醫(yī)院培訓(xùn)課件：《食管癌治療指南》

食管癌治療指南

流行病學(xué)食管癌是世界上第8大腫瘤；食管癌居世界癌癥死因第7位,全球每年新發(fā)病例48.2萬人，死亡40.6萬人；高發(fā)地區(qū)包括亞洲，南非和東非以及法國北部。流行病學(xué)食管癌是中國癌癥死因第4位；在我國，食管鱗癌的年新發(fā)病例26萬，死亡21萬；中國食管癌發(fā)病率居世界之首，約占53.8%；平均5年生存率為10%左右，接受根治性手術(shù)者的5年生存率為20%。病理類型鱗癌腺癌未分化癌病理類型在全球食管癌高發(fā)區(qū)鱗癌最常見，如我國及亞太地區(qū)以食道中段鱗癌為主，占90%以上。在食管癌非高發(fā)區(qū)，腺癌卻是最常見的食管癌，如北美洲和許多西歐國家，以下段食管腺癌為主，占60%～70%。腺癌的發(fā)病率升高,鱗癌發(fā)病率有下降的趨勢一般認為手術(shù)切除后腺癌較鱗癌可以獲得更長期的生存（需更多的數(shù)據(jù)支持）。

危險因素鱗癌：吸煙、飲酒。腺癌：Barretts食管、胃食管反流性疾病、吸煙。解剖結(jié)構(gòu)25-30cm食管結(jié)構(gòu)及腫瘤進展示意圖原發(fā)腫瘤(T)Tx:原發(fā)腫瘤不能確定；T0:無原發(fā)腫瘤證據(jù)；Tis:重度不典型增生；T1:腫瘤侵犯粘膜固有層、粘膜肌層或粘膜下層；

T1a:侵犯粘膜固有層或粘膜肌層；

T1b:侵犯粘膜下層；T2:腫瘤侵犯食管肌層；T3:腫瘤侵犯食管纖維膜；T4:腫瘤侵犯食管周圍結(jié)構(gòu)；

T4a:侵犯胸膜、心包或膈?。?/p>

T4b:侵犯其他臨近結(jié)構(gòu)如主動脈、椎體、氣管等。區(qū)域淋巴結(jié)（N)Nx:區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不能確定；N0:無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1:1-2枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N2:3-6枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N3:≥7枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；注：必須將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目與清掃淋巴結(jié)總數(shù)一并記錄。遠處轉(zhuǎn)移（M)M0:無遠方轉(zhuǎn)移M1:有遠方轉(zhuǎn)移腫瘤分化程度（G）Gx:分化程度不能確定---按G1分期G1:高分化癌G2:中分化癌G3:低分化癌G4:未分化癌----按G3分期食管癌的TNM分期（鱗癌）食管癌的TNM分期（腺癌）治療方法手術(shù)放療化療內(nèi)鏡治療支持治療手術(shù)治療對可切除疾病來說，外科手術(shù)是標準處理方法。術(shù)前放化療及術(shù)前化療可以提高可手術(shù)患者術(shù)后的生存時間。對于局部晚期患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是單純手術(shù)治療后的獨立的預(yù)后指標。食管癌手術(shù)包括根治性切除和故息性治療。手術(shù)目的是盡量達到R0切除。對那些術(shù)前已明確不能完全根治的病人或晚期患者，應(yīng)盡可能避免故息切除，而采取非手術(shù)的綜合治療模式。最少要切除和評估15個淋巴結(jié)以進行淋巴結(jié)分期。手術(shù)治療Tis、T1a期的腫瘤可以考慮內(nèi)鏡下粘膜剝離術(shù)。T1-T3期甚至局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者均具有潛在切除的可能。T4a期（僅有心包、胸膜或膈肌侵犯）可考慮手術(shù)切除。T4b期（累及心臟，大血管，氣管或臨近臟器包括肝臟、胰腺、肺和脾臟）被認為是不可切除的。胃食管結(jié)合部腫瘤，出現(xiàn)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時被認為不可切除。出現(xiàn)非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移的IV期患者也被認為是不可切除的。手術(shù)治療對于所有可手術(shù)切除且無手術(shù)禁忌癥的患者均需考慮手術(shù)治療，包括胸段食管癌（距環(huán)咽肌5cm以上）和腹段食管癌，包括胃食管結(jié)合部腫瘤。對于頸段食管癌以及頸胸段食管癌（距環(huán)咽肌不足5cm）建議同步放化療，當出現(xiàn)局部進展、復(fù)發(fā)而未出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移時可考慮行補救手術(shù)。放射治療接受傳統(tǒng)劑量單純放療5年存活率在0%-10%之間。RTOG85-01臨床試驗中，病人接受64Gy（2Gy/d）常規(guī)放療。結(jié)果顯示：單純放療的病人都在3年內(nèi)死亡。因此該小組建議單純放療只用于不能接受化療的病人或僅作為故息治療。輔助放射治療在輔助治療方面，隨機臨床試驗顯示術(shù)前或術(shù)后單純放療沒有顯示生存獲益。一個來自食管癌合作小組的meta分析結(jié)果顯示，沒有明顯證據(jù)能夠說明術(shù)前放療能夠延長生存。食管癌合作組的薈萃分析共納入5個隨機臨床試驗，共1147個潛在可手術(shù)切除的食管癌病人中位隨訪9年HR為0.892年生存獲益3%5年生存獲益4%P=0.062結(jié)論：術(shù)前放療有一定療效，但沒有明顯證據(jù)能夠說明術(shù)前放療能夠延長生存。同步放化療根治性同步放化療（不可手術(shù)切除者）術(shù)前同步放化療術(shù)后同步放化療

