中藥生產(chǎn)管理和前處理課件

中藥生產(chǎn)管理 和前處理劉敏

中藥生產(chǎn)管理和前處理

中藥GMP進(jìn)展：（1）1981年—[中成藥生產(chǎn)若干規(guī)定]

（2）1987年—[中成藥生產(chǎn)管理規(guī)范]

（3）1989年—[藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中藥制劑實(shí)施細(xì)則]

（4）1990年—[中成藥生產(chǎn)管理規(guī)范實(shí)施細(xì)則]

（5）2001年—[中藥GMP實(shí)施手冊]中藥生產(chǎn)管理和前處理

一、中藥制劑生產(chǎn)特點(diǎn)

（一）生產(chǎn)工段劃分（三大工段）

1、前加工工段

《1》中藥材前處理

①凈制工段---篩、選、洗、刮、擦、削等

②切制工段---分選、潤、切、干燥等；

③炮炙工段---凈料的蒸、炒、炙、煅、煮、燉、制霜、發(fā)芽、發(fā)酵等；(炮制品)④

其他---破碎、粉碎等。中藥生產(chǎn)管理和前處理

《2》提取、濃縮、干燥

①提取---煮提、滲漉、回流、浸漬、提油、萃取等；

②濃縮---減壓、常壓、敞口等；

③干燥---真空、噴霧、熱風(fēng)循環(huán)等。

《3》其他煉蜜、煉丹、煉藥油等。中藥生產(chǎn)管理和前處理

2、制劑生產(chǎn)工段從配料混合起,經(jīng)各生產(chǎn)工序至加工成待包裝品(中間產(chǎn)品)止。《1》固體制劑---稱量、配料、混合、成型、包衣等；《2》液體制劑---藥液處理、配液、過濾等；《3》其他--------橡膠膏劑、黑膏藥、氣霧劑等。

3、包裝工段《1》內(nèi)包裝----分裝、灌裝；《2》外包裝----袋、合、箱等。中藥生產(chǎn)管理和前處理4、工段與物流的關(guān)系[圖1]

物料

前處理工段中間產(chǎn)品制劑生產(chǎn)工段待包裝品包裝工段成品中藥生產(chǎn)管理和前處理（二）前處理特殊要求

1、中藥材炮制與粉碎等生產(chǎn)操作必須與其制劑在廠房設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、人物流向及生產(chǎn)操作等方面嚴(yán)格分開。

2、在任何環(huán)節(jié)的炮制過程中，中藥材都不能直接接觸地面。

3、中藥材炮制應(yīng)使用表面整潔、易清洗、消毒、不易產(chǎn)生脫落物的工具及容器。

4、直接入藥的凈藥材的粉碎等生產(chǎn)操作應(yīng)參照潔凈區(qū)管理。

5、毒性藥材的生產(chǎn)操作應(yīng)有防止交叉污染的特殊措施。中藥生產(chǎn)管理和前處理

（三）區(qū)域劃分[表1]潔凈區(qū)

控制區(qū)非潔凈區(qū)100級

10,000級

100,000級

300,000級

潔凈管理區(qū)一般生產(chǎn)區(qū)中藥生產(chǎn)管理和前處理

1、注意

直接入藥的凈藥材和干膏的配料、粉碎、混合、過篩等以及噴霧干燥的出粉口應(yīng)參照潔凈區(qū)管理；敞口濃縮應(yīng)有隔間、強(qiáng)排風(fēng)，出膏時應(yīng)有防污染措施；藥材粉與浸膏混合、干燥、粉碎應(yīng)在潔凈區(qū)操作。中藥生產(chǎn)管理和前處理

2、前處理后中間產(chǎn)品與制劑生產(chǎn)區(qū)域的關(guān)系<一>(全粉) [表2]

工序凈制直接入藥粉碎滅菌

制劑

內(nèi)包

外包物料狀態(tài)凈料藥粉滅菌藥粉粒、片丸、膠囊等中間產(chǎn)品

成品區(qū)域非潔凈區(qū)潔凈區(qū)管理*潔凈區(qū)管理潔凈區(qū)*潔凈區(qū)潔凈區(qū)非潔凈區(qū)中藥生產(chǎn)管理和前處理

<二>(干膏粉)

[表3]

工序凈制粉碎提取濃縮噴霧干燥或干燥

制劑內(nèi)包外包物料狀態(tài)凈料粗粉碎料浸膏干膏或干膏粉粒、片丸、膠囊中間產(chǎn)品成品區(qū)域非潔凈區(qū)非潔凈區(qū)非潔凈區(qū)

*非潔凈區(qū)潔凈區(qū)管理*潔凈區(qū)潔凈區(qū)非潔凈區(qū)

中藥生產(chǎn)管理和前處理

<三>(浸膏粉) [表4]

工序稱量配料混合干燥粉碎制粒干燥制劑內(nèi)包外包

一步制粒物料狀態(tài)藥粉浸膏大粒干大粒細(xì)粉

顆粒粒、片、膠囊中間產(chǎn)品成品區(qū)域潔凈區(qū)*潔凈區(qū)潔凈區(qū)潔凈區(qū)

潔凈區(qū)潔凈區(qū)潔凈區(qū)非潔凈區(qū)中藥生產(chǎn)管理和前處理（四）潔凈區(qū)管理

1、適用

（1）劑型—非創(chuàng)傷面外用中藥制劑及其它特殊中藥制劑；

（2）工序—直接入藥的凈藥材和干膏的配料、粉碎、混合、過篩等。

中藥生產(chǎn)管理和前處理

2、要求

（1）生產(chǎn)廠房門窗應(yīng)密閉；（2）有良好的通風(fēng)、除塵、（除濕、排風(fēng)、降溫）等設(shè)施；（3）人員、物料進(jìn)出的潔凈設(shè)施與程序；（4）符合潔凈區(qū)工藝衛(wèi)生及生產(chǎn)操作等要求。中藥生產(chǎn)管理和前處理

