免疫學(xué)概論課件

免疫學(xué)概論免疫學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史及展望Immune,Immunity,immunitas免疫定義：對(duì)抗原性異物的識(shí)別和清除免疫學(xué)是研究宿主免疫系統(tǒng)識(shí)別并消除有害生物及其成分的應(yīng)答過(guò)程及機(jī)制的科學(xué)免疫學(xué)研究的核心是機(jī)體怎樣區(qū)別“自身”和“非自身”免疫學(xué)經(jīng)歷了四個(gè)迅速發(fā)展階段1876年后，多種病原菌被發(fā)現(xiàn)，用已滅活及減毒的病原體制成疫苗，預(yù)防多種傳染病，使疫苗得以廣泛發(fā)展和使用1900年前后，抗原與抗體的發(fā)現(xiàn)，揭示出“抗原誘導(dǎo)特異抗體產(chǎn)生”這一免疫學(xué)的根本問(wèn)題，促進(jìn)了免疫化學(xué)的發(fā)展及抗體的臨床應(yīng)用1957年后，細(xì)胞免疫學(xué)的興起，人類理解到特異免疫是T及B淋巴細(xì)胞對(duì)抗原刺激所進(jìn)行的主動(dòng)免疫應(yīng)答過(guò)程的結(jié)果，理解到細(xì)胞免疫和體液免疫的不同效應(yīng)與協(xié)同功能1977年后，分子免疫學(xué)的發(fā)展，得以從基因活化的分子水平，理解抗原刺激與淋巴細(xì)胞應(yīng)答類型的內(nèi)在聯(lián)系與機(jī)制經(jīng)驗(yàn)免疫學(xué)時(shí)期中世紀(jì)前對(duì)瘟疫的10世紀(jì)Rhazes對(duì)smallpox的臨床描述我國(guó)11世紀(jì)開(kāi)始接種人痘18世紀(jì)后葉，Jenner發(fā)明牛痘科學(xué)免疫學(xué)時(shí)期病原菌的發(fā)現(xiàn)和疫苗使用的推廣L.Pasteur觀察到細(xì)菌、發(fā)明培養(yǎng)基、制備疫苗（vaccine,vacca）；R.Koch提出病原菌致病的概念抗體的發(fā)現(xiàn)、應(yīng)用及細(xì)胞免疫的研究（一）抗體的發(fā)現(xiàn)

Behring和北里在Koch研究所應(yīng)用白喉外毒素給動(dòng)物免疫，發(fā)現(xiàn)在其血清中有一種能中和外毒素的物質(zhì)，稱為抗毒素。將這種免疫血清轉(zhuǎn)移給正常動(dòng)物也有中和外毒素的作用。這種被動(dòng)免疫法很快應(yīng)用于臨床治療。Behring于1891年應(yīng)用來(lái)自動(dòng)物的免疫血清成功地治療了一個(gè)白喉患者，這是第一個(gè)被動(dòng)免疫治療的病例。P.Ehrich的抗原抗體反應(yīng)定量分析。（二）抗原的結(jié)構(gòu)與抗原特異性Landsteiner（1910）等人首先應(yīng)用偶氮蛋白的人工結(jié)合抗原，研究抗原-抗體反應(yīng)特異性的化學(xué)基礎(chǔ)開(kāi)始的。認(rèn)識(shí)到?jīng)Q定抗原特異性的是很小的分子，他們的結(jié)構(gòu)不同，使其抗原性不同。（三）抗體是免疫球蛋白

E.A.Kabat和A.W.Tiselius通過(guò)電泳證明，抗體是γ-球蛋白。（四）抗體是四肽鏈結(jié)構(gòu)1959年，Porter和Edelman對(duì)抗體結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究證明（五）超敏反應(yīng)（六）免疫耐受的發(fā)現(xiàn)（七）Burnet學(xué)說(shuō)及其對(duì)免疫學(xué)發(fā)展的推動(dòng)作用克隆選擇學(xué)說(shuō)現(xiàn)代免疫學(xué)時(shí)期抗原識(shí)別受體多樣性的產(chǎn)生

