影響毒性作用的因素課件

緒論毒理學(xué)基本概念外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化影響毒性作用的因素食品中化學(xué)物的一般毒性作用食品中化學(xué)毒物的致突變作用食品中化學(xué)毒物的致畸作用食品中化學(xué)毒物的化學(xué)致癌作用食品中化學(xué)物質(zhì)的免疫毒性食品毒理學(xué)實驗基礎(chǔ)食品安全性毒理學(xué)評價和危險度評價食品中毒及其預(yù)防食品中常見化學(xué)毒物毒性及其檢測實驗實訓(xùn)1第四章影響毒性作用的因素2毒性作用是毒物與生物(人或動物)機體相互作用的結(jié)果。毒性作用出現(xiàn)的性質(zhì)和強度主要受四個方面的影響：化學(xué)物因素毒物與機體所處的環(huán)境條件機體因素化學(xué)物的聯(lián)合作用3第一節(jié) 化學(xué)物因素化

學(xué)

結(jié)

構(gòu)理

化

特

性不

純

物

含

量化學(xué)物的穩(wěn)定性毒

物

的

生物學(xué)活性毒物進入機體的途徑4一、化學(xué)結(jié)構(gòu)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)化合物的理化性質(zhì)化合物的化學(xué)活性化合物的生物活性5取代基的影響異構(gòu)體和立體構(gòu)型同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響分子飽和度與營養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)的相似性6一、 化學(xué)結(jié)構(gòu)HHHHHHCH3麻醉作用抑制造血機能例1麻醉作用71、取代基的影響HHHHHHNH2麻醉作用抑制造血機能8例2具有形成高鐵血紅蛋白作用1、取代基的影響1、取代基的影響9例3烷烴類的氫若為鹵族元素取代時

其毒性增強，對肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大，

CH3Cl

<CH2Cl2

<

CHCl3

<

CCl4102、異構(gòu)體和立體構(gòu)型11異構(gòu)體的生物活性有差異，典型的例子是六六六，有七種同分異構(gòu)體。常用的有α、β、γ和δ等：γ和δ－六六六急性毒性強，β－六六六慢性毒性大，α、γ－六六六對中

樞神經(jīng)系統(tǒng)有很強的興奮作用；β、δ－六六六則對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用。帶兩個基團的苯環(huán)化合物的毒性是：對位>鄰位>間位，分子對稱的>不對稱的。3、同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響烷、醇、酮等碳?xì)浠衔?，碳原子愈?/p>

毒性愈大(甲醇與甲醛除外)。但碳原子數(shù)超過一定限度時(一般為7～9個碳原子)，毒性反而下降(如戊烷毒性作用＜己烷＜庚烷但辛烷毒性迅速減低)

。124、分子飽和度碳原子數(shù)相同時，不飽和鍵增加其毒性增加，如乙烷的毒性<乙烯的毒性<乙炔的毒性。CH3-CH3

CH2=CH2

CH=CH135、與營養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)的相似性某些外源化學(xué)物結(jié)構(gòu)與主動轉(zhuǎn)運載體的底物類似，可借助這些特異的載體系統(tǒng)吸收。例如，尿嘧啶類似物抗癌藥物氟尿嘧啶被嘧啶轉(zhuǎn)運系統(tǒng)攜帶；鉛在腸管經(jīng)鈣轉(zhuǎn)運系統(tǒng)主動吸收。14二、理化性質(zhì)溶解度分散度揮發(fā)性比

重電離度和荷電性151、溶解度①毒物在水中的溶解度直接影響毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。如雄黃As2S3溶解度較砒霜As2O3小3萬倍，其毒性亦小。②影響毒性作用部位：如刺激性氣體中在水中易溶解的氟化氫(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)則可深入至肺泡，引起肺水腫。③脂溶性物質(zhì)易在脂肪蓄積，易侵犯神經(jīng)系統(tǒng)。162、分散度粉塵、煙、霧等狀態(tài)物質(zhì)，其毒性與分散度有關(guān)。顆粒越小分散度越大，比表面積越大，生物活性也越強。分散度還與顆粒在呼吸道的阻留有關(guān)。大于10μm顆粒在上呼吸道被阻，5μm以下的顆?？蛇_(dá)呼吸道深部，小于0.5μm的顆粒易經(jīng)呼吸道再排出，小于0.1μm的顆粒因彌散作用易沉積于肺泡壁。毒物顆粒的大小可影響其進入呼吸道的深度和溶解度，從而可影響毒性。通常稱1g固體所占有的總表面17積為該物質(zhì)的比表面積S(specific