3、措施

（1）廠房建筑、工藝布局、人物流向等參照潔凈區(qū)要求；[圖2]

如：人流換鞋穿潔凈工服 脫外衣 手消毒緩沖控制區(qū)洗手

物流外清緩沖控制區(qū)

（2）設(shè)置空調(diào)系統(tǒng)或直接送風(fēng)（需過濾）；（3）排風(fēng)應(yīng)有防空氣倒灌措施；（4）安裝捕吸塵或除塵等設(shè)施。中藥生產(chǎn)管理和前處理

4、注意：企業(yè)是否有文件明確規(guī)定各劑型及劑型各工序的生產(chǎn)區(qū)域；區(qū)域劃分是否符合[規(guī)范]規(guī)定；

現(xiàn)場檢查是否達(dá)到該區(qū)域要求。中藥生產(chǎn)管理和前處理二、前處理廠房、設(shè)施、設(shè)備

（一）廠房

1、應(yīng)有防止昆蟲和其它動物進(jìn)入的設(shè)施。

2、非潔凈廠房地面、墻壁、天棚等內(nèi)表面應(yīng)平整，易于清潔，不易脫落，無霉跡，對加工生產(chǎn)不造成污染。

3、生產(chǎn)區(qū)和儲存區(qū)應(yīng)有與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的面積和空間。

4、洗藥操作間排水通暢，地面不積水。中藥生產(chǎn)管理和前處理（二）設(shè)施 1、前加工生產(chǎn)與制劑生產(chǎn)嚴(yán)格分開

中藥材前處理、提取、濃縮等生產(chǎn)操作與其制劑生產(chǎn)至少應(yīng)做到以下幾方面的嚴(yán)格分開：（1）人員、物料進(jìn)出生產(chǎn)區(qū)（2）空氣凈化系統(tǒng)；（3）操作間,儲存間；（4）生產(chǎn)設(shè)備與生產(chǎn)操作。中藥生產(chǎn)管理和前處理

2、中藥材凈制與切制—篩、選、洗、潤、切、干燥等（1）有相應(yīng)的風(fēng)選、篩選場地與設(shè)施；（2）揀選工作臺表面應(yīng)平整、不產(chǎn)生脫落物；（3）產(chǎn)塵操作室應(yīng)安裝捕吸塵或除塵、排風(fēng)等設(shè)施；（4）藥材干燥應(yīng)有防止污染和交叉污染的措施；（5）有相應(yīng)的凈藥材庫等。中藥生產(chǎn)管理和前處理

3、凈藥材炮炙----蒸、炒、炙、煅等（1）廠房與生產(chǎn)規(guī)模、生產(chǎn)條件相適應(yīng)；（2）有良好的通風(fēng)、除塵、除煙、除濕、降溫等設(shè)施；（3）有適宜的晾藥設(shè)施及足夠的面積與空間。

中藥生產(chǎn)管理和前處理（三）設(shè)備

1、與中藥材直接接觸的設(shè)備內(nèi)表面材質(zhì)應(yīng)與中藥材不起化學(xué)反映或吸附中藥材；

2、設(shè)備內(nèi)表面材質(zhì)易清洗消毒、耐腐蝕；

3、與中藥材直接接觸的工具、容器及設(shè)備的內(nèi)表面應(yīng)光潔、平整、不易產(chǎn)生脫落物。中藥生產(chǎn)管理和前處理

（四）異地加工（技術(shù)方面要求）

中藥材前處理、提取等異地加工應(yīng)做到：

1、加工單位能受企業(yè)QAS有效管理；

2、執(zhí)行企業(yè)提供的工藝要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

3、加工單位有嚴(yán)格的過程監(jiān)控網(wǎng)絡(luò)；

4、中間產(chǎn)品包裝符合質(zhì)量要求；

5、運(yùn)輸中有保證中間產(chǎn)品質(zhì)量的有效措施；

6、外加工中間產(chǎn)品經(jīng)企業(yè)質(zhì)量檢驗(yàn)合格后方可使用；

7、有完整的質(zhì)量審計(jì)報告及批準(zhǔn)文件；

8、中藥無菌制劑不得委托加工。中藥生產(chǎn)管理和前處理三、生產(chǎn)管理

生產(chǎn)管理可歸納為生產(chǎn)文件管理、生產(chǎn)流程管理、生產(chǎn)過程管理等三個方面。總要求：

1、確保按現(xiàn)行經(jīng)批準(zhǔn)的文件進(jìn)行生產(chǎn)；

2、確保生產(chǎn)全過程受控；

3、確保最終產(chǎn)品質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)要求。中藥生產(chǎn)管理和前處理

生產(chǎn)文件管理

生產(chǎn)流程管理工藝規(guī)程

批準(zhǔn)文件流程圖標(biāo)準(zhǔn)

生產(chǎn)準(zhǔn)備

文件物料現(xiàn)場

偏差管理

崗位操作法或

標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程生產(chǎn)操作

投料操作監(jiān)控批生產(chǎn)記錄

作用形式管理

生產(chǎn)結(jié)束

清場結(jié)料流轉(zhuǎn)記錄

物料平衡

中間庫管理

狀態(tài)標(biāo)志管理

批號管理

防污染、混淆工藝用水管理生產(chǎn)管理

生產(chǎn)過程管理[圖3]中藥生產(chǎn)管理和前處理

其它管理

物料驗(yàn)證文件衛(wèi)生培訓(xùn)廠房設(shè)備管理管理管理管理管理設(shè)施管理中藥生產(chǎn)管理和前處理

（一）生產(chǎn)管理文件

生產(chǎn)文件作用藥品生產(chǎn)過程中,同時包含了兩種本質(zhì)區(qū)別的傳遞過程,即文件傳遞過程和物料傳遞過程,在傳遞過程中是通過對文件的控制來實(shí)現(xiàn)對物料的控制。中藥生產(chǎn)管理和前處理

