2023熱射病性凝血病診療中國專家共識（完整版）

2023熱射病性凝血病診療中國專家共識(完整版)例重癥熱射病患者均出現(xiàn)凝血酶原時(shí)間的熱射病患者會出現(xiàn)PT延長約71%的熱射約11%~48%的熱射病患者可發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated推薦強(qiáng)度A強(qiáng)。循證證據(jù)肯定或良好(I~Ⅱ級);循證證據(jù)一般(Ⅲ~IV級),但在國內(nèi)外B中等。循證證據(jù)一般(Ⅲ~IV級),可以改C弱。循證證據(jù)不足或矛盾，無法明確利弊，但可能改表2循證證據(jù)等級證據(jù)等級分級釋義Ⅱ基于多個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析或系統(tǒng)評價(jià)；或橫斷面研究；前瞻性隊(duì)列研究Ⅲ基于設(shè)計(jì)良好的非隨機(jī)性病例對照研究；觀察性研究基于非隨機(jī)性回顧性研究；病例報(bào)告；專家共識推薦意見1:HIC是熱射病導(dǎo)致的血液凝固異常，常表現(xiàn)為低凝血癥致產(chǎn)熱散熱功能障礙而發(fā)生的疾病，稱為中暑[神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙為分類標(biāo)準(zhǔn)，中暑可分為熱衰竭及體力活動分為經(jīng)典型熱射病及勞力型熱射病[12]在熱應(yīng)激或熱射病早期，機(jī)體因交感神經(jīng)興奮、濃縮可導(dǎo)致高凝狀態(tài)，實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)為凝血酶活化及血小板計(jì)數(shù)增高[14-15]。此類患者可發(fā)生血栓事件，多見于患有基礎(chǔ)病的老年經(jīng)典型熱射病患者。2016年，Abhilash等[16]對72例熱射病患者研究發(fā)現(xiàn)，初入急診時(shí)，2.7%的患者呈現(xiàn)血小板增多，5%的患者出現(xiàn)急性腦梗死。隨著熱應(yīng)激反應(yīng)的持續(xù)，機(jī)體因凝血酶廣泛活便、血便、咯血、血尿、顱內(nèi)出血，甚至失血性休克[17-18]。1946年，Malamud等[19]對125例熱射病死亡患者進(jìn)行尸檢發(fā)現(xiàn)，122例存在中推薦意見2:HIC的主要發(fā)病機(jī)制是熱損傷導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)失調(diào)及凝血功能紊亂(推薦強(qiáng)度A,證據(jù)等級Ⅱ)炎癥反應(yīng)失調(diào)及凝血功能紊亂是導(dǎo)致HIC乃至多器官功能障礙的主molecularmolecules,DAMPs)刺激單核巨噬細(xì)胞通過炎性小體形式釋達(dá)組織因子(tissuefactor,T壞死及焦亡[23]。中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophilextracellular炎癥反應(yīng)失調(diào)炎癥反應(yīng)失調(diào)·凝血酶D-二聚體內(nèi)源性凝血功能障礙8相關(guān)分了校式中性粒細(xì)胞熱損傷纖溶酶器前及組織纖溶酶原激活物-纖溶酶原激活物抑制劑-1纖溶酶抑制劑復(fù)合物(plasmin-a2anti-plasmininhibitorcomplex水平明顯升高[27]。此外，熱應(yīng)激時(shí)腸黏膜屏障受損可造成內(nèi)毒素血癥，誘導(dǎo)的血小板聚集功能可明顯增強(qiáng)。在核心溫度繼續(xù)血小板聚集及黏附功能均會受到抑制。如采用降導(dǎo)致t-PA大量釋放，患者整體呈現(xiàn)纖溶亢進(jìn)型，臨床可表現(xiàn)為纖維原水平下降甚至出血[31-32]:隨著PAI-1水平逐漸升高，整體纖溶水平推薦意見3:熱損傷的嚴(yán)重程度決定HIC的嚴(yán)重程度(推薦強(qiáng)度B,證礙就越嚴(yán)重，這對勞力性熱射病患者尤為明顯。然血改變受實(shí)驗(yàn)室檢測方法靈敏度的限制。有研究對完成15km跑步且核心體溫在39℃以下的人員進(jìn)行凝血酶生成實(shí)驗(yàn),結(jié)果顯示達(dá)峰時(shí)間及延遲時(shí)間均明顯縮短，提示凝血酶活化。