surface

area,㎡/g)。3、揮發(fā)性18有些有機溶劑的LD50值相似，即其絕對毒性

相當(dāng)，但由于其各自的揮發(fā)度不同，所以實際毒性可以相差較大。如苯與苯乙烯的LD50值均為

45mg／L，即其絕對毒性相同。但苯很易揮發(fā)，而苯乙烯的揮發(fā)度僅及苯的1／11，所以苯乙烯形成空氣中高濃度就較困難，實際上比苯的危害性為低。因此，在慢性毒性試驗時，用喂飼法染毒應(yīng)注意毒物的揮發(fā)性，毒物加入飼料中可因揮發(fā)而減少接觸劑量。相對毒性:將物質(zhì)的揮發(fā)度估計在內(nèi)的毒性稱為相對毒性。相對毒性指數(shù)對有機溶劑來說，更能反映化合物經(jīng)呼吸道吸收的危害程度。194、比重：在密閉的、長期空氣不流通的空間，有毒氣體可能因密度不同而分層，如果貿(mào)然下去就有可能導(dǎo)致中毒事故的發(fā)生?；瘜W(xué)性火災(zāi)的有毒煙霧比重較輕，應(yīng)匍匐逃生。205、電離度和荷電性：Pka值不同的化學(xué)物在pH不同的局部環(huán)境

中電離度不同，影響其跨膜轉(zhuǎn)運?？諝庵械幕瘜W(xué)物微粒的荷電性影響其在空氣中的沉降和呼吸道的阻留率。21三、不純物和化學(xué)物的穩(wěn)定性22在生產(chǎn)環(huán)境中生產(chǎn)或使用的化學(xué)物質(zhì)常含有一定數(shù)量的不純物，其中有些不純物的毒性比原來化合物的毒性高，對此若不加注意，可影響對一些化合物

毒性的正確評定。例:除草劑2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)，在早期對此化合物進行研究時，由于樣本中

夾雜有相當(dāng)量的四氯二苯-對位-二惡烷

(TCDD)(30mg/Kg)，此種雜質(zhì)毒性非常大，急性經(jīng)口LD50(雌大鼠)僅為2,4,5-T的雌大鼠經(jīng)口LD50的400萬分之一。因此，即使2,4,5-T中雜質(zhì)含量很低(低于0.5mg/kg)，仍影響其毒性。2,4,5-T的胚胎毒性是由于雜質(zhì)所引起，而不是2,4,5-T本身所致。23四、毒物進入機體的途徑實驗動物接觸外來化合物的途徑不同，其首

先到達(dá)的器官將有差別，中毒效應(yīng)也不盡相同。在相同化合物劑量下，接觸途徑不同，其吸收速度、吸收率也不盡相同。一般認(rèn)為，接觸化合物吸收速度和毒性大小的順序是：靜脈注射>吸入>肌肉注射>腹腔注射>皮下注射>經(jīng)口>皮內(nèi)注射>經(jīng)皮。2425第二節(jié) 機體因素26

物種間遺傳學(xué)差異

個體遺傳學(xué)差異

機體的其它因素一、物種間遺傳學(xué)差異27解剖、生理的差異：不同物種、種屬、品系動物的解剖、生理、遺傳學(xué)和代謝過程均有差異。例如，肝臟分葉，狗

為7葉，兔5葉，大鼠6葉，小鼠4葉，且大鼠無膽囊；體細(xì)胞染色體的數(shù)目狗為78條，兔44條，大鼠42條，小鼠40條，人46條。各種動物的脈率隨體重增加而降低。此外，以人心臟每分鐘輸出量（每分鐘左心室或右心室射入主動脈或肺動脈的血量。心輸出量是評價循環(huán)系統(tǒng)效率高低的重要指標(biāo)，在很大程度上是和全身組織細(xì)胞的新陳代謝率相適應(yīng)。）占總血量的比值為1，則小鼠為20，所以化學(xué)物從血漿中清除的半衰期小鼠較人短，相同劑量的化學(xué)物對人體的作用時間比小鼠長。這可以部分解釋人比小鼠對毒物更敏感。代謝的差異：包括量和質(zhì)的差異，是影響化學(xué)物毒性的主要因素。量的差異意味著占優(yōu)勢的代謝途徑不同，可導(dǎo)致毒性反應(yīng)的不同。如小鼠每克肝臟的細(xì)胞色素氧化酶活性為