1978年發(fā)現(xiàn)抗體基因重排是B細(xì)胞抗原識(shí)別受體多樣性的原因信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的發(fā)現(xiàn)細(xì)胞程序性死亡途徑的發(fā)現(xiàn)CTL表達(dá)FasL，靶細(xì)胞表達(dá)其受體Fas造血與免疫細(xì)胞的發(fā)育

免疫細(xì)胞——多能造血干細(xì)胞——神經(jīng)干細(xì)胞應(yīng)用免疫學(xué)的發(fā)展DNA疫苗、基因工程制備重組細(xì)胞因子、免疫細(xì)胞治療、完全人源抗體及口服自身抗原預(yù)防自身免疫疾病21世紀(jì)30位諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)(免疫相關(guān)研究）獲得者1901E.A.VonBehring(Germany)白喉抗毒素，血清療法.1905R.Koch(Germany)結(jié)核病研究.1908E.Metchnikoff(Russia)andP.Ehrlich(Germany)吞噬細(xì)胞免疫學(xué)說(shuō)和抗體側(cè)鏈學(xué)說(shuō).1913C.R.Richet(France)過(guò)敏癥.1919J.Bordet(Belgium)補(bǔ)體免疫.1930K.Landsteiner(Austria/USA)人血型研究.1951M.Theiler(SouthAfrica)黃熱病的研究.1957D.Bovet(Italy/Switzerland)抗組胺研究.1960SirF.McFarlaneBurnet(Australia)andSirP.B.Medawar(GreatBritain)獲得性免疫耐受.1972G.M.Edelman(USA)andR.R.Porter(GreatBritain)抗體化學(xué)結(jié)構(gòu)研究.1977R.Yalow(USA)肽激素放射免疫分析法.1980B.Benacerraf(USA),J.Dausset(France)andG.D.Snell(USA)免疫應(yīng)答基因與MHC基因連鎖.1984N.K.Jerne(Denmark/Switzerland)免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō);+G.J.F.K?hler(Germany/Switzerland)andC.Milstein(Argentina/GreatBritain)單克隆抗體產(chǎn)生原理.1987S.Tonegawa(Japan/USA)抗體多樣性研究.1990J.E.MurrayandE.D.Thomas(USA)器官和細(xì)胞移植.1996P.C.Doherty(Australia/USA)andR.M.Zinkernagel(Switzerland)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫防御研究1997S.B.Prusiner(USA)阮病毒.1999G.Blobel(USA)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo).分子生物學(xué)（MolecularBiology）免疫學(xué)（Immunology）細(xì)胞生物學(xué)（CellBiology）推動(dòng)現(xiàn)代生命科學(xué)前進(jìn)的三架馬車抗原、免疫原性和抗原表位抗原和免疫原

一、免疫原(Immunogen)/抗原(Antigen)：指能刺激機(jī)體發(fā)生免疫應(yīng)答，并特異性地與免疫應(yīng)答的產(chǎn)物（即抗體和致敏淋巴細(xì)胞）結(jié)合的物質(zhì)。二、抗原的特性1.免疫原性（Immunogenicity)：能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細(xì)胞的性質(zhì)。2.抗原性（Antigenicity）/免疫反應(yīng)性（Immunoreactivity）：能與相應(yīng)的抗體或致敏淋巴細(xì)胞發(fā)生特異性結(jié)合反應(yīng)。三、半抗原(Hapten)：只有抗原性而無(wú)免疫原性的物質(zhì)。

決定免疫原性的因素一、抗原因素1.異物性2.相對(duì)分子量大小3.化學(xué)組成和異質(zhì)性4.可遞呈性5.物理性狀顆粒型＞可溶型變性＞天然二、生物學(xué)因素宿主的遺傳背景種屬差異個(gè)體差異年齡狀況三、方法學(xué)影響免疫劑量引入途徑:皮下＞靜脈＞胃腸道佐劑(Adjuvant)：本身不具免疫原性，與抗原混合引入可提高免疫原性。（1）佐劑增強(qiáng)免疫反應(yīng)的可能機(jī)理A.維持引入抗原部位的抗原濃度。B.刺激機(jī)體產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)免疫功能，增強(qiáng)免疫反應(yīng)。（2）進(jìn)展A.新型佐劑給藥系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)B.細(xì)胞因子佐劑的研究決定抗原性的因素抗原同抗體特異性結(jié)合是與抗原分子表面的特殊結(jié)構(gòu)的化學(xué)基團(tuán)相關(guān)，將抗原分子表面能與相應(yīng)抗體結(jié)合的部位或化學(xué)基團(tuán)稱為抗原的表位/抗原決定簇(Antigendeterminant)，其性能、數(shù)目和空間構(gòu)型決定抗原的抗原性?？乖诸惙ㄒ?、根據(jù)抗原的性能1.完全抗原：蛋白質(zhì)抗原＞多糖＞脂類/核酸2.半抗原二、根據(jù)抗原的親緣關(guān)系1.異種抗原2.同種異體抗原3.自身抗原：隱蔽的自身成分一旦暴露，或自身成分被物理、化學(xué)因素作用，結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。4.異嗜性抗原：不同物種間共有的抗原.

