ACS患者隨訪方案的血糖管理解讀

ACS患者隨訪方案的血糖管理解讀糖尿病和心血管疾病共病率極高1.HuDY,etal.EurHeartJ.2006(27);2573-2579.2.HongTianpei,etal.CAPTURE.GW-ICC2020Poster:GW31–e1199.

ChinaHeartSurvey研究納入3513例冠心病患者，調(diào)查了其中糖尿病患者患病率。納入時(shí)包含1153例已確診和97例新確診糖尿病的患者。其余患者經(jīng)過(guò)OGTT篩查后，新篩查出609例糖尿病患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：冠心病患者中，52.9%的患者合并T2DM。I-IGT，單純性糖耐量受損；IFG，空腹血糖受損；OGTT，口服葡萄糖耐量試驗(yàn)；T2DM，2型糖尿??；CVD，心血管疾病Capture研究中國(guó)亞組數(shù)據(jù)顯示中國(guó)2型糖尿病患者的心血管疾病患病率為33.9%，其中，ASCVD更高占94.9%，提示中國(guó)T2DM患者ASCVD負(fù)擔(dān)更嚴(yán)重。中國(guó)數(shù)據(jù)2CVD33.9%ASCVD94.9%CVD：n=273ASCVD：n=259ACS患者合并糖尿病現(xiàn)象更為明顯1.曾雨虹,等.中華心血管病雜志.2020;48(12):1039-1046.ACS患者中，約45%合并糖尿病1CCC項(xiàng)目是一項(xiàng)基于病例的注冊(cè)登記研究，由CSC和AHA合作發(fā)起，時(shí)間為2014年-2019年，共納入240家醫(yī)院的104516例ACS患者胸痛中心上報(bào)病例中，ACS占比約1/3合并2型糖尿病進(jìn)一步增加患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)1.AidiRawshani,etal.NEnglJMed2017;376:1407-18.

