2～4d，在抗菌藥第1次給藥前10～20分鐘用藥，或者至少同時應(yīng)用〕〔A-1〕。我們推薦所有肺炎鏈球菌腦膜炎患者均使用地塞米松。但已接受抗菌治療的成年患者那么不必再用地塞米松，因為此時應(yīng)用地塞米松未必改善預(yù)后。其它致病菌引起的腦膜炎是否使用地塞米松的資料尚不充分。編輯pptCSF分流術(shù)后繼發(fā)細(xì)菌性腦膜炎，是否需要腦室內(nèi)注射給藥？CSF分流術(shù)后感染的治療方法報道了很多種，但還沒有一項隨機、回憶性研究。CSF分流術(shù)后感染的抗菌治療原那么一般與治療急性細(xì)菌性腦膜炎是一樣的。然而，對分流術(shù)后感染難于徹底去除或不宜拔管的患者，有必要通過腦室穿刺或分流器儲液池直接把抗菌藥注入腦室。美國食品藥品監(jiān)管局未批準(zhǔn)任何抗菌藥物用于腦室內(nèi)注射，適應(yīng)癥也無法確切定義。腦室內(nèi)注射抗菌藥經(jīng)驗使用劑量見表7，劑量和給藥間隔根據(jù)藥物CSF濃度調(diào)整。編輯ppt編輯ppt如果患者分流術(shù)后的感染來自分流器〔而非細(xì)菌的血性傳播〕，拔管是否是最正確治療方法？何時重新植管