15%的非專業(yè)人員進(jìn)行15km跑步后會發(fā)生運(yùn)動性高熱，即核心體溫超過40℃[34]。已有研究顯示，當(dāng)核心溫度超過39℃時(shí)，可出現(xiàn)PT延長及D二聚體水平升高；當(dāng)核心溫度超過40℃時(shí)，可出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)相對性減少(即低于基線水平的30%以上):當(dāng)核心溫度超過41℃時(shí)，活化部分凝血活酶時(shí)間(activatedpartialthromboplastintime,APTT)可明顯延長，血小板計(jì)數(shù)可出現(xiàn)絕對減少[35]。熱射病患者的凝血功能障礙越嚴(yán)重，其預(yù)后不良的可能性越大推薦意見4:推薦應(yīng)用HIC診斷評分系統(tǒng)診斷HIC,應(yīng)用ISTH-DIC診準(zhǔn)[39]。中國診斷標(biāo)準(zhǔn)為病史信息(暴露于高中的任意一條加上臨床表現(xiàn)(中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙表現(xiàn)；核心溫度>40℃:表3HIC診斷標(biāo)準(zhǔn)0分1分2分最高核心溫度(℃)D二聚體(ug/mL)PT延長值(s)總分≥3分可診斷熱射病性凝血病1分血小板計(jì)數(shù)(×10°/L)PT延長值(s)D二聚體(μg/mL)總分≥5分可診斷熱射病性DIC推薦意見5:推薦應(yīng)用黏彈力凝血實(shí)驗(yàn)評估HIC的嚴(yán)重程度(推薦強(qiáng)度凝血與血小板功能分析儀。黏彈力凝血實(shí)驗(yàn)以全血為確地反映凝血功能障礙患者的凝血狀態(tài)。已有研究證TEG檢測可分為普通實(shí)驗(yàn)、肝素酶對比實(shí)驗(yàn)、功能性纖維蛋白原等共5種類型[44]。(1)TEG普通實(shí)驗(yàn)：可用于判斷熱射病患者表纖維蛋白原功能),最大振幅(maximum除血小板的作用。該實(shí)驗(yàn)的主要指標(biāo)有功能性纖維蛋白原實(shí)驗(yàn)的R時(shí)間凝血因子的活性，正常值為1.3~2.5min。FFwa直接反映纖維蛋白網(wǎng)的交聯(lián)強(qiáng)度，正常值為10.1~25.3mm。FLEV反映纖維蛋白原活性，正常值為18.43~46.17mg/L。(4)TEG快速檢測實(shí)驗(yàn)：可用于判斷熱射病患者的外源性凝血途徑因子的活性。該實(shí)驗(yàn)應(yīng)用組織因子由活化凝血時(shí)間(activatedclottingtime,ACT)代替R時(shí)間，正常值為能。該實(shí)驗(yàn)可通過花生四烯酸(AA)及二磷酸腺苷(ADP)受體兩個(gè)途徑評估玻璃珠法：采用玻璃珠作為激活劑，使用抗凝值范圍為100~240s)、CR(正常值范圍為10~36)及血小板功能(plateletTM>8.2TU/mL聯(lián)合t-PAIC>8.7ng/mL診斷熱射病的曲線下面積為推薦意見7:快速有效地持續(xù)降溫是治療HIC的前提(推薦強(qiáng)度A,證據(jù)等級Ⅱ)溫目標(biāo)應(yīng)達(dá)到核心溫度在30min內(nèi)迅速降至39.0℃以下,2h內(nèi)降至38.5℃測量，且插入深度至少為15cm[53]。如無法測量直腸溫度，也可測量耳鼓膜溫度作為參考。核心體溫監(jiān)測至少每10min測量一次。推薦意見8:在排除活動性出血的前提下，HIC患者應(yīng)盡早啟動抗凝抗凝治療的意義在于通過抗凝減少凝血物質(zhì)的過度消耗，進(jìn)而阻止HIC向DIC發(fā)展。1969年，Weber等[54]在《柳葉刀》雜志上報(bào)道用肝凝治療仍缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，特別是抗凝治療的啟動時(shí)機(jī)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)降解產(chǎn)物(fibrinogendegradationproduct,FDP)及PI結(jié)果顯示明顯低凝且存在明顯出血風(fēng)險(xiǎn)，抗凝治療行?？鼓^程中需動態(tài)監(jiān)測凝血功能，評估抗凝Hicir分=3步剛否步驟1是否是圖2HIC的抗凝時(shí)機(jī)Fig.2Theanti-coagulatioHS.