根治性同步放化療RTOG85-01INT0123RTOG85-011985年，腫瘤放射治療協(xié)作組組織的前瞻性隨機III期研究食管鱗癌或腺癌，T1-3N0-1M0，KS大于50，非手術(shù)治療。實驗組（n=134）：5-FU：1g/m2/d持續(xù)泵入d1-4/W1.5.8.11DDP：75mg/m2靜脈注射d1/W1.5.8.11化療的第1天開始放療（50Gy/25f/5w）。對照組（n=62）：單純放療，放療劑量64Gy/32f/6.4w。RTOG85-01結(jié)果：同步放化療組中位生存期（14vs9月)和5年存活率(27%vs0%)明顯提高。對小部分5年存活病人進行隨訪，8年存活率22%，10年存活率20%。局部原發(fā)部位治療失?。òň植堪┠[未控和復(fù)發(fā)）發(fā)生率同步放化療組也較低（47%vs65%)。結(jié)論：與單純放療相比，同步放化療延長了T1-3N0-1M0食管鱗癌或腺癌患者生存時間。INT01231995年，腫瘤放射治療協(xié)作組組織的隨機多中心III研究。236例，食管鱗癌或腺癌，T1-4N0-1M0，非手術(shù)治療。最后有218個納入統(tǒng)計，其中15%為腺癌，85%為鱗癌。

一組放療劑量64.8Gy，一組放療劑量50.4Gy；兩組化療方案均與RTOG85-01相同。

INT0123結(jié)果：高劑量與標準劑量組中位生存期（13.0vs18.1月)，2年存活率(31%vs40%)，局部治療失敗或癌腫未控(56%vs52%)均無顯著異。結(jié)論：進一步確認了RTOG85-01研究的結(jié)果，與低劑量組相比，同步放化療高劑量組沒有改善局部控制率和生存時間。小結(jié)5-FU聯(lián)合順鉑為基礎(chǔ)的根治性同步放化療，放療劑量50.4Gy，被認為是食管鱗癌或腺癌治療的標準方案。其他聯(lián)合方案新的聯(lián)合化療方案：多西他賽+順鉑紫杉醇+卡鉑FOLFOX4主要涉及到鱗癌患者，均顯示出良好的療效和耐受性術(shù)前同步放化療對于可手術(shù)切除病人，術(shù)前同步放化療，然后再手術(shù)，是最常見的治療方案。2003、2004年2個Meta分析結(jié)果均提示術(shù)前同步放化療較單純手術(shù)可以明顯降低3年死亡率及局部復(fù)發(fā)率。2011年的1個Meta分析涉及12個隨機臨床試驗共1854個局部進展期患者，顯示術(shù)前同步放化療可以提高pCR（28%vs4%）和3年OS（48%vs29%）。術(shù)前同步放化療CROSSFFCD9901CROSS研究隨機多中心III研究，2004-2008共入組368名食管癌患者，包括各種病理類型，T1N1或T2-3N0-1M0，ECOG評分小于等于2，1:1分配。實驗組：卡鉑AUC2d1.8.15.22.29紫杉醇50mg/m2d1.8.15.22.29化療第1天開始放療DT41.4Gy/23f，5f/w放化療后盡快手術(shù)（4-6w）對照組：單純手術(shù)CROSS研究結(jié)果：R0切除率92%vs69%中位生存時間：49mvs24m1.2.3.5年生存率：82.67.58.47%vs70.50.44.34&結(jié)論：術(shù)前同步放化療改善可治愈食管癌患者的總生存。FFCD9901

