第三十四章-β-內(nèi)酰胺類抗生素課件

第三十四章

β-內(nèi)酰胺類抗生素1（β-lactam

antibiotics）一、β-內(nèi)酰胺類抗生素的共性二、細(xì)菌的耐藥性

三、青霉素類抗生素四、頭孢菌素類抗生素五、非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素2講授內(nèi)容β-內(nèi)酰胺類抗生素（β-Lactam

antibiotics）3系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，臨床最為常用的藥物是：青霉素類：基本結(jié)構(gòu)為

6-氨基青霉烷酸頭孢菌素類：基本結(jié)構(gòu)為

7-氨基頭孢烷酸。一、β-內(nèi)酰胺類抗生素的共性頭孢菌素的基本結(jié)構(gòu)為7-氨基頭孢烷酸41.

化學(xué)結(jié)構(gòu)相似：青霉素類的基本結(jié)構(gòu)為6-氨基青霉烷酸2.有交叉過敏反應(yīng)完全交叉過敏頭孢菌素類部分交叉過敏5部分交叉過敏天然青霉素半合成青霉素一、β-內(nèi)酰胺類抗生素的共性3.抗菌機(jī)理相同抑制轉(zhuǎn)肽酶活性。通過抑制細(xì)菌的粘肽合成酶，即青霉

素結(jié)合蛋白（penicillin

binding

proteins，PBPs），抑制細(xì)胞壁的粘肽合成，造成細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，大量的水分涌進(jìn)細(xì)菌體內(nèi)，使細(xì)菌腫脹、破裂、死亡；增加細(xì)菌胞壁自溶酶活性，使細(xì)菌溶解。6一、β-內(nèi)酰胺類抗生素的共性一、β-內(nèi)酰胺類抗生素的共性74.細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制相同（一）產(chǎn)生水解酶（二）酶與藥物牢固結(jié)合（三）靶位結(jié)構(gòu)改變（四）胞壁外膜通透性改變（五）自溶酶缺少（一）產(chǎn)生水解酶最常見的機(jī)制青霉素金葡菌、大腸桿菌銅綠假單胞菌青霉素酶β-內(nèi)酰胺酶（二）酶與藥物牢固結(jié)合牽制機(jī)制β-內(nèi)酰胺酶廣譜青霉素2~3代頭孢菌素形成屏障作用藥物滯留膜外不能與PBPs結(jié)合頭孢菌素+結(jié)合8（三）靶位結(jié)構(gòu)改變高度耐藥PBP的質(zhì)：甲氧西林耐藥金葡菌

PBP2αPBP的量：增加 低、中度耐藥（四）胞壁外膜通透性改變β-內(nèi)酰胺類進(jìn)入菌體大腸桿菌耐藥（五）缺少自溶酶有些細(xì)菌缺少自溶酶，如金葡菌對青霉素、頭孢菌素的耐藥OmpF外膜孔道蛋白突變OmpF丟失9二、青霉素類抗生素10（Penicillin

Antibiotics）青霉素類抗生素為6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物，母核中的β_內(nèi)酰胺環(huán)是抗菌活性所必需，已開發(fā)眾多側(cè)鏈各異的人工半合成青霉素。分類天然青霉素：從青霉菌的培養(yǎng)液中提取，即生物合成，有F、G、K、X

及雙氫F

等成分，其中以青霉素G

性質(zhì)穩(wěn)定，抗菌作用強(qiáng)，產(chǎn)量高，用于臨床；半合成青霉素：用人工合成的不同基團(tuán)取代天然青霉素母核上的側(cè)鏈而獲得。（一）天然青霉素11青霉素G（PenicillinG）第一個用于臨床的抗生素結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈中含有芐基，故又名芐青霉素性質(zhì)：穩(wěn)定水溶液易失效并產(chǎn)生致敏物，故用前配制；易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用特點(diǎn)：不耐酸、不耐酶、窄譜【體內(nèi)過程】121、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或靜滴；2、分布：主要分布于細(xì)胞外液，廣泛分布關(guān)節(jié)腔、漿膜腔間質(zhì)液、淋巴液、中耳液及各組織，不易透過

血腦屏障，但腦膜發(fā)炎時腦脊液可達(dá)有效濃度；3、消除：不被代謝，幾乎全部以原形從腎臟排泄，90%經(jīng)腎小管分泌；因此，合用丙磺舒可競爭青霉素的腎小管分泌，減慢青霉素的消除延長作用時間?！究咕饔谩?3青霉素對繁殖期敏感菌有強(qiáng)大的殺菌作用；敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋體，屬窄譜抗生素。1、G+球菌：鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除金葡菌以外）等2、G+桿菌：白喉、破傷風(fēng)、炭疽桿菌、厭氧破傷風(fēng)桿菌、難辨梭菌、產(chǎn)氣夾膜桿菌、丙酸桿菌、真桿菌、乳酸桿菌等3、G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌、流感桿菌與百日咳桿菌等4、螺旋體：梅毒、鉤端、回歸熱螺旋體等5、放線菌但對大多數(shù)的G-桿菌無效，對金葡菌產(chǎn)生的β_內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定【臨床應(yīng)用】首選用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋體所致的感染，但須病人對青霉素不過敏。1、溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、丹毒、猩紅熱、蜂窩組織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、產(chǎn)褥熱及敗血癥等；草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎；肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸、中耳炎；2、G+桿菌感染如白喉、破傷風(fēng)，但應(yīng)加用相應(yīng)抗毒血清以中和外毒素；3、G-球菌腦膜炎雙球菌引起的流行性腦脊髓膜炎，不產(chǎn)酶淋球菌引起的淋??；4、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱；5、放線菌病14【不良反應(yīng)】過敏反應(yīng)