冠心病死亡T2DM患者匹配對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率/10,000患者年標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率/10,000患者年T2DM患者匹配對(duì)照心血管死亡一項(xiàng)來(lái)自瑞典的注冊(cè)研究，共納入T2DM患者457,473例。隨著多種心血管二級(jí)預(yù)防治療藥物及管理的逐步引入，2型糖尿病人群與非2型糖尿病人群的心血管及冠心病死亡率均逐年下降。然而2型糖尿病患者的心血管相關(guān)死亡率仍明顯高于非糖尿病患者，僅與非糖尿病患者10年前水平相持平。中國(guó)胸痛中心聯(lián)盟制定《胸痛中心急性冠狀動(dòng)脈綜合征隨訪管理方案》目的和意義響應(yīng)國(guó)家衛(wèi)健委《關(guān)于印發(fā)急性冠狀動(dòng)脈綜合征分級(jí)診療技術(shù)方案的通知》的要求落實(shí)胸痛中心“全程管理”理念和心血管疾病管理體系建設(shè)的相關(guān)要求幫助胸痛中心各單位建立和完善ACS患者隨訪管理制度規(guī)范和提高ACS患者隨訪管理水平，并推動(dòng)ACS的分級(jí)診療血糖管理是ACS患者隨訪管理流程的重要內(nèi)容之一隨訪計(jì)劃：出院后1年內(nèi)至少1-3個(gè)月隨訪一次，其中出院后1、3、6、12個(gè)月必須隨訪，根據(jù)患者情況增加隨訪頻率，1年后根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估繼續(xù)分級(jí)隨訪；危險(xiǎn)因素控制目標(biāo)：LDL-C目標(biāo)值<1.4mmol/L且較基線降低幅度≥50%，血壓<140/90mmHg，HbA1c<7%疑似ACS復(fù)發(fā)否ACS入院治療出院前進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并制定隨訪計(jì)劃（包括抗血小板、調(diào)脂、降壓、降糖等二級(jí)預(yù)防方案及隨訪頻率等）病情變化12個(gè)月隨訪風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：是否低危中、高危低危二、三級(jí)醫(yī)院隨訪基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)隨訪是新發(fā)ACSACS全程管理涉及院前、院中、院后、社區(qū)管理多個(gè)環(huán)節(jié)ACS患者隨訪方案進(jìn)一步明確了血糖管理的目標(biāo)和干預(yù)手段措施內(nèi)容血糖管理對(duì)于大多數(shù)1型或2型糖尿病患者，推薦在無(wú)禁忌癥時(shí)制定以二甲雙胍為基礎(chǔ)的糖尿病治療方案，將HbA1c控制在7%以下對(duì)于2型糖尿病患者，無(wú)論HbA1c是否達(dá)標(biāo)，推薦使用有ASCVD獲益證據(jù)的GLP-1RA或SGLT2i對(duì)于2型糖尿病合并CKD的患者，推薦使用GLP-1RA或SGLT2i對(duì)于2型糖尿病合并HFrEF的患者，推薦使用SGLT2i隨訪用藥方案中強(qiáng)調(diào)應(yīng)用具有ASCVD獲益證據(jù)的GLP-1RA或SGLT2i隨訪時(shí)應(yīng)優(yōu)化用藥方案，提高藥物治療達(dá)標(biāo)率所有ACS患者血脂管理可以LDL-C水平作為干預(yù)目標(biāo)，達(dá)標(biāo)后不應(yīng)停藥或盲目減少劑量降壓及降糖達(dá)標(biāo)后，同樣不應(yīng)停藥或盲目減少劑量。對(duì)于合并2型糖尿病的患者，不論其HbA1c是否達(dá)標(biāo)，如無(wú)禁忌證，都應(yīng)使用具有ASCVD獲益證據(jù)的GLP-1RA或SGLT2i評(píng)估患者治療依從性1234用藥方案GLP-1RA或SGLT2i使用率被納入隨訪工作評(píng)價(jià)指標(biāo)

注：LDL-C達(dá)標(biāo)定義為L(zhǎng)DL?C<1.4mmol/L（55mg/dl）且較基線降幅≥50%，血壓達(dá)標(biāo)定義為收縮壓/舒張壓<140/90mmHg，HbA1c達(dá)標(biāo)定義為HbA1c<7%；ACEI為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，ACS為急性冠狀動(dòng)脈綜合征，ARB為血管緊張素受體拮抗劑，GLP-1RA為胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑，HbA1c為糖化血紅蛋白，LDL?C為低密度脂蛋白膽固醇，SGLT2i為鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑指標(biāo)分類評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)象出院后時(shí)間1個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月1年1年后每年隨訪管理隨訪率所有ACS≥90%≥80%≥75%≥50%≥50%二級(jí)預(yù)防雙聯(lián)抗血小板治療比例所有ACS100%100%≥90%≥80%