隨機對照III期研究，195名，I期或II期，無病理類型限制。實驗組（n=97）：5-FU800mg/m2d1-4順鉑75mg/m2d1or2q3w*2化療第1天放療DT45Gy/25f放化療結(jié)束后手術(shù)對照組（n=98）：單純手術(shù)FFCD9901

結(jié)果：中位生存時間：31.8mvs43.8m（P=0.66）術(shù)后30天死亡率：7.3%vs1.1%（P=0.054）結(jié)論：術(shù)前5-FU聯(lián)合順鉑并不能改善總生存，而且增加術(shù)后死亡的風(fēng)險。術(shù)后同步放化療為回顧性非隨機對照研究，缺乏隨機對照研究結(jié)果，其價值還需進一步研究觀察術(shù)后同步放化療毒性反應(yīng)較明顯，除非是高危的選擇性病例，不推薦行術(shù)后同期放化療。目前僅建議用于部分腺癌患者。SWOG9008/INT-0116，入組對象為胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌，其確立了胃食管結(jié)合部腺癌術(shù)后同步放化療的合理性。放射治療小結(jié)放療（包括根治性、術(shù)前、術(shù)后、姑息）是食管癌綜合治療的一個部分；術(shù)前放療建議：總量41.1-50.4Gy，每次1.8-2.0Gy；根治性放療：50-50.4Gy；術(shù)后放療：45-50.4Gy；頸段食管癌：可考慮60-66Gy。化療術(shù)前化療圍手術(shù)期化療術(shù)后化療同步放化療姑息化療新輔助化療RTOG8911(Intergroup0113)：具有潛在切除可能的食管癌患者