主要不良反應(yīng)表現(xiàn)：藥疹、血清病、過敏性休克（最嚴(yán)重）等防治：（1）詢問過敏史；皮試；專用注射器，藥物新鮮配制；避免饑餓時注射或局部用藥；作好搶救準(zhǔn)備——首選腎上腺素15皮試注意事項(xiàng)：第一次用藥需作皮試；更換批號需重作皮試；停藥3天以上重作皮試；皮試陽性者禁用青霉素16赫氏反應(yīng)用青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體時，出現(xiàn)癥狀加劇的現(xiàn)象表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動過速等機(jī)理：（1）螺旋體抗原抗體免疫反應(yīng)（2）短時間內(nèi)被殺滅的大量螺旋體裂解釋放內(nèi)毒素預(yù)防：初次小劑量給藥其他局部刺激、高血鉀、高血鈉等17半合成青霉素（一）耐酸青霉素類（二）耐酶青霉素類（三）廣譜青霉素類（四）抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素（五）主要作用于G-菌的青霉素18半合成青霉素19耐酸青霉素類——苯氧青霉素類青霉素V（penicillinV）非奈西林（phenethicillin）特點(diǎn)：

耐酸不耐酶

可口服抗菌譜與青霉素同——用于輕癥感染半合成青霉素20耐酶青霉素類——異唑類青霉素甲氧西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin）氯唑西林（cloxacillin

）雙氯西林（flucloxacillin）特點(diǎn)：

耐酸耐酶

可口服，血漿蛋白結(jié)合率高，不易透過血腦屏障主要用于耐青霉素G的金葡菌感染半合成青霉素21廣譜青霉素類藥物：氨芐西林（Ampicillin)、阿莫西林、匹氨西林等

耐酸——可口服，

不耐酶——對產(chǎn)酶金葡菌感染無效；對G-桿菌有效——可用于傷寒、副傷寒以及G-桿菌所致的呼吸道感染、尿路感染。半合成青霉素抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素羧芐西林

（Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺芐西林（sulbenicillin）、以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西林（mezlocillin）等酰脲類青霉素。特點(diǎn)：

不耐酸不耐酶——口服無效，對耐藥金葡菌無效；

對大多數(shù)G-

菌有效——

可用于G-

桿菌所致的呼吸道、膽道 及泌尿道感染；對銅綠假單胞菌作用強(qiáng)——主要用于銅綠假單胞菌所致的感染如燒傷創(chuàng)面感染22半合成青霉素主要作用于G-桿菌的青霉素美西林（mecillinam）匹美西林（pivmecillinam）替莫西林（temocillin）特點(diǎn)：對G-菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定2.

窄譜抗生素，主要用于G-桿菌所致的尿路感染23小

結(jié)各種青霉素類對胃酸和青霉素酶的穩(wěn)定性24天然青霉素：不耐酸不耐酶耐酸青霉素類：耐酸不耐酶耐酶青霉素類：耐酸耐酶

廣譜青霉素類：耐酸不耐酶抗銅綠假單胞菌青霉素：不耐酸不耐酶四、頭孢菌素類抗生素25頭孢菌素類抗生素是一類廣譜半合成抗生素，其母核為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），與青霉素類抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)相同之處是均有一個β_內(nèi)酰胺環(huán)，與青霉素相比它有如下特點(diǎn)：1、抗菌譜廣，作用強(qiáng)2、對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定3、過敏反應(yīng)發(fā)生率低，毒性小常用頭孢菌素的分類26第一代：頭孢噻吩

cefalothin頭孢氨芐

cefalexin頭孢唑啉頭孢拉定cefazolincefradin等第二代：頭孢呋辛

cefuroxime頭孢孟多cefamandole頭孢克洛

cefaclor頭孢丙烯cefprozil

等第三代：頭孢噻肟

cefotaxime頭孢曲松ceftriaxone頭孢他定

ceftazidime頭孢哌酮cefoperazone第四代：頭孢匹羅

cefpirome頭孢吡肟等cefepime頭孢利定

cefolidin頭孢噻利cefoselis（一）體內(nèi)過程吸收：一般口服吸收差，需注射給藥但某些頭孢菌素如：頭孢氨芐可口服分布：第三代、四代頭孢菌素穿透力強(qiáng)，分布廣， 可透過血腦屏障排泄：主要經(jīng)腎臟排泄注意：頭孢哌酮主要經(jīng)膽汁排泄27（二）抗菌作用抗菌譜：1.第一代和第二代對G+菌作用較強(qiáng)，對

G-菌含銅綠假單胞菌及厭氧菌作用弱或無效；2.