熱射?。篋IC.彌散性血管內(nèi)凝血：HIC.熱射病性凝血病推薦意見9:推薦普通肝素或低分子肝素作為HIC的首選抗凝藥物對HIC患者進(jìn)行抗凝治療時(shí)，抗凝藥物推薦普通肝素或低分子肝素建議首選普通肝素進(jìn)行抗凝治療。普通肝素通常靜脈給藥，因?yàn)楦嗡乜故亲畛Ｓ糜诒O(jiān)測普通肝素抗凝效果的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，通常以APTT延長至基APTT指導(dǎo)普通肝素抗凝可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)，故本共識推薦使用TEG肝素酶對比實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)普通肝素抗凝[59]。TEG肝素酶對比實(shí)驗(yàn)需要同時(shí)進(jìn)行血功能障礙形成的凝血狀態(tài)。通過兩個(gè)實(shí)驗(yàn)的R者的自身凝血狀態(tài)，并調(diào)整肝素抗凝劑量。常規(guī)使用普通肝素劑量以R普通檢測/R肝素酶檢測的比值在1.5~2.0為宜。能障礙時(shí)使用。因?yàn)楫a(chǎn)品規(guī)格不同，起始劑量一般建議1mg/kg,每12h給藥1次，方式為靜脈注射或皮下注射，并應(yīng)用抗Xa活性監(jiān)測劑量，控制目標(biāo)范圍為0.6～1.0U/ml。因?yàn)榈头肿痈嗡亟?jīng)腎臟代謝，腎功能不全者尤需監(jiān)測。應(yīng)用肝素類藥物應(yīng)盡量維持抗凝血酶活性>80%,否則可能影推薦意見10:對出血高風(fēng)險(xiǎn)的HIC患者，可使用甲磺酸萘莫司他抗臨高出血風(fēng)險(xiǎn)。甲磺酸奈莫司他可抑制活化的凝血因子Ⅱa、Xa、Xla及半衰期僅8min,在體內(nèi)會迅速失活，出血風(fēng)險(xiǎn)低，被用于體外循環(huán)及DIC[65-67]。2020年日本學(xué)者開展的一項(xiàng)針對膿毒癥患者進(jìn)行血液凈化的回顧性研究結(jié)果顯示，萘莫司他可降低接受血液凈化膿毒癥患者的病死率推薦意見11:對有出血傾向或發(fā)生出血的HIC患者，應(yīng)采用目標(biāo)導(dǎo)對HIC患者應(yīng)實(shí)施目標(biāo)導(dǎo)向的替代治療，即以常規(guī)凝血監(jiān)測指標(biāo)或[69-70]。凝血功能的替代治療主要包括凝血因子、纖維蛋白原及血小板PT或APTT延長>1.5倍時(shí)，或TEG-R時(shí)間>9min,或凝血及血小板分析儀檢測CR<10,可給予冷沉淀(10ml/kg)或人纖維蛋白原(30~血小板<50×109L或TEG-MA<43mm且FFMA>10mm或凝血及高于40℃:(2)血鉀>6.5mmol/L:(3)CK>5000U/L,或上升速度超過1倍veno-venoushemodialysis,CVVHD)或持續(xù)靜脈靜脈血液透析濾過(2)肌酸激酶<1000U/L:(3)水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂得以糾正；(4)尿量>1500ml/d或腎功能恢復(fù)正常。推薦意見13:合并肝衰竭的HIC患者，可以采用血漿置換或血漿透迄今尚無專用的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前急性肝衰竭診斷主要依據(jù)專科標(biāo)準(zhǔn)：(1)疸進(jìn)行性加深，血清總膽紅素大于正常值上限的10倍或每天上升17μmol/L以上；(3)凝血酶原活動度≤40%或INR≥1.5,且排除其他原因；(4)肝臟進(jìn)行性縮小者[83]。肝衰竭時(shí)的凝血功能評估及液引至體外，經(jīng)離心法或膜分離法分離血漿透析一體化的治療方式，利用血液透析濾過的原于血漿分離器與血液濾過器之間的血漿成分不同程度地清除水溶性毒素，同時(shí)將置換液(新鮮冰凍血漿)補(bǔ)充入體內(nèi)推薦意見14:對HIC患者使用抗纖溶藥物時(shí)，需注意血栓形成的風(fēng)氨甲環(huán)酸是人工合成的賴氨酸衍生物，可競賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)，從