注射用維拉苷酶α-臨床藥品應(yīng)用解讀

注射用維拉苷酶α2018年1月1日至2023年6月30日（含）期間，經(jīng)國(guó)家藥監(jiān)部門批準(zhǔn)上市的新通用名藥品納入衛(wèi)生健康委等部門《第二批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單》的藥品說(shuō)明書適應(yīng)癥或功能主治中包含有衛(wèi)生健康委《第一批罕見(jiàn)病目錄》所收錄罕見(jiàn)病的藥品目錄1基本信息3安全性5創(chuàng)新性2公平性4有效性基本信息1參考文獻(xiàn)：1.ZimranA,WangN,OggC,CrombezE,etal.AmJHematol.2015Jul;90(7):577-83.2.BENTURKIAH,etal.AmJHematol2013;88:179–843.ElsteinD,etal.2012Jan15;48(1):45-50——維拉苷酶α為1型戈謝病標(biāo)準(zhǔn)治療方案，醫(yī)保目錄內(nèi)無(wú)任何針對(duì)性治療，無(wú)合適參照藥物通用名：注射用維拉苷酶α注冊(cè)規(guī)格：400U/瓶說(shuō)明書適應(yīng)癥：適用于1型戈謝病患者的長(zhǎng)期酶替代治療（ERT）用法用量：靜脈滴注給藥，經(jīng)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證的劑量范圍為15-60U/kg;劑量可根據(jù)每例患者治療目標(biāo)的達(dá)成和維持情況進(jìn)行調(diào)整中國(guó)大陸首次上市時(shí)間：2021年4月27日目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況：無(wú)全球首個(gè)上市國(guó)家/地區(qū)及上市時(shí)間：美國(guó)，2010年2月26日是否為OTC藥品：否參照藥品建議：無(wú)參照藥物與已上市的同治療領(lǐng)域藥物相比的優(yōu)勢(shì)：對(duì)比伊米苷酶（醫(yī)保目錄外產(chǎn)品)：1)維拉苷酶α是唯一在人細(xì)胞系中生產(chǎn)的酶替代治療藥物，免疫原性低；2)上市價(jià)格及年治療費(fèi)用更低；3)對(duì)于初治的患者與伊米苷酶效果相當(dāng)，對(duì)從伊米苷酶轉(zhuǎn)換至維拉苷酶α的患者存在“增強(qiáng)效應(yīng)”，患者臨床參數(shù)進(jìn)一步改善。對(duì)比艾格司他（醫(yī)保目錄外產(chǎn)品）：艾格司他僅能用于成人1型戈謝病患者，維拉苷酶α適應(yīng)癥人群包括兒童患者，可滿足兒童患者的用藥需求。基本信息1戈謝病是一種溶酶體貯積癥，由于β-葡糖腦苷脂酶基因突變導(dǎo)致該溶酶體酶缺乏活性，造成其底物在肝、脾、骨骼、肺，甚至腦的巨噬細(xì)胞溶酶體中貯積，后續(xù)引發(fā)組織器官損傷戈謝病為第一批罕見(jiàn)病目錄中的疾病，大陸地區(qū)患病率約為1/50萬(wàn)~1/20萬(wàn)，理論患病人數(shù)約2,800~7,000人，目前全國(guó)累計(jì)確診人數(shù)僅為441人戈謝病多累及兒童患者。2019年中國(guó)戈謝病患者綜合社會(huì)調(diào)查顯示45.6%的患者在9歲或以下，64.6%的患者在19歲或以下，發(fā)病越早，癥狀越重，若無(wú)及時(shí)治療，患兒的生命質(zhì)量將受到顯著影響，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重畸形或早期死亡醫(yī)保目錄內(nèi)無(wú)任何特異性治療藥物，患者僅能接受一些脾切除、止痛、人工關(guān)節(jié)置換等對(duì)癥治療，患者預(yù)后極差，臨床未滿足需求高疾病介紹及未滿足治療需求戈謝病臨床表現(xiàn)肺部受累貧血(通常為中度):20–50%中重度血小板減少癥:60%肝腫大:60–80%脾腫大:>90%重度脾腫大:38%骨痛:34%骨危象:7%骨骼疾病的放射學(xué)證據(jù):83%神經(jīng)受損(在特定疾病類型中)肝脾腫大