他汀類藥物使用率所有ACS≥90%≥90%≥90%≥90%≥90%聯(lián)合降膽固醇：PCSK9抑制劑/依折麥布他汀治療不達(dá)標(biāo)的ACS≥30%≥60%≥60%≥60%≥50%β受體阻滯劑無(wú)禁忌癥的ACS≥90%≥90%≥90%≥90%≥80%ACEI/ARB/ARNI無(wú)禁忌癥的ACS≥90%≥90%≥90%≥80%≥70%GLP-1RA或SGLT2i使用率ACS+糖尿病≥80%≥80%≥80%≥80%≥70%LDL-C達(dá)標(biāo)率ACS+血脂異?！?0%≥40%≥50%≥50%≥40%血壓達(dá)標(biāo)率ACS+高血壓≥60%≥60%≥60%≥60%≥60%HbA1c達(dá)標(biāo)率ACS+糖尿病≥40%≥55%≥60%≥65%≥60%隨訪方案的藥物干預(yù)方案源于國(guó)內(nèi)外指南對(duì)GLP-1RA和SGLT-2i的推薦1.CosentinoF,etal.EuropeanHeartJournal(2020)41,255-3232.Das,S.R.,etal..JAmCollCardiol,2020.76(9):p.1117-1145.3.葛均波,霍勇,高秀芳,等.改善心血管和腎臟結(jié)局的新型抗高血糖藥物臨床應(yīng)用中國(guó)專家建議[J].中國(guó)循環(huán)雜志,2020,v.35;No.261(03):27-34.4.中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),.中國(guó)心血管病一級(jí)預(yù)防指南[J].中華心血管病雜志,2020,48(12):1000-1038.5.ACSPatientFollowUpManagementPlan-Oralpresentationon2022ChinaCardiovascularHealthCongress,Dec10th.ESC，歐洲心臟病學(xué)會(huì)；EASD，歐洲糖尿病協(xié)會(huì);CSC，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)；ACC，美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)《2019年糖尿病、糖尿病前期合并心血管病指南》《2020ACC降低2型糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的新療法的專家共識(shí)決策途徑》《2020年中國(guó)心血管病一級(jí)預(yù)防指南》《2020年改善心血管和腎臟結(jié)局的新型抗高血糖藥物臨床應(yīng)用專家建議》2022胸痛中心急性冠狀動(dòng)脈綜合征隨訪管理方案《2019ESC糖尿病、糖尿病前期與心血管病指南》

對(duì)T2DM合并CVD或高危/極高危CV風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)用GLP-1RA或SGLT-2i給予I類推薦指南推薦推薦級(jí)別證據(jù)等級(jí)GLP-1RA對(duì)于T2DM伴CVD患者，或高危/極高危CV風(fēng)險(xiǎn)的患者中推薦使用利拉魯肽，司美格魯肽或度拉糖肽以減少CV事件IA對(duì)于T2DM伴CVD患者，或高危/極高危CV風(fēng)險(xiǎn)的患者推薦使用利拉魯肽降低死亡風(fēng)險(xiǎn)IBSGLT2抑制劑對(duì)于T2DM伴CVD患者，或高危/極高危CV風(fēng)險(xiǎn)的患者中推薦使用恩格列凈，卡格列凈或達(dá)格列凈以減少CV事件IA對(duì)于T2DM伴CVD的患者推薦使用恩格列凈降低死亡風(fēng)險(xiǎn)IB二甲雙胍二甲雙胍應(yīng)考慮用于無(wú)心血管疾病且伴有中危CV風(fēng)險(xiǎn)的超重T2DM患者IIaCCV,心血管;CVD,心血管疾病;GLP1-RA,胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑;SGLT2,鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2;T2DM,2型糖尿病;eGFR,估算腎小球?yàn)V過(guò)率CosentinoF,etal.EurHeartJ.2020Jan7;41(2):255-323.指南推薦基于大多數(shù)GLP-1RA和SGLT-2i相較安慰劑可顯著降低MACE風(fēng)險(xiǎn)

ClinicalT.Accessed28June2019201320142015201620172018201920202021202220232024DPP-4iSGLT-2iGLP-1RASOUL

(Oralsemaglutide,ODGLP-1RA)n=12,546*;duration~3.5–5yrsCompletionQ22024SELECT

(Semaglutide,OWGLP-1RA)n=17,500*;

Duration:eventdriven,1225MACECompletionQ32023SURPASSCVOT

(Tirzepatide,GIP/GLP-1vsTrulicity)n=12500;duration~6yrs

completion2024CANVAS

(Canagliflozin,SGLT-2i)

n=4418;duration4+yrs

Q22017RESULTSCREDENCE

(cardio-renal)