嚴(yán)格文件管理人員培訓(xùn)上崗及時、準(zhǔn)確填寫認(rèn)真復(fù)核簽名嚴(yán)格審核程序?qū)徟炞C文件指令、標(biāo)準(zhǔn)SOP、合格證等崗位生產(chǎn)記錄過程監(jiān)控記錄批生產(chǎn)記錄批檢驗(yàn)記錄原、輔、包中間產(chǎn)品成品控制傳遞

藥品生產(chǎn)傳遞過程

[圖4]

控制

文件

物料中藥生產(chǎn)管理和前處理1、工藝規(guī)程

（1）含義：

[規(guī)范]85條“規(guī)定為生產(chǎn)一定數(shù)量成品所需起始原料和包裝材料的數(shù)量，以及工藝、加工說明、注意事項(xiàng)，包括生產(chǎn)過程中控制的一個或一套文件”。（2）內(nèi)容：品名，劑型，處方、生產(chǎn)工藝的操作要求，物料、中間產(chǎn)品、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)，及儲存注意事項(xiàng)，物料平衡的計(jì)算方法，成品容器、包裝材料的要求等。中藥生產(chǎn)管理和前處理

（3）提示：

①

藥品的批準(zhǔn)文件--編制工藝規(guī)程的依據(jù)

（中藥材前處理必須按照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)炮制；國家藥品標(biāo)準(zhǔn)沒有規(guī)定的，必須按照省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門制定的炮制規(guī)范炮制。）藥品批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)-----–工藝規(guī)程-----–批生產(chǎn)記錄需一一對應(yīng)。中藥生產(chǎn)管理和前處理

②規(guī)范的工藝流程圖：

物料____工藝流程的主體,圓形圖示；工序____物料必經(jīng)的加工步驟,長方形圖示；

物流____工藝流程中物料的流向,箭線圖示；《檢測》——工序管理點(diǎn)，菱形圖示。

(箭線邊)中藥生產(chǎn)管理和前處理《例圖1》中藥材炮制工藝流程圖 [圖5]

中藥材中藥材凈制切制炮炙干燥粉碎凈料庫輔料檢測檢測檢測中藥生產(chǎn)管理和前處理

《例圖2》中藥材粉碎工藝流程圖（直接入藥）[圖6]

中藥材凈藥材配料滅菌粉碎過篩混合藥粉庫輔檢測檢測潔凈區(qū)管理中藥生產(chǎn)管理和前處理

《例圖3》中藥制劑工藝流程圖示例[圖7]

凈料

粉碎提取滅菌濃縮配混制粒輔料

總混

整粒輔料中藥生產(chǎn)管理和前處理

檢測

壓片檢測包衣內(nèi)包內(nèi)包材外包外包材檢測

待驗(yàn)庫成品庫300000級中藥生產(chǎn)管理和前處理

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系 藥品標(biāo)準(zhǔn)

原料標(biāo)準(zhǔn)

輔料標(biāo)準(zhǔn)

中間產(chǎn)品 包裝標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品中成藥品生物制品等化學(xué)藥原料中藥材、中藥飲片生物制品原料等藥用輔料食用輔料工藝用水等藥材前處理炮制品制造中間產(chǎn)品包裝半成品包裝裝璜包裝材料包裝規(guī)格國家(地方)藥品標(biāo)準(zhǔn)

國家、行業(yè)、藥品標(biāo)準(zhǔn)

國家、行業(yè)、藥品標(biāo)準(zhǔn)

國家、行業(yè)、藥品標(biāo)準(zhǔn)

國家、行業(yè)、藥品標(biāo)準(zhǔn)③完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[圖8]中藥生產(chǎn)管理和前處理

中藥材前處理需要制定的有原藥材、輔料和中間產(chǎn)品項(xiàng)目

原藥材

輔料

中間產(chǎn)品內(nèi)容中藥材中藥飲片

炮炙用

凈藥材、炮制品、凈粉等執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)國家標(biāo)準(zhǔn)炮制規(guī)范國家標(biāo)準(zhǔn)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)食用標(biāo)準(zhǔn)（參照法定標(biāo)準(zhǔn)）實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)

企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)表[表5]中藥生產(chǎn)管理和前處理

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完整的含義：

《1》標(biāo)準(zhǔn)欄目完整---各大類標(biāo)準(zhǔn)延伸到各小欄目；

《2》標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目完整---每個標(biāo)準(zhǔn)檢測項(xiàng)目、指標(biāo)要完整；

《3》標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容完整---含取樣、檢驗(yàn)SOP、判斷、結(jié)論、復(fù)驗(yàn)、誤差、處理等。中藥生產(chǎn)管理和前處理適用的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) [表6]

原則指標(biāo)值高于（等于）法定標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)值經(jīng)過驗(yàn)證或穩(wěn)定性試驗(yàn)制定

內(nèi)容增加檢測項(xiàng)目提高控制指標(biāo)值

要求全面性適用性內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)制定：中藥生產(chǎn)管理和前處理⑤準(zhǔn)確的處方配比量