三、根據(jù)抗原的來(lái)源1.外源性抗原：如天然抗原、人工抗原、合成抗原；2.內(nèi)源性抗原：如自身隱蔽抗原、免疫球蛋白的獨(dú)特性決定簇。4.根據(jù)抗原在免疫應(yīng)答中是否需要T細(xì)胞協(xié)助胸腺依賴抗原：主要是蛋白質(zhì)抗原胸腺非依賴抗原：主要是多糖和決定簇重復(fù)的線性抗原。可通過(guò)B細(xì)胞表位受體(BCR)交聯(lián)直接激活B細(xì)胞，不能誘導(dǎo)免疫記憶，產(chǎn)生IgM。表位(epitope)的概念一、抗原的表位/抗原決定簇出現(xiàn)在抗原表面，是決定抗原特異性的特殊化學(xué)基團(tuán)。1.表位是免疫細(xì)胞識(shí)別抗原并特異性地發(fā)生免疫反應(yīng)的基礎(chǔ)。2.表位的性質(zhì)、數(shù)目和空間結(jié)構(gòu)決定了抗原的特異性。二、表位的分類1.狀態(tài)分類(1)非覆蓋形表位(2)覆蓋形表位(3)變構(gòu)形表位2.功能分類(1)功能性表位(2)隱藏性表位(3)免疫優(yōu)勢(shì)基團(tuán)3.免疫應(yīng)答分類(1)T細(xì)胞表位(2)B細(xì)胞表位4.結(jié)構(gòu)分類(1)構(gòu)型表位(2)序列表位/線性表位三、表位的大?。?個(gè)左右的氨基酸、5～7個(gè)單糖或6～8個(gè)核苷酸。Ｔ、B細(xì)胞對(duì)抗原識(shí)別的比較特點(diǎn)B細(xì)胞T細(xì)胞識(shí)別抗原的主要種類可溶性抗原細(xì)胞表面抗原對(duì)MHC分子的依賴性不依賴依賴MHC分子遞呈抗原肽抗原受體的定位B細(xì)胞表面（膜Ig）胞漿、體液（分泌型抗體）T細(xì)胞表面抗原的構(gòu)象天然構(gòu)象“變性”、“加工”表位類型及位置構(gòu)象表位－非線性/線性抗原分子表面肽片斷表位－線性抗原分子內(nèi)部/分子表面表位大小約5~20個(gè)氨基酸、單糖、核苷酸8~12個(gè)氨基酸（CD8＋T細(xì)胞）12~20個(gè)氨基酸（CD4＋T細(xì)胞）抗原的化學(xué)特性蛋白質(zhì)、多糖、脂類主要為蛋白質(zhì)和抗原相互作用的結(jié)構(gòu)抗原－BCR二元體抗原－MHC－TCR三元體一些蛋白質(zhì)中幾種已經(jīng)定位的表位蛋白質(zhì)表位氨基酸序列或種類P-糖蛋白E108D101T112Y114R741E743N746T747R749內(nèi)啡呔YGGF肌蚓紅質(zhì)DRLEKI腺病毒KRPRPP-糖蛋白T750RIDDPET757B細(xì)胞表位一、抗原分子表面的表位數(shù)目與該分子的大小和化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜性呈正相關(guān)。二、蛋白質(zhì)表面的任何區(qū)域都有可能作為B細(xì)胞表位被識(shí)別并誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。三、特點(diǎn)1.表位的來(lái)源：蛋白質(zhì)、多糖、脂類和核酸2.表位的類別：構(gòu)型表位、免疫優(yōu)勢(shì)基團(tuán)3.表位的組成：抗原表面的親水氨基酸，易于抗體接近；高分子結(jié)構(gòu)，呈抗降解耐性。4.表位的定位：抗原的柔性區(qū)和表面5.