141活性單位，大鼠為84，兔為22。β－萘胺在人體內(nèi)經(jīng)N－羥化可誘發(fā)膀胱癌，而豚鼠肝臟內(nèi)不能將其N-羥化，因而不誘發(fā)腫瘤。代謝酶還存在質(zhì)的差異。如貓，缺乏催化酚的葡萄糖醛酸結(jié)合的同功酶，因而貓對苯酚的毒性反應(yīng)比其他能通過葡萄糖醛酸結(jié)合解毒的動物敏感。28一、物種間遺傳學(xué)差異二、個體間遺傳學(xué)差異代謝酶的多態(tài)性：(細(xì)胞色素P-450)29

Ⅰ相酶氧化代謝酶酯酶3. 環(huán)氧水化酶(epoxide

hydrolase，EH)

Ⅱ相酶谷胱苷肽轉(zhuǎn)移酶(GST)其它Ⅱ相酶： 硫轉(zhuǎn)移酶(ST)、甲基轉(zhuǎn)移

酶(MT)、乙?；D(zhuǎn)移酶(NAT)修復(fù)功能的個體差異：機體所有大分子在其損傷后都會出現(xiàn)相

應(yīng)的修復(fù)系統(tǒng)，其作用為將受損傷部位除去，再將空出部分按原樣合成一個新的部分予以填補，使原有的結(jié)構(gòu)和功能得以恢復(fù)。這些過程是由于不同功能的酶參與的。各種修復(fù)酶亦可能出現(xiàn)多態(tài)性，使修復(fù)功能出現(xiàn)明顯個體差異。30二、個體間遺傳學(xué)差異受體與毒作用的敏感性：蛋白質(zhì)對于各種外源化學(xué)物包括毒物的辨認(rèn)、結(jié)合有高度的特異性與敏感性，結(jié)果會影響到外源化學(xué)物的生物活性。高等生物體內(nèi)還有一類重要蛋白

質(zhì)就是受體蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物作用于不同的受體上。受體本身可產(chǎn)生變異，它在細(xì)胞表面上分布的數(shù)量在不同個體、不同的生理狀態(tài)下均可有差異。這些變化對于毒作用敏感性所產(chǎn)生的影響，目前的認(rèn)識仍然處于起步階段，但它的重要性已逐漸顯露出來。31二、個體間遺傳學(xué)差異三、機體其它因素對于毒作用敏感性的影響32(二)年齡33年齡因素大體上可分為3個階段，從出生到性成熟之前、成年期和老年期。由于動物在性成熟之前，尤其是嬰幼期機體各系統(tǒng)與酶系均未發(fā)育完全；胃酸低，腸內(nèi)

微生物群也未固定，因此對外源化學(xué)物的吸收、代謝

轉(zhuǎn)化、排出及毒性反應(yīng)均有別于成年期。同時，動物成熟的不同階段，其某些臟器、組織的發(fā)育和酶系統(tǒng)等的功能也不相同。一般來講，化學(xué)物的母體毒性大于代謝毒性時，幼年期與老年期的毒性表現(xiàn)就比成年動物敏感；而化學(xué)物母體毒性弱，經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化增毒時，對成年的毒性就大，而嬰幼期與老年期毒性就低。年齡的差異主要體現(xiàn)在三個方面：生物轉(zhuǎn)運的差異、藥物代謝酶系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)。343536(三)性別37成年動物生理特征的差別最明顯的是性別因素。雌雄動物性激素的不同，以及與之密切相關(guān)的其它激素，如甲狀腺素、腎上腺素、垂體素等水平均有不同，激素水平的差別，將使機體生理活動出現(xiàn)差異。如性激素對肝微粒體酶功能有明顯影響，從而影響毒物的生物轉(zhuǎn)化及其對機體的毒性反應(yīng)，主要體現(xiàn)在雌性對鉛、苯等毒物較雄性更為敏感。性別的差異主要體現(xiàn)在三個方面：一般雄性代謝化學(xué)物比雌性更快速；排泄的性別差異；性別差異受激素和遺傳基因影響。(四)營養(yǎng)條件38正常的合理營養(yǎng)對維護機體健康具有重要意義。對于生物體內(nèi)正常進行外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化，合理平衡的營養(yǎng)十分重要。當(dāng)體內(nèi)蛋白質(zhì)，脂肪酸或礦物質(zhì)缺乏時，都可使機體對外源化學(xué)物的代謝轉(zhuǎn)化發(fā)生改變。如