中藥制劑----中藥制劑標(biāo)示量大部分以每劑量(每單位)的相當(dāng)于凈藥量來衡量。凈藥(凈料、炮制品、凈粉)**炮制品----處方括號內(nèi)炮制品投料；如健腦膠囊的肉蓯蓉（鹽制）、五味子（酒制、遠(yuǎn)志（甘草制）、龍齒（煅）、柏子仁（炒）、益智仁（鹽炒）。**凡制法中規(guī)定粉碎的處方量應(yīng)以細(xì)粉計(jì)量。中藥生產(chǎn)管理和前處理

⑥適宜的儲存條件

面積和空間---與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)

潔凈度級別—與生產(chǎn)要求相一致

生產(chǎn)過程中至少有三個環(huán)節(jié)的儲存間生產(chǎn)前的備料間生產(chǎn)中的暫存間生產(chǎn)后的待驗(yàn)庫特殊要求物料、中間產(chǎn)品、成品按規(guī)定條件儲存中藥生產(chǎn)管理和前處理

⑦明確的操作要求工藝參數(shù)定量化、重點(diǎn)操作復(fù)核、過程監(jiān)控全面化

⑧合理的工序收率

收率指標(biāo)與限度范圍、計(jì)算公式單位換算、物料平衡與超差處理等。 中藥生產(chǎn)管理和前處理（4）要求：

*工藝規(guī)程數(shù)量應(yīng)能能滿足企業(yè)產(chǎn)品生產(chǎn)要求

;*編制依據(jù)應(yīng)符合法定藥品標(biāo)準(zhǔn)要求； *工藝規(guī)程內(nèi)容應(yīng)完整，提出的參數(shù)與指標(biāo)等應(yīng)確切，參數(shù)應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證確認(rèn)；*工藝規(guī)程格式及參照文件應(yīng)合理；

*工藝規(guī)程應(yīng)完整，內(nèi)容上包括制劑的三大工段，格式上包括工藝規(guī)程—崗位操作法—批生產(chǎn)記錄。

中藥生產(chǎn)管理和前處理2、崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

（1）含義：[規(guī)范]附則85條“經(jīng)批準(zhǔn)用以指示操作的通用性文件或管理辦法”。（2）內(nèi)容：[規(guī)范]62條崗位操作法：生產(chǎn)操作方法和要點(diǎn)，重點(diǎn)操作的復(fù)核、復(fù)查，中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及控制，安全和勞動保護(hù)，設(shè)備維修、清洗，異常情況處理和報告，工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生等。中藥生產(chǎn)管理和前處理

標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程：題目、編號、制定人及制定日期、審核人及審核日期、批準(zhǔn)人及批準(zhǔn)日期、頒發(fā)部門、生效日期、分發(fā)部門、標(biāo)題及正文。（3）提示：

①

數(shù)量---產(chǎn)品品種數(shù)×崗位數(shù)；

②

方式

---獨(dú)立SOP，與批生產(chǎn)錄結(jié)合；

③

格式---“通則”與“專屬”結(jié)合。中藥生產(chǎn)管理和前處理④格式關(guān)系 [圖9]

崗位操作法或崗位SOP

單元的、共性該崗位的具規(guī)范第內(nèi)容的SOP體操作規(guī)程六十二條內(nèi)容

生產(chǎn)前檢查SOP該崗位的某產(chǎn)品在該崗位清潔、清場SOP共性部分的專屬性內(nèi)容地漏清洗SOP等所有產(chǎn)品在該崗位的操作規(guī)程

中藥生產(chǎn)管理和前處理（4）要求： 通俗易懂，指令明確，便于執(zhí)行，易于操作；總則與細(xì)則的關(guān)系，（工藝規(guī)程深化、細(xì)化、補(bǔ)充SOP）人員素質(zhì)決定SOP內(nèi)容的繁簡；結(jié)合企業(yè)實(shí)際，可操作性強(qiáng)，內(nèi)容清晰、明了。

中藥生產(chǎn)管理和前處理3、批生產(chǎn)記錄

（1）含義[規(guī)范]附則85條“一個批次的待包裝品或半成品的所有生產(chǎn)記錄。批生產(chǎn)記錄能提供該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史、以及與質(zhì)量有關(guān)的情況”。

前處理或提取的批生產(chǎn)記錄含義：一個批次中藥加工粉碎（一般為凈制、提取、濃縮、干燥、粉碎五部分）的全部記錄，提供該批中藥的生產(chǎn)歷史以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。中藥生產(chǎn)管理和前處理

（2）內(nèi)容[規(guī)范]62條

“產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)日期、操作者、復(fù)核者的簽名，有關(guān)操作與設(shè)備、相關(guān)生產(chǎn)階段的產(chǎn)品數(shù)量、物料平衡的計(jì)算、生產(chǎn)過程的控制記錄及特殊問題記錄。

（3）批生產(chǎn)記錄作用*批產(chǎn)品質(zhì)量審計(jì)主要文件；*追溯質(zhì)量問題的信息來源；*質(zhì)量回顧性評價提供數(shù)據(jù)。

（4）流轉(zhuǎn)程序

復(fù)制---下達(dá)---分發(fā)---執(zhí)行---復(fù)核簽字---車間審簽---質(zhì)量審簽---產(chǎn)品放行---入庫或下傳---歸檔保存---定期處理中藥生產(chǎn)管理和前處理

（5）形式

**空白記錄與SOP分開；**記錄上有部分控制參數(shù)；**SOP與記錄合一。

（6）審核含義：產(chǎn)品質(zhì)量新概念提出，一個合格的藥品必須同時符合兩個條件

中藥生產(chǎn)管理和前處理

①要求中藥材加工后的凈藥材、中藥飲片、藥材粉、（浸膏、干膏、提取物）等中間產(chǎn)品的批生產(chǎn)記錄，都應(yīng)經(jīng)審核后，由質(zhì)量管理部門簽發(fā)“合格證”或“放行證”方可入庫或直接流入下工序。②審核內(nèi)容