(Canagliflozin,SGLT-2i)

n=4464;duration

~5.5yrs

Q12019RESULTSREWIND

(Dulaglutide,OWGLP-1RA)

n=9622;duration~6.5yrs

Q22019RESULTSFREEDOM

(ITCA650,GLP-1RAinDUROS)

n=4000;duration~2yrs

Q22016–

TOP-LINE

RESULTSSAVOR-TIMI53

(Saxagliptin,DPP-4i)

n=16,492;follow-up~2yrs

Q22013RESULTSCAROLINA

(Linagliptin,DPP-4ivsSU)

n=6103;duration~8yrs

Q22019RESULTSEMPA-REGOUTCOME

(Empagliflozin,SGLT-2i)

n=7000;durationupto5yrs

Q32015RESULTSDECLARE-TIMI58

(Dapagliflozin,SGLT-2i)n=17,276;duration~6yrs

Q42018RESULTSEXSCEL

(ExenatideER,OWGLP-1RA)

n=14,752;follow-up~3yrs

Q32017RESULTSLEADER

(Liraglutide,GLP-1RA)

n=9340;duration3.5–5yrs

Q22016RESULTSEXAMINE

(Alogliptin,DPP-4i)

n=5380;

follow-up~1.5yrs

Q32013RESULTSAMPLITUDE-O(Efpeglenatide,OWGLP-1RA)n=4000*;duration~3yrsCompletionQ22021PIONEER6

(Oralsemaglutide,GLP-1RA)

n=3183;duration~1.5yrs

Q22019RESULTSTECOS

(Sitagliptin,DPP-4i)

n=14,671;duration~3yrs

Q42014RESULTSCARMELINA

(Linagliptin,DPP-4i)

n=7003;duration~4yrs

Q32018RESULTSSOLOIST-WHF

(Sotagliflozin,SGLT-1i&SGLT-2i)

n=4000;duration~2.7yrs

EarlyCompletionQ12020Q42020

RESULTSCANVAS-R

(Canagliflozin,SGLT-2i)

n=5826;duration~3yrs

Q22017RESULTSVERTISCV(Ertugliflozin,SGLT-2i)

n=8000;duration~6yrs

Q22020RESULTSELIXA

(Lixisenatide,GLP-1RA)

n=6068;follow-up~2yrs

Q12015

RESULTSHARMONYOUTCOMES

(Albiglutide,OWGLP-1RA)

n=9574;duration~4yrs

Q32018RESULTSSUSTAIN6

(Semaglutide,OWGLP-1RA)

n=3297;duration~2.8yrs

Q32016RESULTSSCORED(Sotagliflozin,SGLT1i&SGLT-2i)n=10,500*;duration~4.5yrs

EarlyCompletionQ12020Q42020

RESULTS迄今為止，新型降糖藥已經(jīng)完成了22項(xiàng)CVOT研究，共計(jì)174,969人參與研究新型降糖藥心血管結(jié)局研究(CVOT)概覽*估算入組人數(shù)；實(shí)心方框代表試驗(yàn)已完成；空心方框代表試驗(yàn)正在進(jìn)行；AGI,α-葡萄糖苷酶抑制劑;BID,每日2次;CVOTs,心血管結(jié)局試驗(yàn);DPP-4i,二肽基肽酶-4抑制劑;ER,緩釋;GLP-1RA,胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑;

ITCA650,持續(xù)皮下輸送艾塞那肽;OD,每日1次;OW,每周1次;SGLT1i,鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體1抑制劑;SGLT-2i,鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑;SU,磺脲;部分GLP-1RA獲得了明確的心血管獲益結(jié)果CV，心血管；MI，心肌梗塞；MACE，主要心血管不良事件1.MarsoSPetal.NEnglJMed2016;375:311–322;2.MarsoSPetal.NEnglJMed2016;375:1834–1844;3.HolmanRRetal.NEnglJMed2017;377:1228–1239;4.HernandezAFetal.Lancet2018;392:1519–1529;

5.GersteinHC,etal.Lancet.2019Jul13;394(10193):121-130.6.