內(nèi)臟受累主要表現(xiàn)為肝脾腫大，尤以脾腫大顯著（5-15倍），常伴脾功能亢進(jìn)，甚至出現(xiàn)脾梗死、脾破裂等血液系統(tǒng)受累主要表現(xiàn)為血小板減少和貧血多數(shù)患者有骨骼受累，患者常有急性或慢性彌漫性骨痛，嚴(yán)重者可出現(xiàn)骨壞死、骨危象生長(zhǎng)發(fā)育遲緩：61.2%的患者出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育落后的癥狀參考文獻(xiàn)：1.中國(guó)成人戈謝病診治專家共識(shí)(2020)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2020,100(24):1841-1849.；2.中國(guó)罕見(jiàn)病醫(yī)療保障城市報(bào)告2020,IQVIAandCORD3.中國(guó)戈謝病診治專家共識(shí)(2015)[J].中華兒科雜志,2015,53(04):256-261.；4.2019中國(guó)戈謝病患者綜合社會(huì)調(diào)查；；5.MistryPK,DeeganP,VellodiA,etal.BrJHaematol.2009;147(4):561-570.；6.WeinrebNJ,DeeganP,KacenaKA,etal.AmJHematol.2008;83(12):896-900.；7.PastoresGM,WeinrebNJ,AertsH,etal.SeminHematol.2004;41(4Suppl5):4-14.——戈謝病患者數(shù)量極少，患病率1/50萬(wàn)~1/20萬(wàn)，且多數(shù)累及兒童患者公平性2患者負(fù)擔(dān)沉重臨床管理難度低符合“?；尽痹瓌t彌補(bǔ)目錄短板體現(xiàn)公平性要求約2/3的患者在兒童期發(fā)病，兒童患者受累較成人更重；若無(wú)恰當(dāng)治療，將致殘致死患者臨床需求迫切，維拉苷酶α被納入《第一批臨床急需境外新藥名單》目錄內(nèi)現(xiàn)無(wú)任何治療戈謝病的藥物，戈謝病患者的保障已成為典型的社會(huì)性痛點(diǎn)問(wèn)題維拉苷酶α是納入衛(wèi)生健康委等部門《第二批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單》的藥品戈謝病因病致貧返貧現(xiàn)象普遍存在，保障需求迫切戈謝病是國(guó)家第一批121種罕見(jiàn)病之一，全國(guó)已確診戈謝病患者僅441人，人數(shù)極少，對(duì)基金影響極其有限戈謝病診斷明確部分省市已探索出對(duì)戈謝病治療藥物進(jìn)行全過(guò)程監(jiān)管方案——戈謝病為危及兒童健康的罕見(jiàn)疾病，目錄內(nèi)無(wú)任何治療藥物，為社會(huì)關(guān)注的痛點(diǎn)問(wèn)題，亟待納入保障安全性3維拉苷酶α在1型戈謝病患者中總體安全性良好常見(jiàn)不良反應(yīng)為輸注相關(guān)反應(yīng)，大多數(shù)輸注相關(guān)不良事件的嚴(yán)重程度為輕中度臨床研究中，未發(fā)生因維拉苷酶α治療導(dǎo)致的死亡事件大部分嚴(yán)重不良事件與研究藥物無(wú)關(guān)維拉苷酶α上市后未發(fā)現(xiàn)安全性特征發(fā)生明顯變化上市后注冊(cè)登記研究GOS數(shù)據(jù)顯示，維拉苷酶α治療期間，不良事件、與本品相關(guān)的不良事件和輸注相關(guān)不良事件與注冊(cè)研究報(bào)告的情況一致各國(guó)家或地區(qū)藥監(jiān)部門5年內(nèi)未發(fā)布任何安全性警告、黑框警告、撤市信息，截至2021年2月26日已在62個(gè)國(guó)家或地區(qū)獲批上市，擁有超過(guò)十年的真實(shí)世界使用經(jīng)驗(yàn)整體安全性情況安全性優(yōu)勢(shì)維拉苷酶α抗體產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)低一項(xiàng)與伊米苷酶的頭對(duì)頭研究中，0%(0/17)使用維拉苷酶α

的初治患者產(chǎn)生抗藥物抗體，而接受伊米苷酶治療的患者23.5%(4/17)產(chǎn)生了抗伊米苷酶抗體維拉苷酶α在兒童和青少年的臨床研究中，安全性特征與成人相似參考文獻(xiàn)：1.注射用維拉苷酶α申請(qǐng)上市技術(shù)審評(píng)報(bào)告；2.PERIODICBENEFIT-RISKEVALUATIONREPORTForVelaglucerasealfa:26February2020to25February2021.Dataonfile.；3.BenTurkiaH,etal.AmJHematol.2013Mar;88(3):179-84.；4.注射用維拉苷酶α說(shuō)明書——維拉苷酶α是在人細(xì)胞系中生產(chǎn)的酶替代治療藥物，抗體產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)低維拉苷酶α治療開始后，最早在3個(gè)月即可觀察到血紅蛋白濃度和血小板計(jì)數(shù)較基線的臨床顯著改善在6個(gè)月和9個(gè)月可觀察到肝臟和脾臟體積較基線的臨床顯著改善1達(dá)到目標(biāo)的患者（%）參考文獻(xiàn)：1.ZimranA,etal.Blood,2010;115-4651–4656.2.SmithL,etal.MolGenetMetab.2016;117(2):164-171;3.ZimranA,etal.AmJHematol.2015Jul;90(7):577-83.——維拉苷酶α能夠快速起效、高效達(dá)標(biāo)、長(zhǎng)期維持，并改善兒童患者的生長(zhǎng)發(fā)育快速起效改善兒童患者生長(zhǎng)發(fā)育快速起效兒童人群中，初治患者及既往使用伊米苷酶的患者在51個(gè)月的治療觀察期內(nèi)，可觀察到平均身高/骨齡Z評(píng)分的增加，表明維拉苷酶α對(duì)線性生長(zhǎng)有獲益的治療作用2高效達(dá)標(biāo)快速起效維拉苷酶α治療9個(gè)月時(shí)，可使100%的患者達(dá)到血紅蛋白濃度及脾臟體積的治療目標(biāo)1長(zhǎng)期維持快速起效使用維拉苷酶α一年后逐步減量，關(guān)鍵臨床參數(shù)仍可持續(xù)改善并維持長(zhǎng)達(dá)7年3–100–50050100150200250時(shí)間（月數(shù)）平均變化百分比（95%CI）減量階段?（7年）2433364548515760636972758184血小板計(jì)數(shù)改善脾臟體積恢復(fù)正常肝臟體積恢復(fù)正常血紅蛋白濃度改善