**生產(chǎn)前檢查；**配料、稱量的復(fù)核、記錄；**各生產(chǎn)工序檢查記錄；**清潔、清場記錄；**工序收率或消耗；**物料、中間產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果；**偏差處理及其它。中藥生產(chǎn)管理和前處理

③物料傳遞的主要審核依據(jù)[表9]

審核依據(jù)

證書檢驗(yàn)報告書或簽發(fā)許可證檢查報告書（使用、傳遞、放行）

現(xiàn)場（過程）合格證

監(jiān)控記錄（檢驗(yàn)批件數(shù)）

中藥生產(chǎn)管理和前處理

（7）

要求

如批生產(chǎn)記錄的設(shè)計(jì)原則應(yīng)保證能反映藥品生產(chǎn)全過程的全部作業(yè)活動，要求能反映出：

*生產(chǎn)是否按工序依次進(jìn)行；

*各工序是否嚴(yán)格按SOP操作；記錄填寫是否符合要求；

*各工藝參數(shù)是否控制在要求范圍內(nèi)；

*物流傳遞是否有合格證；

*批生產(chǎn)記錄是否具有質(zhì)量的可追蹤性。中藥生產(chǎn)管理和前處理4、生產(chǎn)管理文件的變更控制

①

以批生產(chǎn)記錄與崗位操作法對照在執(zhí)行中不得任意更改，如更改時，應(yīng)執(zhí)行企業(yè)規(guī)定的“變更控制程序”；

②

變更應(yīng)有申請，變更理由應(yīng)充分，變更數(shù)據(jù)應(yīng)確切；③變更后的文件應(yīng)經(jīng)文件主管部門批準(zhǔn)，并有正式的批準(zhǔn)文件；④涉及相關(guān)文件的有關(guān)內(nèi)容應(yīng)同時變更。

中藥生產(chǎn)管理和前處理（二）生產(chǎn)流程管理 1、生產(chǎn)準(zhǔn)備(生產(chǎn)前)

生產(chǎn)前準(zhǔn)備主要檢查以下三項(xiàng)工作：

《1》文件批生產(chǎn)指令、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、崗位SOP、清潔規(guī)程、設(shè)備操作SOP以及所需的各種記錄、單卡、標(biāo)志等。

《2》物料本批生產(chǎn)所用物料品名、種類、數(shù)量、合格證等。

中藥生產(chǎn)管理和前處理

《3》現(xiàn)場生產(chǎn)現(xiàn)場清潔、衛(wèi)生、設(shè)備完好、容器具齊備、計(jì)量器具符合要求，并有清潔、合格標(biāo)志。

《4》記錄

檢查后應(yīng)留記錄，并有人復(fù)核簽名。

中藥生產(chǎn)管理和前處理

2、生產(chǎn)操作（生產(chǎn)中）《1》稱量配料

保證100%投料；

包括輔料加入量，凈藥材的混合粉碎，凈藥材提取的備料等。稱量人核對稱量前物料、并稱量，復(fù)核人核對稱量后物料；分別填寫記錄，并簽名；

毒、麻、精、貴等必須監(jiān)控稱量或備料。中藥生產(chǎn)管理和前處理

《2》生產(chǎn)操作

①生產(chǎn)崗位操作人員的兩項(xiàng)基本職責(zé)：***嚴(yán)格按指令和SOP操作，有偏差及時報告處理。***及時、準(zhǔn)確的填寫批生產(chǎn)記錄。②重點(diǎn)是防污染、混淆、差錯。

③做好崗位生產(chǎn)中的自檢和互檢工作。

④按規(guī)定對工序、質(zhì)量控制點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)督和檢查。中藥生產(chǎn)管理和前處理

《3》包裝操作場地—應(yīng)有防止污染和混淆的設(shè)施；人員—潔凈區(qū)包裝應(yīng)嚴(yán)格控制人員數(shù)量；裝箱—藥品零頭只限兩個批號為一個合箱，箱外顯示全部批號，并記錄；

成品—及時進(jìn)待驗(yàn)庫待驗(yàn)。批包裝記錄—可單獨(dú)設(shè)立，也可納入批生產(chǎn)記錄。

注意記清楚標(biāo)簽的領(lǐng)用數(shù)、使用數(shù)、殘損數(shù)、剩余數(shù)，以及殘損標(biāo)簽和剩余標(biāo)簽的處理和去向記錄。中藥生產(chǎn)管理和前處理

批包裝記錄內(nèi)容：[規(guī)范]72條（1）待包裝產(chǎn)品的名稱、批號、規(guī)格；（2）印有批號的標(biāo)簽和產(chǎn)品合格證；（3）待包裝產(chǎn)品和包裝材料的領(lǐng)取數(shù)量及發(fā)放人、領(lǐng)用人、核對人簽名；（4）已包裝產(chǎn)品的數(shù)量；（5）前次包裝操作的清場記錄（副本）及本次包裝清場記錄（正本）；（6）本次包裝操作完成后的檢驗(yàn)核對結(jié)果、核對人簽名；（7）生產(chǎn)操作負(fù)責(zé)人簽名。中藥生產(chǎn)管理和前處理