蛋白質(zhì)缺乏或維生素A、C或E缺乏將降低混合功能氧化酶系（MFO）活性，從而影響毒物的代謝；又如當(dāng)食物中缺乏亞油酸可增加黃曲霉毒素B1的致癌作用等。（五）動物籠養(yǎng)形式動物籠的形式、每籠裝的動物數(shù)、墊籠的草和其它因素也能影響某些化學(xué)物質(zhì)的毒性。3940（六）遺傳因素一些遺傳缺陷或遺傳病與毒作用敏感性有關(guān)。如著色性干皮病等常染色體隱性遺傳病有DNA損傷的修復(fù)缺陷；免疫狀態(tài)過低或過高都可能帶來不良后果，過

敏性反應(yīng)可出現(xiàn)于接觸多種藥物和金屬化合物時，主

要見于少數(shù)敏感者。遺傳病是由于基因先天缺陷所致；

由病原體所致的傳染病也和人體基因密切相關(guān)，存在著易感人群和耐受人群；甚至致病原因與基因無關(guān)的外傷也在治療和恢復(fù)過程中離不開基因的作用?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明，人類疾病都直接或間接地與基因有關(guān)，或者說先天的基因體質(zhì)和后天的外來因素共同作用導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生。如果一個基因不正常，甚至基因中一個非常小的片斷不正常（基因突變），可以引起發(fā)育異常、疾病，甚至死亡。醫(yī)學(xué)與缺陷較量.flv41第三節(jié) 環(huán)境影響因素氣象條件季節(jié)或晝夜節(jié)律毒物進入機體的途徑接觸的毒物的容積和濃度溶劑噪聲、振動和紫外線防護措施42一、氣象條件43（一）溫度：58

種化合物在不同環(huán)境溫度(

8℃、26℃和36℃)

下

對于大鼠LD50的影響:55種化合物在36℃高溫環(huán)境下毒性最大，26℃環(huán)境下毒性

最??；引起代謝增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8℃

毒性最低;

引起體溫下降的毒物如氯丙嗪在8℃時毒性最高。（二）濕度：44高濕度可造成冬季易散熱，夏季不易散熱，增加機體體溫調(diào)節(jié)的負(fù)荷。高濕度伴高溫可因汗液蒸發(fā)減少，使皮膚角質(zhì)層的水合作用增加，進一步增加經(jīng)皮吸收的化學(xué)物的吸收速度，并因化學(xué)物易粘附于皮膚表面而延長接觸時間。（三）氣壓：高氣壓與低氣壓環(huán)境條件下，接觸外來化合物可以引起外來化合物的毒性改變。例如在低氣壓下(如高原)士的寧（馬錢子堿，中樞興奮藥）的毒性降低，但氨基丙苯毒性增強。（四）氣流（軍事上毒劑的應(yīng)用）：45氣象氣流條件對外來化學(xué)物尤其以氣態(tài)或氣溶

膠形態(tài)存在毒劑的毒作用效果影響很大。不利的氣象條件。如無風(fēng)、風(fēng)速過?。ǎ?m/s）、風(fēng)向不利或不

定時，使用氣態(tài)毒劑就會受到很大限制；風(fēng)速過大（＞6m/s）毒劑云團很快吹散，不易造成戰(zhàn)斗濃度，甚至無法使用。二、季節(jié)或晝夜節(jié)律表1 不同種屬的晝夜、季節(jié)節(jié)律種屬試

劑給藥時間毒作用表現(xiàn)小鼠苯巴比妥2:00

Pm睡眠時間最長2:00

Am睡眠時間最短人水楊酸8:00

Am排出速度慢，體內(nèi)停留時間長8:00

Pm排出速度快，體內(nèi)停留時間短大鼠苯巴比妥春

季睡眠時間最長秋

季睡眠時間最短46三、毒物進入機體的途徑實驗動物接觸外來化合物的途徑不同，

其首先到達(dá)的器官將有差別，中毒效應(yīng)也不盡相同。在相同化合物劑量下，接觸途徑不同，其吸收速度、吸收率也不盡相同。各種接觸途徑中以靜脈注射吸收最快，其他途徑的吸收速度一般依次為：呼吸道＞腹腔注射＞肌肉注射＞經(jīng)口＞經(jīng)皮。47四、接觸的毒物的容積和濃度48有的外來化合物經(jīng)溶液稀釋，由于稀釋度不同(濃度不同)毒性也會受影響。一

