驗(yàn)證管理經(jīng)驗(yàn)交流

17一月20241驗(yàn)證管理經(jīng)驗(yàn)交流17一月20242確認(rèn)與驗(yàn)證對這兩個(gè)概念的理解確認(rèn)：證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確運(yùn)行并可達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。驗(yàn)證：證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。區(qū)別：確認(rèn)就是要用數(shù)據(jù)證明我們是不是制造了正確的產(chǎn)品。注意這里強(qiáng)調(diào)的是結(jié)果的正確性。驗(yàn)證就是要用數(shù)據(jù)證明我們是不是在正確的制造產(chǎn)品。注意這里強(qiáng)調(diào)的是過程的正確性；驗(yàn)證強(qiáng)調(diào)的是過程，而確認(rèn)強(qiáng)調(diào)的是結(jié)果。驗(yàn)證的作用我們都知道，經(jīng)過驗(yàn)證的工藝是可靠的，這并非是由于驗(yàn)證而使工藝變得可靠了，而是由于工藝本來就是可靠的，只是過是經(jīng)過驗(yàn)證證實(shí)了工藝是可靠的而已。不穩(wěn)定的工藝，制造不精良的設(shè)備是不可能真正通過驗(yàn)證的，驗(yàn)證能有助于工藝穩(wěn)定性的提升，原因是在于為通過工藝驗(yàn)證而進(jìn)行的反復(fù)的整改過程。如果我們是為應(yīng)對外審而刻意去為審計(jì)官造驗(yàn)證材料，那驗(yàn)證的過程就變得毫無意義。17一月20243驗(yàn)證的分類