《4》過程監(jiān)控[表12]文件經(jīng)批準(zhǔn)的現(xiàn)行文件生產(chǎn)符合指令內(nèi)容物料生產(chǎn)中傳遞合格的中間產(chǎn)品工序收率（物料平衡）、消耗定額符合工藝規(guī)定工序生產(chǎn)工藝條件---記錄中間產(chǎn)品質(zhì)量--質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)，專檢、互檢、自檢工藝衛(wèi)生廠房、設(shè)備、物料、人員、生產(chǎn)操作、工作服等清潔記錄、清潔狀態(tài)標(biāo)志、現(xiàn)場清潔衛(wèi)生等中藥生產(chǎn)管理和前處理3、生產(chǎn)結(jié)束（生產(chǎn)后)

《1》清潔、清場清場時間—每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后。

清場內(nèi)容—生產(chǎn)場地、設(shè)備、容器具、物料、狀態(tài)標(biāo)志等。

清場記錄

----內(nèi)容：工序、品名、生產(chǎn)批號、清場日期、檢查項(xiàng)目、結(jié)果、清場人及復(fù)查人簽名。

清場要求----SOP、人員、復(fù)查、再生產(chǎn)時間等。中藥生產(chǎn)管理和前處理

《2》結(jié)料、退料批產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后，結(jié)算物料使用情

況。余料經(jīng)質(zhì)量人員核對后，包封、標(biāo)志、

退庫、記錄。物料結(jié)算發(fā)生偏差時，執(zhí)行偏差處理

程序。

中藥生產(chǎn)管理和前處理

《3》中間產(chǎn)品流轉(zhuǎn)

中間產(chǎn)品儲存間掛待驗(yàn)標(biāo)志填請驗(yàn)單取樣貼取樣證檢驗(yàn)檢驗(yàn)報告書 合格標(biāo)志（或不合格標(biāo)志）流轉(zhuǎn)（或入凈料庫）或處理。中藥生產(chǎn)管理和前處理《4》記錄整理

整理批生產(chǎn)記錄：車間管理人員按工藝流程依次整理各崗位生產(chǎn)記錄，封面、簽名；車間負(fù)責(zé)人審核、簽名；質(zhì)量檢驗(yàn)部門審核、簽名；質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人終審，并簽發(fā)放行單。中藥生產(chǎn)管理和前處理（三）生產(chǎn)過程管理 1、狀態(tài)標(biāo)志管理（1）分類：種類分----運(yùn)行、衛(wèi)生、質(zhì)量、

性能、流向等；

對象分----操作間、設(shè)備、容器、 物料、產(chǎn)品、介質(zhì)等。（2）應(yīng)用：文字內(nèi)容、色標(biāo)、符號等；（3）管理：統(tǒng)一規(guī)定、領(lǐng)用發(fā)記錄等。

中藥生產(chǎn)管理和前處理

（4）要求

企業(yè)有“狀態(tài)標(biāo)志管理規(guī)程”文件。規(guī)程中明確規(guī)定了各類狀態(tài)標(biāo)志對象、內(nèi)容、色標(biāo)、文字、符號等內(nèi)容，并在文件后附樣張。規(guī)程中明確規(guī)定了狀態(tài)標(biāo)志的“全過程管理程序”，由生產(chǎn)管理部門統(tǒng)一規(guī)定，各主管部門分別管理，包括印制、登記、領(lǐng)用、簽發(fā)、歸檔、處理等內(nèi)容。狀態(tài)標(biāo)志管理應(yīng)分別能滿足以下內(nèi)容：操作間、設(shè)備、管道、容器具、物料等中藥生產(chǎn)管理和前處理

如設(shè)備：

每臺設(shè)備無論處于何種狀態(tài)，如使用、檢修、清洗、待用、擱置等，都應(yīng)有符合該狀態(tài)的標(biāo)志，并設(shè)在設(shè)備的明顯位置。

①設(shè)備銘牌，②企業(yè)設(shè)備管理牌，③設(shè)備情況狀態(tài)標(biāo)志牌，（完好、良好等）④設(shè)備衛(wèi)生狀態(tài)標(biāo)志牌，（待清潔、已清潔、清潔合格）或⑤設(shè)備檢修狀態(tài)標(biāo)志牌，⑥設(shè)備生產(chǎn)運(yùn)行狀態(tài)標(biāo)志牌，（品名、批號、數(shù)量、生產(chǎn)日期、操作人等）⑦設(shè)備停用或格置時的狀態(tài)標(biāo)志牌。中藥生產(chǎn)管理和前處理

物料：*物料狀態(tài)標(biāo)志的名稱應(yīng)確切，確實(shí)是該物料（中間產(chǎn)品）格置時的狀態(tài)。*物料狀態(tài)標(biāo)志的內(nèi)容完整*容器和數(shù)量應(yīng)顯示批量總數(shù)和本容器數(shù)*物料質(zhì)量狀態(tài)標(biāo)志應(yīng)在醒目位置中藥生產(chǎn)管理和前處理2、批號管理

（1）分批原則

在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量,并在同一連續(xù)生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來的一定數(shù)量的藥品為一批.

