注射用維拉苷酶α-臨床藥品應(yīng)用解讀

注射用維拉苷酶α2018年1月1日至2023年6月30日（含）期間，經(jīng)國家藥監(jiān)部門批準上市的新通用名藥品納入衛(wèi)生健康委等部門《第二批鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單》的藥品說明書適應(yīng)癥或功能主治中包含有衛(wèi)生健康委《第一批罕見病目錄》所收錄罕見病的藥品目錄1基本信息3安全性5創(chuàng)新性2公平性4有效性基本信息1參考文獻：1.ZimranA,WangN,OggC,CrombezE,etal.AmJHematol.2015Jul;90(7):577-83.2.BENTURKIAH,etal.AmJHematol2013;88:179–843.ElsteinD,etal.2012Jan15;48(1):45-50——維拉苷酶α為1型戈謝病標準治療方案，醫(yī)保目錄內(nèi)無任何針對性治療，無合適參照藥物通用名：注射用維拉苷酶α注冊規(guī)格：400U/瓶說明書適應(yīng)癥：適用于1型戈謝病患者的長期酶替代治療（ERT）用法用量：靜脈滴注給藥，經(jīng)臨床試驗驗證的劑量范圍為15-60U/kg;劑量可根據(jù)每例患者治療目標的達成和維持情況進行調(diào)整中國大陸首次上市時間：2021年4月27日目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況：無全球首個上市國家/地區(qū)及上市時間：美國，2010年2月26日是否為OTC藥品：否參照藥品建議：無參照藥物與已上市的同治療領(lǐng)域藥物相比的優(yōu)勢：對比伊米苷酶（醫(yī)保目錄外產(chǎn)品)：1)維拉苷酶α是唯一在人細胞系中生產(chǎn)的酶替代治療藥物，免疫原性低；2)上市價格及年治療費用更低；3)對于初治的患者與伊米苷酶效果相當，對從伊米苷酶轉(zhuǎn)換至維拉苷酶α的患者存在“增強效應(yīng)”，患者臨床參數(shù)進一步改善。對比艾格司他（醫(yī)保目錄外產(chǎn)品）：艾格司他僅能用于成人1型戈謝病患者，維拉苷酶α適應(yīng)癥人群包括兒童患者，可滿足兒童患者的用藥需求?；拘畔?戈謝病是一種溶酶體貯積癥，由于β-葡糖腦苷脂酶基因突變導(dǎo)致該溶酶體酶缺乏活性，造成其底物在肝、脾、骨骼、肺，甚至腦的巨噬細胞溶酶體中貯積，后續(xù)引發(fā)組織器官損傷戈謝病為第一批罕見病目錄中的疾病，大陸地區(qū)患病率約為1/50萬~1/20萬，理論患病人數(shù)約2,800~7,000人，目前全國累計確診人數(shù)僅為441人戈謝病多累及兒童患者。2019年中國戈謝病患者綜合社會調(diào)查顯示45.6%的患者在9歲或以下，64.6%的患者在19歲或以下，發(fā)病越早，癥狀越重，若無及時治療，患兒的生命質(zhì)量將受到顯著影響，甚至出現(xiàn)嚴重畸形或早期死亡醫(yī)保目錄內(nèi)無任何特異性治療藥物，患者僅能接受一些脾切除、止痛、人工關(guān)節(jié)置換等對癥治療，患者預(yù)后極差，臨床未滿足需求高疾病介紹及未滿足治療需求戈謝病臨床表現(xiàn)肺部受累貧血(通常為中度):20–50%中重度血小板減少癥:60%肝腫大:60–80%脾腫大:>90%重度脾腫大:38%骨痛:34%骨危象:7%骨骼疾病的放射學(xué)證據(jù):83%神經(jīng)受損(在特定疾病類型中)肝脾腫大