GersteinHC,etal.NEnglJMed.2021Sep2;385(10):896-907.風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)MACE0.78(0.68;0.90)CV死亡0.93(0.73;1.19)非致死性MI0.75(0.61;0.90)非致死性卒中

0.86(0.66;1.14)風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)MACE0.73(0.58-0.92)CV死亡0.72(0.50–1.03)非致死性MI0.78(0.55–1.10)非致死性卒中

0.80(0.48–1.31)風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)MACE0.87(0.78;0.97)CV死亡0.78(0.66;0.93)非致死性MI0.88(0.75;1.03)非致死性卒中

0.89(0.72;1.11)風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)MACE0.74(0.58;0.95)CV死亡0.98(0.65;1.48)非致死性MI0.74(0.51;1.08)非致死性卒中

0.61(0.38;0.99)風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)MACE0.91(0.83;1.00)CV死亡0.88(0.73;1.05)非致死性MI0.95(0.84;1.09)非致死性卒中

0.86(0.70;1.07)風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)2.01.0風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)2.01.0風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)2.01.0風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)2.01.0風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)2.01.0風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)MACE0.88(0.79;0.99)CV死亡0.91(0.78;1.06)非致死性MI0.96(0.79;1.16)非致死性卒中

0.76(0.61;0.95)2.01.0風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)利拉魯肽LEADER1艾塞那肽周制劑EXSCEL3度拉糖肽REWIND5艾本那肽AMPLITUDE-O6司美格魯肽SUSTAIN62阿必魯肽HARMONYO4細(xì)胞，結(jié)構(gòu)，進(jìn)程運(yùn)動(dòng)機(jī)制2型糖尿病的能量代謝GLP-1RAs的作用內(nèi)皮細(xì)胞eNOS內(nèi)皮依賴性血管舒張↓內(nèi)皮細(xì)胞血管舒張↑氧化應(yīng)激NO單核細(xì)胞TM氧化應(yīng)激ROSLDLoxLDL氧化低密度脂蛋白↑氧化低密度脂蛋白↓單核細(xì)胞VCAM-1單核細(xì)胞/免疫細(xì)胞/炎癥細(xì)胞的吸引和粘附↑免疫/炎癥細(xì)胞的聚集↓ICAM-1E-selectinMCP-1M1-巨噬細(xì)胞TNF-α炎性細(xì)胞因子↑炎癥反應(yīng)↓IL-1βIL-6KLF-2M2-巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞脂質(zhì)泡沫細(xì)胞的形成與凋亡↑脂質(zhì)斑塊沉積↓VSMC增殖血管收縮↑血管舒張↑遷移動(dòng)脈組織紊亂↑血小板粘附斑塊破裂時(shí)血栓形成↑斑塊破裂并發(fā)癥↓聚集基質(zhì)金屬蛋白酶消化異種纖維帽斑塊破裂風(fēng)險(xiǎn)↑斑塊破裂風(fēng)險(xiǎn)↓1.MichaelA.Nauck，etal.Front.Endocrinol.,29March2021動(dòng)脈粥樣硬化斑塊無(wú)斑塊穩(wěn)定斑塊纖維帽（膠原蛋白）斑塊破裂圖：2型糖尿病患者產(chǎn)生動(dòng)脈粥樣硬化病變的機(jī)制示意圖，以及用GLP-1RAs刺激GLP-1受體的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。GLP-1具有促動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制的受體刺激。(A)動(dòng)脈粥樣硬化中細(xì)胞、結(jié)構(gòu)和過(guò)程表明GLP-1受體刺激與促動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制之間存在干擾。動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展惡化用紅色箭頭表示，而有益作用用綠色箭頭表示(B)斑塊??的形成進(jìn)展。破裂增加的可能性用紅色箭頭顯示。干擾斑塊形成或斑塊破裂進(jìn)展用穿過(guò)紅色箭頭的綠色雙線表示.eNOS,內(nèi)皮氧化亞氮合酶;