中藥制劑批的劃分原則:

①固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設(shè)備一次混合量所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。如采用分次混合，經(jīng)驗(yàn)證，在規(guī)定限度內(nèi)所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。

中藥生產(chǎn)管理和前處理

②液體制劑、浸膏、流浸膏等以灌裝（封）前經(jīng)同一臺混合設(shè)備最后一次混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。③中藥材前處理的批號以同一批中藥材在同一連續(xù)生產(chǎn)周期生產(chǎn)一定數(shù)量的相對均質(zhì)的中間產(chǎn)品為一批。

中藥生產(chǎn)管理和前處理

（2）要求：

1、企業(yè)應(yīng)有“藥品批號管理規(guī)程”。規(guī)程中對藥品批次劃分應(yīng)符合[規(guī)范]的分批原則。

2、企業(yè)生產(chǎn)藥品批號編制規(guī)定應(yīng)合理。應(yīng)能通過批號追蹤和審查該批藥品的生產(chǎn)全過程和生產(chǎn)歷史。

3、中藥口服固體制劑如是分次總混定為一批時，應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證確認(rèn)。同時檢查工藝驗(yàn)證項(xiàng)目文件，其結(jié)果的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性應(yīng)可靠。

4、現(xiàn)場檢查產(chǎn)品不同劑型的總混設(shè)備，其容量應(yīng)能滿足批量要求。

5、亞批、返工批、混合批等規(guī)定應(yīng)符合要求。并能確保批量內(nèi)藥品質(zhì)量的均一性。中藥生產(chǎn)管理和前處理

工序指令顯示配料單上顯示 中藥入庫————進(jìn)廠編號中藥提取————提取批號中藥粉碎—————粉碎批號制劑包裝生產(chǎn)———制劑包裝批號（3）批號連接方法[圖10]中藥生產(chǎn)管理和前處理3、不合格品管理

（1）生產(chǎn)過程中不合格品來自---挑選時正常剔除，過程監(jiān)控中部分不合格品，質(zhì)量問題造成的整批不合格品；（2）嚴(yán)格執(zhí)行不合格物料不投入生產(chǎn)，不合格中間產(chǎn)品不流入下工序不合格成品不入庫；（3）不合格品管理程序----標(biāo)志—隔離—報告—查明原因—處理申請—批準(zhǔn)—監(jiān)督處理—記錄及防止再發(fā)生措施。中藥生產(chǎn)管理和前處理

4、偏差處理

（1）偏差范圍—收率超限，工藝條件變化，設(shè)備異常，質(zhì)量偏差，物料問題及生產(chǎn)中一切異常情況。

（2）處理原則—確認(rèn)不影響最終產(chǎn)品質(zhì)量，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，安全有效。（3）處理程序—偏差通知單調(diào)查分析 處理措施審核批準(zhǔn)實(shí)施糾偏監(jiān)督、記錄、簽字。中藥生產(chǎn)管理和前處理

5、防污染和混淆（1）防粉塵擴(kuò)散①設(shè)備密封性能好，有密封蓋或密封罩；

②發(fā)塵設(shè)備局部圍擋或安裝捕吸塵裝置，并采用局部排風(fēng)(排風(fēng)系統(tǒng)要有防倒灌措施)；

③安裝除塵系統(tǒng)，粉塵氣流經(jīng)過濾后排出或，循環(huán)使用。

中藥生產(chǎn)管理和前處理

（2）生產(chǎn)場地

不同產(chǎn)品品種、規(guī)格的生產(chǎn)操作不得在同一生產(chǎn)操作間同時進(jìn)行。

①企業(yè)應(yīng)有文件明確規(guī)定，不同產(chǎn)品品種、規(guī)格的生產(chǎn)操作不得在同一操作間同時進(jìn)行。

②制劑生產(chǎn)應(yīng)能做到單機(jī)單間，一室內(nèi)有多臺設(shè)備的，不能同時生產(chǎn)不同產(chǎn)品。③粉碎生產(chǎn)最好能做到單機(jī)單間，如果一室內(nèi)有多臺設(shè)備的，應(yīng)分時、分班生產(chǎn)。

④藥材的揀選、洗滌、浸潤、切制、干燥、等應(yīng)分時分室操作，或有有效措施防止交叉污染和混淆。

中藥生產(chǎn)管理和前處理

有數(shù)條包裝線同時包裝時，應(yīng)采取隔離或其它有效防止污染或混淆的設(shè)施。

①

企業(yè)應(yīng)有文件明確規(guī)定，有數(shù)條包裝線同時包裝時有隔離或其它有效防止污染或混淆的設(shè)施。

②袋裝顆粒劑、鋁塑泡罩包裝素片等產(chǎn)塵操作，批號、品種不同時，應(yīng)分室進(jìn)行，以防止污染和混淆。

③不產(chǎn)塵操作的外包裝，有數(shù)條包裝線同時包裝時，應(yīng)有隔離設(shè)施能防止藥品的混淆。④批生產(chǎn)指令中應(yīng)明確規(guī)定采用何種措施。

中藥生產(chǎn)管理和前處理

（3）中藥材操作前處理生產(chǎn)過程中，中藥材不能直接接觸地面①企業(yè)生產(chǎn)管理文件中是否明確規(guī)定了中藥材不得直接接觸地面。②生產(chǎn)現(xiàn)場任何操作都不允許出現(xiàn)中藥材直接接觸地面的情況。③前處理中藥材的加工環(huán)境與設(shè)施，應(yīng)能滿足生產(chǎn)要求。中藥生產(chǎn)管理和前處理

①生產(chǎn)經(jīng)批準(zhǔn)的定點(diǎn)飲片生產(chǎn)企業(yè)，并應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定；