內(nèi)臟受累主要表現(xiàn)為肝脾腫大，尤以脾腫大顯著（5-15倍），常伴脾功能亢進，甚至出現(xiàn)脾梗死、脾破裂等血液系統(tǒng)受累主要表現(xiàn)為血小板減少和貧血多數(shù)患者有骨骼受累，患者常有急性或慢性彌漫性骨痛，嚴重者可出現(xiàn)骨壞死、骨危象生長發(fā)育遲緩：61.2%的患者出現(xiàn)生長發(fā)育落后的癥狀參考文獻：1.中國成人戈謝病診治專家共識(2020)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2020,100(24):1841-1849.；2.中國罕見病醫(yī)療保障城市報告2020,IQVIAandCORD3.中國戈謝病診治專家共識(2015)[J].中華兒科雜志,2015,53(04):256-261.；4.2019中國戈謝病患者綜合社會調(diào)查；；5.MistryPK,DeeganP,VellodiA,etal.BrJHaematol.2009;147(4):561-570.；6.WeinrebNJ,DeeganP,KacenaKA,etal.AmJHematol.2008;83(12):896-900.；7.PastoresGM,WeinrebNJ,AertsH,etal.SeminHematol.2004;41(4Suppl5):4-14.——戈謝病患者數(shù)量極少，患病率1/50萬~1/20萬，且多數(shù)累及兒童患者公平性2患者負擔(dān)沉重臨床管理難度低符合“?；尽痹瓌t彌補目錄短板體現(xiàn)公平性要求約2/3的患者在兒童期發(fā)病，兒童患者受累較成人更重；若無恰當治療，將致殘致死患者臨床需求迫切，維拉苷酶α被納入《第一批臨床急需境外新藥名單》目錄內(nèi)現(xiàn)無任何治療戈謝病的藥物，戈謝病患者的保障已成為典型的社會性痛點問題維拉苷酶α是納入衛(wèi)生健康委等部門《第二批鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單》的藥品戈謝病因病致貧返貧現(xiàn)象普遍存在，保障需求迫切戈謝病是國家第一批121種罕見病之一，全國已確診戈謝病患者僅441人，人數(shù)極少，對基金影響極其有限戈謝病診斷明確部分省市已探索出對戈謝病治療藥物進行全過程監(jiān)管方案——戈謝病為危及兒童健康的罕見疾病，目錄內(nèi)無任何治療藥物，為社會關(guān)注的痛點問題，亟待納入保障安全性3維拉苷酶α在1型戈謝病患者中總體安全性良好常見不良反應(yīng)為輸注相關(guān)反應(yīng)，大多數(shù)輸注相關(guān)不良事件的嚴重程度為輕中度臨床研究中，未發(fā)生因維拉苷酶α治療導(dǎo)致的死亡事件大部分嚴重不良事件與研究藥物無關(guān)維拉苷酶α上市后未發(fā)現(xiàn)安全性特征發(fā)生明顯變化上市后注冊登記研究GOS數(shù)據(jù)顯示，維拉苷酶α治療期間，不良事件、與本品相關(guān)的不良事件和輸注相關(guān)不良事件與注冊研究報告的情況一致各國家或地區(qū)藥監(jiān)部門5年內(nèi)未發(fā)布任何安全性警告、黑框警告、撤市信息，截至2021年2月26日已在62個國家或地區(qū)獲批上市，擁有超過十年的真實世界使用經(jīng)驗整體安全性情況安全性優(yōu)勢維拉苷酶α抗體產(chǎn)生風(fēng)險低一項與伊米苷酶的頭對頭研究中，0%(0/17)使用維拉苷酶α

的初治患者產(chǎn)生抗藥物抗體，而接受伊米苷酶治療的患者23.5%(4/17)產(chǎn)生了抗伊米苷酶抗體維拉苷酶α在兒童和青少年的臨床研究中，安全性特征與成人相似參考文獻：1.注射用維拉苷酶α申請上市技術(shù)審評報告；2.PERIODICBENEFIT-RISKEVALUATIONREPORTForVelaglucerasealfa:26February2020to25February2021.Dataonfile.；3.BenTurkiaH,etal.AmJHematol.2013Mar;88(3):179-84.；4.注射用維拉苷酶α說明書——維拉苷酶α是在人細胞系中生產(chǎn)的酶替代治療藥物，抗體產(chǎn)生風(fēng)險低維拉苷酶α治療開始后，最早在3個月即可觀察到血紅蛋白濃度和血小板計數(shù)較基線的臨床顯著改善在6個月和9個月可觀察到肝臟和脾臟體積較基線的臨床顯著改善1達到目標的患者（%）參考文獻：1.ZimranA,etal.Blood,2010;115-4651–4656.2.SmithL,etal.MolGenetMetab.2016;117(2):164-171;3.ZimranA,etal.AmJHematol.2015Jul;90(7):577-83.——維拉苷酶α能夠快速起效、高效達標、長期維持，并改善兒童患者的生長發(fā)育快速起效改善兒童患者生長發(fā)育快速起效兒童人群中，初治患者及既往使用伊米苷酶的患者在51個月的治療觀察期內(nèi)，可觀察到平均身高/骨齡Z評分的增加，表明維拉苷酶α對線性生長有獲益的治療作用2高效達標快速起效維拉苷酶α治療9個月時，可使100%的患者達到血紅蛋白濃度及脾臟體積的治療目標1長期維持快速起效使用維拉苷酶α一年后逐步減量，關(guān)鍵臨床參數(shù)仍可持續(xù)改善并維持長達7年3–100–50050100150200250時間（月數(shù)）平均變化百分比（95%CI）減量階段?（7年）2433364548515760636972758184血小板計數(shù)改善脾臟體積恢復(fù)正常肝臟體積恢復(fù)正常血紅蛋白濃度改善