根據(jù)驗(yàn)證對象不同——設(shè)備驗(yàn)證、公用工程系統(tǒng)驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證、檢驗(yàn)方法驗(yàn)證、清洗驗(yàn)證、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證等公用工程系統(tǒng)驗(yàn)證設(shè)備驗(yàn)證檢驗(yàn)方法驗(yàn)證清洗驗(yàn)證驗(yàn)證工藝驗(yàn)證計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證17一月20244“工藝驗(yàn)證”與“工藝優(yōu)選”工藝驗(yàn)證——也稱為過程驗(yàn)證，指與加工產(chǎn)品有關(guān)的工藝過程的驗(yàn)證。以工藝的可靠性和重現(xiàn)性為目標(biāo)。是對工藝優(yōu)選條件的確認(rèn)。工藝優(yōu)選——工藝開發(fā)的一個(gè)階段，是工藝驗(yàn)證的基礎(chǔ)或前提。不應(yīng)拖到工藝驗(yàn)證階段由生產(chǎn)車間來解決。工藝優(yōu)選工藝驗(yàn)證17一月20245“最差條件”及“挑戰(zhàn)性試驗(yàn)”最差條件——系指導(dǎo)致工藝及產(chǎn)品失敗的概率高于正常運(yùn)行工藝的條件或狀態(tài)，它在正常運(yùn)行時(shí)可能發(fā)生。在工藝開發(fā)完成時(shí)就應(yīng)已經(jīng)明確關(guān)鍵的工藝參數(shù)范圍。比如混粉機(jī)需要混三種物料，那你就用流動性最差的那種物料去驗(yàn)證。挑戰(zhàn)性試驗(yàn)——也稱為苛刻條件試驗(yàn)，旨在確定某一工藝過程或一個(gè)系統(tǒng)的某一組件，如一臺設(shè)備、設(shè)施在設(shè)定的苛刻條件下能否確保達(dá)到預(yù)定的質(zhì)量要求的試驗(yàn)。17一月20246驗(yàn)證實(shí)施的流程提出驗(yàn)證總計(jì)劃批準(zhǔn)驗(yàn)證總計(jì)劃成立驗(yàn)證小組編制各驗(yàn)證方案批準(zhǔn)驗(yàn)證方案實(shí)施驗(yàn)證活動整理驗(yàn)證數(shù)據(jù)編寫驗(yàn)證報(bào)告批準(zhǔn)驗(yàn)證報(bào)告17一月20247工藝驗(yàn)證各類別的適用條件類別適用條件前驗(yàn)證1、前驗(yàn)證是考察并確認(rèn)工藝或過程的重現(xiàn)性和可靠性，不是優(yōu)選工藝條件和優(yōu)選處方。進(jìn)行前驗(yàn)證時(shí)，應(yīng)有比較充分和完整的產(chǎn)品和工藝的開發(fā)資料。2、一般適用于產(chǎn)品要求高，但沒有歷史資料或缺乏歷史資料，又需要在中試階段就完成交貨或?qū)徲?jì)的產(chǎn)品。前驗(yàn)證是目前官方推薦的驗(yàn)證方式。3、引入新產(chǎn)品、新設(shè)備以及新的生產(chǎn)工藝（如變更的新工藝）時(shí)應(yīng)用前驗(yàn)證的方式。前驗(yàn)證的成功是實(shí)現(xiàn)新工藝從研究階段向生產(chǎn)階段轉(zhuǎn)移的必要條件，是一個(gè)新產(chǎn)品、一項(xiàng)新工藝研究開發(fā)的終點(diǎn)，也是交付常規(guī)生產(chǎn)的起點(diǎn)。4、前驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)采用三個(gè)連續(xù)的、成功的批號。17一月202489同步驗(yàn)證1、同步驗(yàn)證實(shí)際上是特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)，于此既可獲得合格產(chǎn)品又可得到驗(yàn)證結(jié)果，即“工藝的重現(xiàn)性及可靠性”的證據(jù)，從而證實(shí)工藝條件的控制達(dá)到預(yù)計(jì)要求。同步驗(yàn)證是目前應(yīng)用最廣的一種驗(yàn)證方式。2、同步驗(yàn)證實(shí)施的前提條件：①、對生產(chǎn)工藝條件能充分地監(jiān)控，關(guān)鍵工藝參數(shù)及主要質(zhì)量指標(biāo)的工藝能力參數(shù)Cpk值大于1.33。②、成品、半成品及原料的分析方法及分析儀器、生產(chǎn)設(shè)備等均已經(jīng)過驗(yàn)證。③、產(chǎn)品的收率穩(wěn)定，成本控制已能滿意，暫時(shí)沒有工藝進(jìn)一步優(yōu)化的訴求。3、同步驗(yàn)證也適用于周期性例行的再驗(yàn)證。4、對于由于原料藥生產(chǎn)批號有限，原料藥批號不是經(jīng)常生產(chǎn)，或原料藥是用驗(yàn)證過的，但已變更的工藝生產(chǎn)的，無法從連續(xù)生產(chǎn)中得到數(shù)據(jù)，可以開展同步驗(yàn)證。5、同步驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)采用三個(gè)連續(xù)的、成功的、穩(wěn)定的批號。17一月202410回顧性驗(yàn)證1、當(dāng)某一生產(chǎn)工藝有較長的生產(chǎn)穩(wěn)定歷史，經(jīng)過一定的時(shí)間（如一年）并積累了一定量的生產(chǎn)批次數(shù)據(jù)后，而且原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生產(chǎn)工藝的變化對原料藥的質(zhì)量沒有明顯的影響，通過監(jiān)控已積累了充分的歷史數(shù)據(jù)時(shí)，可采用回顧性驗(yàn)證的方式，通過對豐富的歷史數(shù)據(jù)的回顧分析找出工藝控制受控、達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)證明其仍然處于穩(wěn)定的可接受狀態(tài)。常用于常年使用的穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝。2、如果設(shè)備或工藝發(fā)生了足以影響工藝穩(wěn)定狀態(tài)的變更時(shí)，回顧性驗(yàn)證是不適用的。這時(shí)，通常采用預(yù)驗(yàn)證或同步驗(yàn)證。3、同步驗(yàn)證和回顧性驗(yàn)證二者通?？山Y(jié)合使用。以同步驗(yàn)證為起點(diǎn)，運(yùn)行一段時(shí)間然后轉(zhuǎn)入回顧性驗(yàn)證階段，經(jīng)過一定時(shí)間的正常生產(chǎn)后，將按驗(yàn)證方案所收集的各種數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析以判斷生產(chǎn)工藝的可靠性和穩(wěn)定性。