有效性4有效性4國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南推薦維拉苷酶α為戈謝病標(biāo)準(zhǔn)治療方案--酶替代治療藥物之一中國(guó)兒童戈謝病診治專家共識(shí)（2021）2021年酶替代療法為戈謝病的一線治療；維拉苷酶持續(xù)治療12個(gè)月可顯著改善貧血、血小板減少和肝脾腫大等特異性臨床指標(biāo)；安全性良好，無(wú)藥品相關(guān)嚴(yán)重不良事件。維拉苷酶α在中國(guó)獲批上市，用于Ⅰ型戈謝病成人以及4歲以上的兒童患者指南名稱年份推薦內(nèi)容中國(guó)戈謝病多學(xué)科診療專家共識(shí)2020年美國(guó)戈謝病治療指南2018年維拉苷酶α是戈謝病必要治療藥物之一“本品已完成的關(guān)鍵臨床研究包括初治人群及既往經(jīng)伊米苷酶治療人群，證實(shí)了本品在1型戈謝病初治患者及經(jīng)伊米苷酶治療轉(zhuǎn)至維拉苷酶α人群的有效性；此外后續(xù)開展的擴(kuò)展性研究進(jìn)一步證實(shí)了本品療效的可持續(xù)性”維拉苷酶α《技術(shù)評(píng)審報(bào)告》參考文獻(xiàn)：1.中國(guó)兒童戈謝病診治專家共識(shí)（2021）;

2.中國(guó)戈謝病多學(xué)科診療專家共識(shí);3.美國(guó)戈謝病治療指南;5.維拉苷酶α技術(shù)評(píng)審報(bào)告

——維拉苷酶α獲得國(guó)內(nèi)外臨床指南推薦并得到藥監(jiān)評(píng)審部門的認(rèn)可9創(chuàng)新性5——維拉苷酶α具有與天然葡萄糖腦苷脂酶完全相同的氨基酸序列，免疫原性低療效安全性優(yōu)勢(shì)免疫原性低，不易產(chǎn)生藥物抗體，可持續(xù)有效免疫原性低輸注反應(yīng)少不易產(chǎn)生藥物抗體，可持續(xù)有效葡萄糖腦苷脂酶（μg/ml）RFU/蛋白/小時(shí)

維拉苷酶α伊米苷酶維拉苷酶α和伊米苷酶內(nèi)化至巨噬細(xì)胞的速率比較2人巨噬細(xì)胞對(duì)維拉苷酶的吸收速率是伊米苷酶的2.5倍生產(chǎn)工藝：維拉苷酶α是在源于人的細(xì)胞系中使用基因激活技術(shù)生產(chǎn)的；而伊米苷酶采用傳統(tǒng)的克隆技術(shù)，將修飾的基因插入倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞系中生產(chǎn)氨基酸序列：維拉苷酶α具有與天然人葡萄糖腦苷脂酶完全相同的氨基酸序列；而伊米苷酶的氨基酸序列在R495H位點(diǎn)上與天然人葡萄糖腦苷脂酶不同分子結(jié)構(gòu)：晶體結(jié)構(gòu)中高甘露糖型聚糖鏈更長(zhǎng)，對(duì)巨噬細(xì)胞甘露糖受體親和力更高獨(dú)特創(chuàng)新（注冊(cè)分類:治療用生物制品3.1類）體外研究數(shù)據(jù)中的酶結(jié)構(gòu)圖比較2葡萄糖腦苷脂酶維拉苷酶α全人源人體內(nèi)參考文獻(xiàn)：1.Revel-VilkS,etal.BrJHaematol.2018;