有效性4有效性4國內(nèi)外權(quán)威指南推薦維拉苷酶α為戈謝病標準治療方案--酶替代治療藥物之一中國兒童戈謝病診治專家共識（2021）2021年酶替代療法為戈謝病的一線治療；維拉苷酶持續(xù)治療12個月可顯著改善貧血、血小板減少和肝脾腫大等特異性臨床指標；安全性良好，無藥品相關(guān)嚴重不良事件。維拉苷酶α在中國獲批上市，用于Ⅰ型戈謝病成人以及4歲以上的兒童患者指南名稱年份推薦內(nèi)容中國戈謝病多學(xué)科診療專家共識2020年美國戈謝病治療指南2018年維拉苷酶α是戈謝病必要治療藥物之一“本品已完成的關(guān)鍵臨床研究包括初治人群及既往經(jīng)伊米苷酶治療人群，證實了本品在1型戈謝病初治患者及經(jīng)伊米苷酶治療轉(zhuǎn)至維拉苷酶α人群的有效性；此外后續(xù)開展的擴展性研究進一步證實了本品療效的可持續(xù)性”維拉苷酶α《技術(shù)評審報告》參考文獻：1.中國兒童戈謝病診治專家共識（2021）;

2.中國戈謝病多學(xué)科診療專家共識;3.美國戈謝病治療指南;5.維拉苷酶α技術(shù)評審報告

——維拉苷酶α獲得國內(nèi)外臨床指南推薦并得到藥監(jiān)評審部門的認可9創(chuàng)新性5——維拉苷酶α具有與天然葡萄糖腦苷脂酶完全相同的氨基酸序列，免疫原性低療效安全性優(yōu)勢免疫原性低，不易產(chǎn)生藥物抗體，可持續(xù)有效免疫原性低輸注反應(yīng)少不易產(chǎn)生藥物抗體，可持續(xù)有效葡萄糖腦苷脂酶（μg/ml）RFU/蛋白/小時

維拉苷酶α伊米苷酶維拉苷酶α和伊米苷酶內(nèi)化至巨噬細胞的速率比較2人巨噬細胞對維拉苷酶的吸收速率是伊米苷酶的2.5倍生產(chǎn)工藝：維拉苷酶α是在源于人的細胞系中使用基因激活技術(shù)生產(chǎn)的；而伊米苷酶采用傳統(tǒng)的克隆技術(shù)，將修飾的基因插入倉鼠卵巢細胞系中生產(chǎn)氨基酸序列：維拉苷酶α具有與天然人葡萄糖腦苷脂酶完全相同的氨基酸序列；而伊米苷酶的氨基酸序列在R495H位點上與天然人葡萄糖腦苷脂酶不同分子結(jié)構(gòu)：晶體結(jié)構(gòu)中高甘露糖型聚糖鏈更長，對巨噬細胞甘露糖受體親和力更高獨特創(chuàng)新（注冊分類:治療用生物制品3.1類）體外研究數(shù)據(jù)中的酶結(jié)構(gòu)圖比較2葡萄糖腦苷脂酶維拉苷酶α全人源人體內(nèi)參考文獻：1.Revel-VilkS,etal.BrJHaematol.2018;