GLP-1,胰高血糖素樣肽-1;GLP-1RA,胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑;lCA-1,細(xì)胞間粘附模型-1;IL,白細(xì)胞介素;KLF-2,Kruppel樣因子2;LDL,低密度脂蛋白;MCP-1,單核細(xì)胞趨化蛋白1;NO,一氧化氮;oxLDL,氧化低密度脂蛋白；TM,血栓調(diào)節(jié)蛋白；TNF-α，腫瘤壞死因子α；VCAM-1，泡沫粘附蛋白1；VSMC，血管平滑肌細(xì)胞GLP-1RA作用于動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的多個(gè)途徑GLP-1RA延緩動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展，發(fā)揮心血管保護(hù)作用LDL，低密度脂蛋白；sdLDL，小而密低密度脂蛋白；ROS，活性氧RizzoM,etal.BiochimBiophysActaMolBasisDis.2018;1864:2814-2821.減少sdLDL減少氧化應(yīng)激減少體內(nèi)泡沫細(xì)胞減少體內(nèi)巨噬細(xì)胞腔內(nèi)平滑肌細(xì)胞血管中層內(nèi)膜氧化LDL巨噬細(xì)胞游離脂肪酸泡沫細(xì)胞凋亡增殖移動(dòng)單核細(xì)胞ROSsdLDLLDL減少內(nèi)皮功能障礙內(nèi)皮功能障礙體重降低司美格魯肽減少體重可達(dá)6.5kg收縮壓降低司美格魯肽治療可使收縮壓降低達(dá)7.3mmHg改善血脂譜司美格魯肽降低總膽固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯，升高高密度脂蛋白腰圍縮小司美格魯肽有效減小腰圍達(dá)6.0cm強(qiáng)效降糖司美格魯肽顯著降低HbA1c達(dá)1.8%且低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)小體重降低收縮壓降低改善血脂譜腰圍縮小強(qiáng)效降糖同時(shí)，魯肽類藥物顯著改善多種心血管代謝危險(xiǎn)因素1.SorliCetal.LancetDiabetesEndocrinol2017;5:251–60;2.AhrénBetal.LancetDiabetesEndocrinol2017;5:341–54;3.AhmannAJetal.DiabetesCare2018;41:258–66;4.ArodaVRetal.LancetDiabetesEndocrinol2017;5:355–66;5.RodbardHWetal.JClinEndocrinolMetab2018;103:2291–301;6.PratleyREetal.LancetDiabetesEndocrinol2018;6:275–86;7.LingvayIetal.LancetDiabetesEndocrinol.2019Nov;7(11):834-844.8.ZinmanBetal.LancetDiabetesEndocrinol2019;7:356–67;9.CapehornMSetal.DiabetesMetab.2019Sep1012;6.PratleyREetal.LancetDiabetesEndocrinol2018;6:275–86；1.Marreetal.DiabetMed2009;26;268–278.(LEAD-1).;2.Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90.(LEAD-2).;3.Garberetal.Lancet2009;373:473–481.(LEAD-3).;4.Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–1230.(LEAD-4).;5.Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–2055.(LEAD-5).;6.Buseetal.Lancet2009;374:39–47.(LEAD-6)7.Pratleyetal.Lancet.2010:375;1447–1456.8.FonsecaVAetal.InternationalDiabetesFederation21stWorldDiabetesCongress,4–8December2011,Dubai,UAE.;9.MarsoSPetal.NEnglJMed.2016Jul28;375(4):311–322.10.LiakosA,etal.DiabetesObesMetab.2019Mar;21(3):517-524.11.RichardEPratley，Lancet.

2010Apr24;375(9724):1447-56.

12.DalsgaardNBetal.DiabetesObes

Metab2018;20:508–519（改善血脂）利拉魯肽減少體重可達(dá)3.