5-FU+DDP化療，然后手術(shù)單純手術(shù)結(jié)果：新輔助化療組R0切除率高于單純手術(shù)組（63%vs59%），但對生存時間沒有改善。新輔助化療MRCOEO2：802例潛在切除可能的食管癌患者2個周期的術(shù)前化療（5-FU+DDP），后手術(shù)；單純手術(shù)。結(jié)果：短期中位隨訪時間2年，術(shù)前化療組有3.5個月生存優(yōu)勢(16.8vs13.3月)。長期隨訪顯示術(shù)前化療可以改善可手術(shù)切除患者的生存時間。中位隨訪6年，術(shù)前化療組顯著延長無疾病時間及總生存時間。然而這個臨床試驗在設(shè)計方面存在幾個問題：近10%病人接受了術(shù)前放療（未進行均衡），本應(yīng)計算在內(nèi)的來自中國的病例被除外。新輔助化療一個關(guān)于VP-16聯(lián)合順鉑的新輔助化療的隨機研究也顯示了OS和DFS的獲益。納入9個隨機研究1981例患者的一項Meta分析顯示：術(shù)前化療較單純手術(shù)可以增加4%的5年生存率及無疾病生存率。需優(yōu)化化療方案以提高化療療效。圍手術(shù)期化療MAGICtrial503個患者，74%胃癌、14%下段食管腺癌、11%胃食管結(jié)合部腺癌術(shù)前術(shù)后“ECF”方案化療單純手術(shù)結(jié)果：5年生存率36%vs23%，圍手術(shù)期使用“ECF”方案化療可以顯著改善胃癌和下段食管癌患者的PFS和OS。缺陷：化療組T1、T2患者所占的比例明顯高于單純手術(shù)組（51.3%vs36.8%）。圍手術(shù)期化療FNCLCCtrial224個患者，75%下段食管腺癌，25%胃食管結(jié)合部腺癌。圍手術(shù)期行5-FU+順鉑化療，與單純手術(shù)相比，5年OS38%vs24%，5年DFS34%vs19%上述2個大型研究結(jié)果提示圍手術(shù)期化療是可手術(shù)的下段食管腺癌及胃食管結(jié)合部腺癌的一個標準治療方案。術(shù)后輔助化療術(shù)后輔助化療可延長患者的無瘤生存期，但對總生存時間是否改善仍存在爭議。進展期食管癌的化療轉(zhuǎn)移性食管癌的聯(lián)合化療方案還在研究當中。進展期食管腺癌和胃食管結(jié)合部腺癌可以按照進展期胃癌的化療方案治療。與腺癌相比，鱗癌對化療、放療或放化療更為敏感，然而兩種病理類型在遠期預(yù)后方面并沒有太大區(qū)別。進展期食管癌的化療隨機臨床研究顯示，各種化療方案獲益不一致，化療較最佳支持治療無生存獲益。有效的Ⅲ期研究還不充足。姑息化療不適用于所有階段的患者，但是其可以改善轉(zhuǎn)移患者及不可切除患者的生活質(zhì)量。進展期食管癌的化療滴注5-FU和口服卡培他濱可以相互替換。順鉑和奧沙利鉑可以根據(jù)毒性耐受情況相互替換。進展期食管癌的化療順鉑是最有效的藥物之一，單藥有效率持續(xù)在20%以內(nèi)或稍高。已證明有效的新藥包括紫杉醇、多西他賽、伊立替康、VP-16。5-FU聯(lián)合DDP方案是研究與應(yīng)用最多的方案，報道的有效率在20-50%之間。其他還有順鉑聯(lián)合紫杉醇、伊立替康、絲裂霉素、吉西他濱進展期食管癌的化療一項Ⅱ期試驗發(fā)現(xiàn)5-FU，亞葉酸鈣和伊立替康對早期化療無效的或?qū)︺K類耐藥的進展期食管癌有效?？傆行蕿?3%，穩(wěn)定率38%。中位緩解時間為10個月，中位總生存時間為20個月。伊立替康聯(lián)合多西他賽或卡培他濱或絲裂霉素在一些II期研究中都顯示出了有效性。靶向治療EGFR、VEGFR、Her-2基因的過表達與胃癌或食管癌的不良愈后有關(guān)。已有EGFR抑制劑如愛必妥、厄洛替尼，Her-2抑制劑曲妥珠單抗以及抗VEGFR抗體貝伐單抗治療進展期食管癌以及胃食管結(jié)合部腫瘤的臨床試驗。靶向治療ToGAstudy594，局部晚期、復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移胃食管結(jié)合部或胃腺癌，HER-2陽性，1:1隨機分配曲妥珠單抗+5-FU+順鉑5-FU+順鉑結(jié)果：中位生存時間14vs11月，毒性相當。靶向治療ToGA試驗確定了曲妥珠單抗聯(lián)合化療作為Her-2陽性的進展期胃及胃食管結(jié)合部腺癌的一種新的標準治療方案。西妥昔單抗、厄洛替尼、貝伐單抗的有效性、安全性的Ⅱ期臨床研究正在進行中。內(nèi)鏡治療對于早期病變?nèi)缰囟炔坏湫驮錾is、T1a可考慮行內(nèi)鏡下粘膜剝離術(shù)和消融術(shù)，其目的是完整切除早期病變。對于晚期病變可考慮內(nèi)鏡下姑息治療。內(nèi)鏡下故息治療對有梗阻，吞咽困難，氣管食管瘺，上消化管出血的食管癌病人可考慮接受無創(chuàng)性治療，改善病人生活質(zhì)量。治療手段包括：氣囊擴張，激光切開松解，探條擴張術(shù)，局部酒精注射或化療，光動力療法（PDT），腔內(nèi)照射治療、食管內(nèi)支架或膨脹金屬螺旋管。2013年NCCN指南無論腺癌或鱗癌Tis→內(nèi)鏡下治療→內(nèi)鏡隨訪T1a→內(nèi)鏡下治療或手術(shù)切除→內(nèi)鏡隨訪T1bN0→手術(shù)切除T4b→根治性同步放化療鱗癌T1bN+，T2-T4aN0-N+：拒絕手術(shù)或頸段食管癌→根治性同步放化療。非頸段食管癌→術(shù)前同步放化療非頸段低風(fēng)險如<2cm，高分化等→手術(shù)切除腺癌T1bN+，T2-T4aN0-N+：首選→術(shù)前同步放化療拒絕手術(shù)→根治性同步放化療新輔助化療手術(shù)切除根治性同步放化療后：CR→觀察仍是局部腫瘤→補救性食管切除術(shù)或姑息治療出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移→姑息治療術(shù)前同步放化療后：CR→手術(shù)切除或觀察仍為局部腫瘤→手術(shù)切除或姑息治療不能切除或遠處轉(zhuǎn)移→姑息治療單純手術(shù)切除后鱗癌：R0切除→觀察R1切除→同步放化療（5-FU為基礎(chǔ)）R2切除→同步放化療（5-FU為基礎(chǔ)）或姑息治療單純手術(shù)切除后腺癌：R0切除→N0→Tis/T1→觀察→T2-4a→觀察或同步放化療N+→同步放化療R1切除→同步放化療（5-FU為基礎(chǔ)）R2切除→同步放化療（5-FU為基礎(chǔ)）或姑息治療新輔助治療手術(shù)后鱗癌：R0切除→觀察R1切除→觀察或同步放化療（只接受過術(shù)前化療者，5-FU為基礎(chǔ)）R2切除→姑息治療或同步放化療（只接受過術(shù)前化療者，5-FU為基礎(chǔ)）新輔助治療手術(shù)后腺癌：R0切除→N0→觀察或化療（接受過術(shù)前化療）N+→觀察或化療（接受過術(shù)前化療）或