②人員應(yīng)具有相關(guān)專業(yè)知識和技能，并具有經(jīng)驗(yàn)鑒別能力；

③儲存應(yīng)設(shè)專庫或?qū)９?，外包裝上應(yīng)有明顯的規(guī)定標(biāo)志；

④設(shè)備專用設(shè)備及生產(chǎn)線；

⑤衛(wèi)生按規(guī)定著裝防護(hù)。工作服應(yīng)分別洗滌、整理，并避免交叉污染；

⑥生產(chǎn)管理生產(chǎn)操作應(yīng)有防止交叉污染的特殊措施；

⑦質(zhì)量對提取全過程進(jìn)行有效監(jiān)控。（4）毒性藥材生產(chǎn)操作中藥生產(chǎn)管理和前處理

⑥生產(chǎn)管理

a、企業(yè)應(yīng)有毒性藥材生產(chǎn)操作防止污染的特殊措施管理規(guī)定。

b、

生產(chǎn)關(guān)鍵工序應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證，確認(rèn)其防止污染措施的有效性。

c、生產(chǎn)毒性藥材應(yīng)有專屬性的清洗規(guī)程。

d、依據(jù)企業(yè)生產(chǎn)品種配置相應(yīng)的專用生產(chǎn)場地、設(shè)備或生產(chǎn)線。

e、有獨(dú)立的空氣處理系統(tǒng)或獨(dú)立的排風(fēng)系統(tǒng)。排出氣體應(yīng)經(jīng)過濾、集塵，不直接排向大氣。

f、有含毒廢氣、廢水、廢棄包裝物處理設(shè)施。

g、對生產(chǎn)毒性藥材的場地、設(shè)備、容器具及包裝物等應(yīng)有明顯的規(guī)定標(biāo)志。中藥生產(chǎn)管理和前處理

（5）中藥材洗滌與浸潤

①揀選后藥材的洗滌應(yīng)使用流動水，用過的水不得用于洗滌其它藥材。

②

洗滌后的藥材和炮制品不得露天干燥。

③

有流動水洗滌中藥的設(shè)施，烘干設(shè)施應(yīng)能滿足產(chǎn)量要求，提取、濃縮與烘干設(shè)施應(yīng)配套。④生產(chǎn)管理文件及“中藥提取工藝規(guī)程”有明確規(guī)定，批生產(chǎn)記錄，應(yīng)記錄中藥提取、干燥條件的溫度、時間、數(shù)量等。。中藥生產(chǎn)管理和前處理

⑤中藥使用前要求

中藥使用前須按規(guī)定進(jìn)行揀選、整理、剪選、洗滌等加工。

a、企業(yè)“中藥提取工藝規(guī)程”對生產(chǎn)產(chǎn)品處方中的中藥加工，都規(guī)定了加工方法。

b、對不同中藥規(guī)定了不同的提取工藝。

c、明確規(guī)定了生產(chǎn)中藥制劑的中藥必須先經(jīng)篩、揀、選、洗等凈化處理后再提取或干燥粉碎。

d、提取或干燥粉碎方法的工藝條件應(yīng)經(jīng)工藝驗(yàn)證確認(rèn)。工藝驗(yàn)證項(xiàng)目文件應(yīng)符合要求。中藥生產(chǎn)管理和前處理

（6）中藥或藥粉滅菌

中藥、中間產(chǎn)品、成品的滅菌方法是否以不改變質(zhì)量為原則。

①企業(yè)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程中應(yīng)明確規(guī)定采用的滅菌方法。②無論采用何種滅菌方法，應(yīng)經(jīng)工藝驗(yàn)證確認(rèn)，驗(yàn)證文件內(nèi)容應(yīng)完整，滅菌方法可靠，指標(biāo)合理，結(jié)論可信，中藥材、中間產(chǎn)品質(zhì)量沒有受到影響。③經(jīng)驗(yàn)證確立的工藝參數(shù)應(yīng)明確。④滅菌設(shè)施及操作環(huán)境，應(yīng)符合[規(guī)范]及生產(chǎn)工藝規(guī)程要求。⑤批生產(chǎn)記錄，能反映滅菌操作符合崗位SOP規(guī)定。⑥批檢驗(yàn)記錄，能反映滅菌結(jié)果符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。中藥生產(chǎn)管理和前處理

滅菌應(yīng)注意：

①蒸氣滅菌：*不同品種的滅菌條件不同。氣壓、溫度、時間，干燥溫度、時間，每鍋裝量，（干燥后的粉碎、過篩等）；*易揮發(fā)成分的中藥材應(yīng)采用適宜方法滅菌，確保療效成分不受損失。

②CO60滅菌：*被滅菌的中藥材、中間產(chǎn)品、應(yīng)符合有關(guān)規(guī)定；*根據(jù)不同的微生物數(shù)量，規(guī)定了不同的照射劑量、時間、距離、數(shù)量等。中藥生產(chǎn)管理和前處理

6、緩沖設(shè)施，人物流向

人、物流不穿越操作間或貯存間；人、物各自有合理的凈化設(shè)施與程序；物流符合工藝流程，且做到短捷、方便，不交叉，無往返。中藥生產(chǎn)管理和前處理

（1）人員凈化兩種情況（30萬級）

①

緩沖在二更后[圖11]人(更鞋)脫外衣洗手穿潔服手消毒緩沖室潔凈室潔凈空氣10次/h12次/h15次/h排走氣流余壓閥(潔凈梯度)準(zhǔn)潔凈區(qū)潔凈區(qū)中藥生產(chǎn)管理和前處理

[圖12]

②

緩沖在二更前

人(更鞋)脫外衣洗手緩沖室穿潔服手消毒潔凈室排走氣流準(zhǔn)潔凈區(qū)潔凈區(qū)潔凈空氣10次/h12次/h15次/h中藥生產(chǎn)管理和前處理

（2）物流內(nèi)包傳送到外包兩種情況（30萬級例）

①傳輸設(shè)備（傳送帶）可不設(shè)緩沖設(shè)施（室）；內(nèi)包有足夠的正壓；不生產(chǎn)時有效措施，保護(hù)潔凈區(qū)；驗(yàn)證資料，數(shù)據(jù)支持。中藥生產(chǎn)管理和前處理

內(nèi)包

外包

壓差表

正壓保護(hù)罩

內(nèi)包

外包

正壓壓差表

分段傳送帶示意圖直接連外包示意圖

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