第三代和第四代對G-菌作用較強(qiáng)，對G+菌作用弱作用原理：與青霉素類抗生素相同與細(xì)菌細(xì)胞膜上的PBPs結(jié)合

（-）

粘肽的形成阻礙細(xì)胞壁合成

殺菌藥28（三）臨床應(yīng)用29第一代頭孢菌素：主要用以治療耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的輕、中度感染第二代頭孢菌素：主要用于產(chǎn)酶耐藥陰性桿菌感染以及敏感菌所致感染，一般革蘭陰性桿菌感染可作首選藥第三代、第四代頭孢菌素：主要用于重癥耐藥革蘭陰性桿菌感染（四）不良反應(yīng)過敏反應(yīng)：過敏性休克罕見，與青霉素有交叉過敏腎毒性：第一代多見注意：避免與腎毒性的藥物合用如：氨基糖苷類、萬古霉素、高效利尿藥等靜脈炎或出血傾向：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢哌酮；防治：Vit

K高鈉血癥：大量靜脈注射鈉鹽5.

其他：二重感染等30（五）各代頭孢菌素的特點(diǎn)31第一代頭孢菌素體內(nèi)過程：組織穿透力差，腦脊液濃度低；抗菌譜：對G+菌（含耐藥金葡菌）作用強(qiáng)>2~3

代頭孢菌素 對G-菌作用弱對銅綠假單胞菌、厭氧菌無效酶穩(wěn)定性：對青霉素酶穩(wěn)定，但對β_內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性<2~4代 頭孢不良反應(yīng)：有腎毒性第二代頭孢菌素321.

抗菌譜G+菌：作用與第一代相仿或稍遜；

G-菌：比第一代強(qiáng)；銅綠假單胞菌：無效

厭氧菌：部分藥物有效對多種β_內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定腎毒性較第一代降低第三代頭孢菌素33分布廣，組織穿透力強(qiáng)，有一定量滲入腦脊液；t1/2延長G+菌：作用不及第一代和第二代

G-菌：強(qiáng)于第一代和第二代銅綠假單胞菌及厭氧菌：有較強(qiáng)作用對多種β_內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定對腎臟基本無毒性第四代頭孢菌素34對革蘭陰性菌作用較強(qiáng)，且對銅綠假單胞菌、厭氧菌有效對β_內(nèi)酰胺酶尤其是超廣譜質(zhì)粒、染色體介導(dǎo)的酶穩(wěn)定無腎臟毒性各代頭孢菌素的特點(diǎn)小結(jié)藥名抗菌譜 酶穩(wěn)定性 用途腎毒性G+G-第一代

強(qiáng)

弱 青霉素酶穩(wěn)定 耐青霉素酶銅綠假單胞菌β-內(nèi)酰胺酶差

金葡菌感染大及厭氧菌無效第二代強(qiáng) 稍強(qiáng)β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)酶耐藥G-銅綠假單胞菌無效，部分對厭氧菌有效穩(wěn)定桿菌感染； 降低敏感G+菌感染第三代弱強(qiáng)高度穩(wěn)定重癥耐藥G-基本無毒銅綠假單胞菌桿菌感染及及厭氧菌有效銅綠假單胞菌和厭氧菌感染第四代強(qiáng) 更強(qiáng)更穩(wěn)定同上

無毒35五、非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)：

β-內(nèi)酰胺環(huán)雜環(huán)藥物分類：（一）頭霉素類（二）碳青霉烯類（三）氧頭孢烯類（四）單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素（五）

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑36（一）頭霉素類37頭孢西?。–efoxitin）頭孢美唑（Cefmetazole）1、抗菌譜廣，對G-桿菌作用強(qiáng)，對厭氧菌高敏，對耐甲氧西林金葡菌敏感性差，對銅綠假單

孢菌無效；2、用于G-菌和厭氧菌所致的感染（二）碳青霉烯類38亞胺培南（Imipenem)1、抗菌譜廣，作用強(qiáng)，對多數(shù)G+、G-菌有效，對厭氧菌是β-內(nèi)酰胺類中作用最強(qiáng)者2、對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定3、易被腎脫氫肽酶降解，需與此酶的特異性抑制劑西司他丁合用4、臨床用于G+、G-菌及厭氧菌所致的感染（三）氧頭孢烯類39拉氧頭孢（Latamoxef）1、抗菌譜廣，作用強(qiáng)、持久，與第三代頭孢菌素相似2、對厭氧菌尤其脆弱類桿菌作用強(qiáng)（四）單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素氨曲南（Azthreonam）1、對G-桿菌高敏，G+球菌、厭氧菌耐藥，為窄譜殺菌劑