α-鹵代酮的合成課件

藥明康德新藥開發(fā)有限公司藥明康德版權(quán)所有α-鹵代酮的合成經(jīng)典化學(xué)合成反應(yīng)講座(?)

化學(xué)合成部執(zhí)行主任:馬汝建1α-鹵代酮的合成廣泛應(yīng)用于現(xiàn)代有機(jī)合成中，多用于溴的烷基化、關(guān)環(huán)合成咪唑及噻唑等雜環(huán)類化合物，其合成方法常用的直接鹵化、經(jīng)重氮酮制備、氯乙酸的雙負(fù)離子與酯反應(yīng)制備、經(jīng)Weinreb酰胺制備、傅克酰基化合成等。

1.前言22.直接鹵化酮的α-氫易被取代，可以直接合成α-鹵代酮。一般操作是將酮與鹵素于醋酸、氯仿、DMF或水中反應(yīng)。除鹵素外，硫酰氯、五鹵化磷、過溴化吡啶氫溴酸鹽（C5H5NH.Br3）、三鹵化三甲基芐基銨鹽等也可以做鹵化試劑。對稱酮或只有一個(gè)取代方向的酮鹵代時(shí)，可以良好產(chǎn)率（80~90%）生成α-鹵代酮。不對稱酮鹵代，往往生成α-及α’-鹵代酮的混合物。由于酮鹵代的決定步驟是酮的烯醇化，因此，易形成烯醇的方向優(yōu)先鹵代。2-甲基環(huán)己酮與亞硫酰氯（好象應(yīng)為硫酰氯）作用，多取代的α-氫優(yōu)先氯代。示例用雙(二甲基乙酰胺基)三溴化氫做溴化劑，可使不對稱酮在少取代一邊溴代。

3若將不對稱酮首先轉(zhuǎn)變成為一定構(gòu)型的烯醇鹽，繼而鹵代，是區(qū)域定向鹵代的新方法。另外，甲基酮可用甲基格式試劑與相應(yīng)的Weinreb酰胺來制備，如下例即是先合成甲基酮，后溴化來合成α-溴代酮的。

42.1應(yīng)用Br2/AcOH直接溴化示例2.2應(yīng)用Br2,HBr,AcOH直接溴化示例2.3應(yīng)用Br2/MeOH溴化示例

52.4應(yīng)用Me3BnNBr3溴化示例64.酯與氯乙酸的雙負(fù)離子或氯碘甲烷負(fù)離子反應(yīng)制備α-氯代酮通過氯乙酸的雙負(fù)離子對酯的加成可以得到相應(yīng)的α-氯代酮，這一方法有廣泛的通用性，也可以用于芳香酸酯。另外通過氯碘甲烷負(fù)離子的負(fù)離子氯碘甲烷負(fù)離子也可以得到相應(yīng)的α-氯代酮。4.1酯與氯乙酸的雙負(fù)離子反應(yīng)制備α-氯代酮示例4.2酯與氯乙酸的雙負(fù)離子反應(yīng)制備α-氯代酮示例95.從Weinreb酰胺制備

N-甲氧基-N-甲基酰胺做為易離去基團(tuán)，可因與有機(jī)金屬試劑在溫和的條件下反應(yīng)，以良好的收率生成酮。若以N-甲氧基-N-甲基-2-鹵乙酰胺與有機(jī)金屬試劑作用就可以良好收率得到α-鹵代酮。N-甲氧基-N-甲基-2-鹵乙酰胺很容易由相應(yīng)的鹵乙酰鹵與N-甲氧基-N-甲基氯化銨反應(yīng)得到。5.1酯與氯乙酸的雙負(fù)離子反應(yīng)制備α-氯代酮示例106.通過鹵乙酰氯傅克酰基化合成鹵代酮與芳烴直接相連的α-鹵代酮，可以從鹵乙酰鹵與相應(yīng)芳烴經(jīng)傅克酰基化合成α-鹵代酮。此類方法多以三氯化鋁做催化劑，在適宜的溫度下反應(yīng)合成α-鹵代酮。但該方法后處理較為困難，且收率一般。6.1通過鹵溴酰氯傅克?；苽洇?溴代酮示例6.2通過鹵溴酰溴傅克?；苽洇?溴代酮示例116.3通過氯酰氯傅克酰基化制備α-氯代酮示例6.2酯與氯乙酸的雙負(fù)離子反應(yīng)制備α-