4、回顧性驗(yàn)證以歷史數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，其數(shù)據(jù)來源應(yīng)該包括，但是不局限于：批記錄、工藝研究數(shù)據(jù)、檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、趨勢統(tǒng)計(jì)分析和穩(wěn)定性考察結(jié)果、偏差變更、客戶投訴等。17一月202411回顧性驗(yàn)證5、有較多（通常10～30個(gè)）連續(xù)批號的數(shù)據(jù)，批次越多，所收集的數(shù)據(jù)越多，越有助于驗(yàn)證結(jié)果的可靠性。6、關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定(如研發(fā)報(bào)告、產(chǎn)品經(jīng)驗(yàn)報(bào)告)。7、分析方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)當(dāng)定量化以供統(tǒng)計(jì)分析。8、批記錄應(yīng)符合GMP的要求，記錄中有明確的工藝條件。9、工藝條件及工藝變量已經(jīng)明確，并始終處于控制狀態(tài)。10、已確立了合適的中間控制和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。11、從來沒有因?yàn)槌说牟僮魇д`或設(shè)備故障這些與設(shè)備適應(yīng)性無關(guān)的因素之外的原因而造成值得注意的工藝/產(chǎn)品的不合格。12、現(xiàn)有原料藥的雜質(zhì)概況已確定。12回顧性驗(yàn)證13、回顧性驗(yàn)證選用的批號應(yīng)當(dāng)是審核時(shí)段的所有批號，包括任何不合格的批號，而且應(yīng)當(dāng)有足夠的批數(shù)來證明工藝的穩(wěn)定，一般是收集近期生產(chǎn)的至少10~30個(gè)連續(xù)批號的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評估，以證明工藝的穩(wěn)定性和可控性。收集的數(shù)據(jù)至少包括以下內(nèi)容：14、主要原輔料檢驗(yàn)結(jié)果；15、所有的中間體、半成品及成品的質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果；16、過程控制檢驗(yàn)結(jié)果；17、偏差及整改的措施；18、設(shè)備的確認(rèn)情況及設(shè)備的校準(zhǔn)情況；19、客戶的投訴；20、穩(wěn)定性考查。21、如果有理由，審查的批數(shù)可以少些，可能要測試留樣來回顧性的驗(yàn)證該工藝獲取數(shù)據(jù)。13再驗(yàn)證確認(rèn)和驗(yàn)證不應(yīng)視為一次性的行為，首次確認(rèn)和驗(yàn)證后應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況對系統(tǒng)和工藝進(jìn)行周期性的評價(jià)，以確認(rèn)它們是否需要再驗(yàn)證，當(dāng)系統(tǒng)或工藝并沒有大的變動，質(zhì)量回顧證實(shí)系統(tǒng)或工藝在穩(wěn)定的生產(chǎn)著符合其質(zhì)量規(guī)格的產(chǎn)品，不必再驗(yàn)證了。下列情況應(yīng)需再驗(yàn)證。再驗(yàn)證類型：1、藥監(jiān)部門或法規(guī)要求的強(qiáng)制性再驗(yàn)證Mandatoryrevalidation。例如：無菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)（WHO的GMP指南的要求）；2、發(fā)生變更時(shí)的“改變”性或趨勢性再驗(yàn)證Change/Trendrevalidation。在生產(chǎn)過程中，由于各種主觀及客觀的原因，需要對設(shè)備、系統(tǒng)、材料及管理或操作規(guī)程作某種變更，變更可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成相當(dāng)重要的影響，因此需要進(jìn)行再驗(yàn)證。例如：17一月202414再驗(yàn)證——重要工藝參數(shù)的改變，合成工藝路線或工藝過程的變更；——生產(chǎn)所使用的主要設(shè)備作了調(diào)整、更換或大修，維護(hù)和校驗(yàn)周期的變更；——生產(chǎn)處方的修改或批量數(shù)量級的改變；——主要原輔料或溶劑的變更；——主要原輔料、起始原料供應(yīng)商變更、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的改變或產(chǎn)品包裝型式的改變；——生產(chǎn)環(huán)境（廠房或場所）發(fā)生了改變；——常規(guī)檢測表明系統(tǒng)存在著影響質(zhì)量的變遷跡象，在產(chǎn)品趨勢分析中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的超?，F(xiàn)象或可能對產(chǎn)品的安全、性狀、純度、雜質(zhì)、含量等影響；——穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的異常趨勢。15再驗(yàn)證3、定期評估后的周期性再驗(yàn)證PeriodRevalidation：由于有些關(guān)鍵設(shè)備和關(guān)鍵工藝對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性起著決定性的作用，每隔一段時(shí)間應(yīng)當(dāng)對進(jìn)行系統(tǒng)和工藝進(jìn)行周期性的評價(jià)，以確認(rèn)它們?nèi)匀荒苡行У剡\(yùn)作，即使是在設(shè)備及規(guī)程沒有變更的情況下也應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證。例如，可以通過年度質(zhì)量回顧，做出是否進(jìn)行再驗(yàn)證的評估：——如果系統(tǒng)或工藝并沒有大的變動，而質(zhì)量回顧證實(shí)系統(tǒng)和工藝在穩(wěn)定地生產(chǎn)著符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料，通常就不必驗(yàn)證了?！绻甓犬a(chǎn)品質(zhì)量審核發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量有下降的趨勢，此時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎評估是否需要再驗(yàn)證。對于系統(tǒng)/工藝的重大變更，或者產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更時(shí)，也需要進(jìn)行評估是否應(yīng)組織再驗(yàn)證。設(shè)備驗(yàn)證中首次驗(yàn)證的幾個(gè)階段用戶要求