表位的大小由抗體的抗原結(jié)合部位決定,一般由4～8個(gè)氨基酸或多糖組成6.表位的抗原性限制：抗體結(jié)合的空間位阻效應(yīng)T細(xì)胞表位一、T細(xì)胞主要通過(guò)T細(xì)胞表位受體(TCR)識(shí)別多肽，表達(dá)T細(xì)胞表位的抗原需是可遞呈性（抗原經(jīng)抗原遞呈細(xì)胞APC加工成抗原肽，與T細(xì)胞表面的分子形成MHC-抗原肽-TCR三元體）。二、T細(xì)胞表位是多數(shù)B細(xì)胞發(fā)生免疫應(yīng)答所必需的。三、特點(diǎn)1.表位的來(lái)源：蛋白質(zhì)2.表位的類別：序列表位/線性表位3.表位的定位：主要是抗原分子疏水區(qū)5.表位的大小由MHC分子抗原結(jié)合凹槽決定,一般由8～15個(gè)氨基酸組成6.表位的抗原性限制：MHC分子識(shí)別，個(gè)體差異淋巴細(xì)胞的多克隆激活劑Polyclonalactivator的特點(diǎn)是可高比例的使淋巴細(xì)胞活化，不表現(xiàn)抗原的特異性。一、絲裂原(Mitogen)：可引起高百分比的T、B細(xì)胞發(fā)生有絲分裂的物質(zhì)。二、脂多糖(LPS)三、超抗原(SAg)：能直接激活T、B細(xì)胞亞型的物質(zhì)。SAg與普通抗原的區(qū)別（1）非MHC限制性，表現(xiàn)為與T細(xì)胞的作用是非特異性的。（2）被激活淋巴細(xì)胞的比例為5～20%。（3）只能使帶有Vβ的T細(xì)胞活化。SuperantigensConventionalAntigenMonoclonal/OligoclonalTcellresponse1:104-1:105SuperantigenPolyclonalTcellresponse1:4-1:10Definition2.SAg的類型（1）T細(xì)胞SAgA.TCRαβ型a.內(nèi)源性/病毒型：主要由感染機(jī)體的逆轉(zhuǎn)錄病毒產(chǎn)生。特點(diǎn)是病毒DNA對(duì)宿主的整合和表達(dá)。b.外源性/細(xì)菌型：主要是革蘭氏陽(yáng)性球菌分泌的外毒素。特點(diǎn)是水溶性蛋白質(zhì)，與MHC-Ⅱ分子特異結(jié)合。B.TCRγδ型（2）B細(xì)胞SAg3.SAg的生物學(xué)意義（1）免疫激活作用（2）免疫抑制作用（3）誘導(dǎo)免疫耐受抗原與疫苗Vaccine是無(wú)致病作用的免疫原，能誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)某一病原體的保護(hù)性免疫反應(yīng)，其本質(zhì)是抗原。一、基因工程疫苗二、表位靶向的疫苗三、核酸疫苗四、病毒載體介導(dǎo)的分子抗原疫苗五、獨(dú)特型抗體疫苗克隆選擇學(xué)說(shuō)的價(jià)值A(chǔ)g驅(qū)動(dòng)淋巴細(xì)胞克隆擴(kuò)增一、F.Breinl(1930)指令學(xué)說(shuō)/抗體形成模板學(xué)說(shuō)二、P.Ehrlich(1897)側(cè)鏈理論/支架學(xué)說(shuō)三、N.K.Jerne(1955)自然選擇學(xué)說(shuō)四、M.Burnet(1957)克隆選擇學(xué)說(shuō)1.各淋巴細(xì)胞都有獨(dú)特的Ag受體，Ag特異性的淋巴細(xì)胞能不依賴Ag獨(dú)立產(chǎn)生和存