般在同等的劑量下，濃溶液較稀溶液毒作用強。助溶是指難溶性藥物在水中，49五、溶劑和助溶劑

當(dāng)加入第三種物質(zhì)時能增加其溶解度，這種物質(zhì)就稱為助溶劑。受試化合物常需先用溶劑溶解或稀釋，有時還要用助溶劑。選擇溶劑與助溶劑

必須慎重，因有的溶劑或助溶劑可改變化合物的理化性質(zhì)和生物活性。為此，所選用的溶劑或助溶劑應(yīng)是無毒的，與受試化合物不起反應(yīng)，受試化合物在溶液中應(yīng)穩(wěn)定。六、噪聲、振動和紫外線50噪聲

對于機器轉(zhuǎn)動、氣體排放、工件撞擊與摩擦等所產(chǎn)生的噪聲，稱為生產(chǎn)性噪聲或工業(yè)噪聲。生產(chǎn)性噪聲對人體的危害主要是對聽覺器官的損害，還可對神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等產(chǎn)

生不同程度的危害。振動

生產(chǎn)設(shè)備、工具產(chǎn)生的振動稱為生產(chǎn)性振動。產(chǎn)生振動的機械有鍛造機、沖壓機、壓縮機、振動篩、送風(fēng)機、振動傳送帶、打夯機等。

手臂振動所造成的危害較為嚴(yán)重，主要有錘打工具，如鑿巖機、空氣錘等；手持轉(zhuǎn)動工具，如電鉆、風(fēng)鉆等；固定輪轉(zhuǎn)工具如砂輪機等。振動病分為全身振動和局部振動兩種。全身振動可以引起前庭器官刺激和植物神經(jīng)功能紊亂癥狀，如眩暈、惡心、血壓升高、心率加快、疲倦、睡眠障礙等；全身振動引起的功能性改變，脫

離接觸和休息后，多能自行恢復(fù)。局部振動則引起以末梢循環(huán)障礙為主的病變，亦可累及肢體神經(jīng)及運動功能。發(fā)病部位多在上肢，典型表現(xiàn)為發(fā)作性手指發(fā)白（白指癥），患者多為神經(jīng)衰弱綜合癥和手部癥狀。局部振動病為法定職業(yè)病。紫外線

強烈的紫外線輻射可引起皮炎。皮膚對紫外線的感受性存在明顯的個體差異，除機體本身的因素外，外界因素的影響會使敏感性增加。51七、防護措施52環(huán)境有害因素作用于機體，其損傷效應(yīng)的大小與機體有無防護措施關(guān)系較大，常多見于一些職業(yè)病，病因有特異

性，脫離接觸可減輕或恢復(fù)。最明顯的例子是，防毒面具對多種軍用戰(zhàn)劑具有較好的防護效果。表2 不同防護程度對沙林殺傷率的影響53防護程度殺傷率（%）無防護人員9030s戴好面具4515s戴好面具35預(yù)服防鱗片在10s內(nèi)戴好面具0第四節(jié) 化學(xué)物的聯(lián)合作用（joint

action）聯(lián)合作用：兩種以上化學(xué)物同時或先后作用于機體時產(chǎn)生的毒性效應(yīng)。有五種類型：&

相加作用(additive

effect)&

獨立作用(independent

effect)&

協(xié)同作用(synergistic

effect)&

加強作用（potentiation）&

拮抗作用(antagonistic

effect)非交互作用54交互作用①相加作用(additive

effect)指多種化學(xué)物同時存在時的毒效應(yīng)為各化學(xué)物分別作用時毒效應(yīng)的總和。1+1=255化學(xué)物A效應(yīng)B化學(xué)物B效應(yīng)A靶器官56②獨立作用(independent

effect)由于不同性質(zhì)的毒物有不同的作用部位、不同的靶子，而這些部位與靶子之間在功能關(guān)系上不密

切，因而出現(xiàn)各自不同的毒效應(yīng)。57化學(xué)物A效應(yīng)B化學(xué)物B效應(yīng)A靶B靶A58③協(xié)同作用(synergistic

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