URS（UserRequirementSpecification）

︱功能標(biāo)準(zhǔn)

FDS（FunctionalDesignSpecification）

︱設(shè)計(jì)確認(rèn)

DQ（DesignQualification）

︱工廠測試

FAT（FactoryAcceptanceTest）

︱現(xiàn)場測試

SAT（SiteAcceptanceTest）︱安裝確認(rèn)

IQ（InstallationQualification）︱運(yùn)行確認(rèn)

OQ（OperationalQualification）︱性能確認(rèn)

PQ（PerformanceQualification）16用戶要求URS1.工藝描述(產(chǎn)品,部件)

生產(chǎn)流程介紹、生產(chǎn)的工藝、產(chǎn)品特性,物料的特性、產(chǎn)量、質(zhì)量要求等2.設(shè)備驗(yàn)證的主要合格標(biāo)準(zhǔn)3.一些指南的要求4.環(huán)境和安全要求5.技術(shù)要求及布局要求機(jī)械部分的要求電氣部分的要求控制系統(tǒng)的要求6.材質(zhì)的要求等17一月202417URS的關(guān)注點(diǎn)對于自己列出的要求,首先要自己判斷是否理解，是否合理由于設(shè)備大都是按標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)的,必須確保供應(yīng)商對URS仔細(xì)閱讀，特別是你提出的個(gè)性化的一些要求，要確認(rèn)供應(yīng)商是否真能做到，要讓所有備選供應(yīng)商按URS的要求，出具FDS17一月202418功能標(biāo)準(zhǔn)FDS由供應(yīng)商提供設(shè)備控制系統(tǒng)對驗(yàn)證的設(shè)計(jì)也是FDS的一部分

大多設(shè)備的FDS都是針對型號編寫的,可以要求供應(yīng)商提供FDS/URS符合表17一月202419設(shè)計(jì)確認(rèn)DQDQ的參考資料:URS/FDS/圖紙/法規(guī)確保設(shè)計(jì)滿足URS和法規(guī)的要求對于FDS和URS的不符合項(xiàng),需要作出決定是整改還是接受從DQ開始,所有的文件變更都是GMP檢查的范圍!17一月202420工廠測試FAT在出廠之前對設(shè)備進(jìn)行整體的測試對制造文件的詳細(xì)檢查材料(材質(zhì)證明)焊接檢查壓力容器證書對于IQ/OQ中一些無法檢查的項(xiàng)目,需要安排在FAT中進(jìn)行，如：一些控制功能的模擬,一些挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)17一月202421現(xiàn)場測試SAT設(shè)備在現(xiàn)場組裝完成后進(jìn)行的整體測試確保系統(tǒng)能按設(shè)計(jì)要求正常運(yùn)轉(zhuǎn)是對員工進(jìn)行培訓(xùn)的機(jī)會開始準(zhǔn)備SOP可以作為IQ的準(zhǔn)備PLC系統(tǒng)測試的通路測試包括開箱驗(yàn)收過程17一月202422安裝確認(rèn)IQ文件的檢查 儀表與管道的檢查材質(zhì)的檢查設(shè)備主要特性及安全特性的檢查管道吹掃酸洗堿洗水洗甲醇洗17一月202423運(yùn)行確認(rèn)OQ儀表的校準(zhǔn)（控制用儀表和記錄用儀表）LOOP測試安全檢查報(bào)警測試單項(xiàng)功能測試整體性能測試程序運(yùn)行電子記錄和電子簽名的測試試壓試漏，轉(zhuǎn)速測試17一月202424性能確認(rèn)PQ1前提條件設(shè)備IQ、OQ完成儀表校驗(yàn)完成公用工程系統(tǒng)的PQ完成驗(yàn)證用儀器的確認(rèn)完成生產(chǎn)、設(shè)備、檢驗(yàn)等方面相關(guān)的SOP完成人員培訓(xùn)完成所有的測試材料準(zhǔn)備完畢2性能確認(rèn)分空載、最小裝載、半載和滿載，對于每一種狀態(tài),重復(fù)三次。必要時(shí)還要測試挑戰(zhàn)性試驗(yàn)。性能確認(rèn)可以使用空白物料或替代物料進(jìn)行。17一月2024252.PQ中的重要測試項(xiàng)目空腔體溫度分布最小裝載的溫度分布最大裝載的溫度分布中間裝載的溫度分布(根據(jù)實(shí)際情況)微生物挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)泄漏率測試AirDe