第六章-臨床試驗(yàn)

第六章臨床試驗(yàn)三種常用流行病學(xué)方法的關(guān)系time將來現(xiàn)在過去疾病暴露隨訪回憶疾病暴露疾病疾病暴露現(xiàn)況調(diào)查病例對照研究隊(duì)列研究觀察性研究有了觀察性研究是不是就可以解決流行病學(xué)的問題呢？思考觀察性研究的天然缺陷流行病學(xué)研究的一個(gè)核心工作是要保證研究的科學(xué)質(zhì)量，主要內(nèi)容就是控制偏倚，偏倚控制的程度決定了研究的科學(xué)質(zhì)量及其結(jié)果的可信性流行病學(xué)研究里常見選擇偏倚、信息偏倚和混雜偏倚，前兩者通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)或改進(jìn)的調(diào)查或檢查方法可以很好控制，但是混雜偏倚呢？觀察性研究中控制混雜主要措施是限制、匹配或者統(tǒng)計(jì)調(diào)整，后者包括標(biāo)準(zhǔn)化、分層分析和多元回歸分析觀察性研究的天然缺陷這一切都建立在預(yù)先確切知道混雜因素是什么，并收集它們的資料。由于對混雜因素現(xiàn)有知識的局限性以及收集資料的困難和誤差，使得對混雜的控制很難徹底而觀察性研究中，暴露組和對照組（病例組和對照組）是“自然”形成的比較，永遠(yuǎn)無法保證組間在混雜因素方面具有必然的可比性，因此混雜就成了任何觀察性研究不可避免的天然缺陷解決混雜最完美的方法－隨機(jī)分組隨機(jī)分組無需知道混雜因素是什么，無需收集相關(guān)資料，也無需進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)調(diào)整，可以無選擇地平衡組間所有有關(guān)和無關(guān)的因素，從而也提供了完美解決混雜的方法這一切就需要借助于實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)的方法，其中以隨機(jī)對照試驗(yàn)尤為最佳，而多重嚴(yán)格的偏倚控制措施也使得隨機(jī)對照試驗(yàn)成為人群中確定因果關(guān)系的最可靠的方法，也成為流行病學(xué)研究的金標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)定義臨床試驗(yàn)(clinicaltrial)是將確診某病的患者作為研究對象，將其隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對照組，將研究者所控制的措施給予試驗(yàn)人群后，隨訪并比較兩組人群的結(jié)果，以判斷措施的效果的一種前瞻性試驗(yàn)研究。隨機(jī)分組研究對象（病人）實(shí)驗(yàn)組對照組有效無效有效無效有效率有效率臨床試驗(yàn)原理藥物手術(shù)預(yù)防措施治療方案（如腫瘤化療)特定形式的治療單元的評價(jià)（如冠心病監(jiān)護(hù)病房的作用)臨床試驗(yàn)的內(nèi)容臨床試驗(yàn)研究的特點(diǎn)基本特征實(shí)驗(yàn)性研究--干預(yù)措施一種特殊的前瞻性研究必須有正確的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)必須知情同意，不能強(qiáng)迫病人設(shè)計(jì)基本原則對照隨機(jī)化盲法重復(fù)

臨床試驗(yàn)研究的基本原則設(shè)立對照組的重要性治療后所產(chǎn)生的病情變化，不僅僅是所給治療的特異性作用結(jié)果，還可能包含：不可預(yù)知的結(jié)局：個(gè)體、環(huán)境因素疾病自然史：疾病的自行緩解霍桑效應(yīng)：某些疾病的病人，因迷信權(quán)威或厭惡某醫(yī)生或醫(yī)院而產(chǎn)生一種心理效應(yīng)，對療效產(chǎn)生正負(fù)兩方面的影響

安慰劑效應(yīng)：心理影響生理除了未接受所考核的治療措施外，其病情特點(diǎn)和預(yù)后因素，以及同時(shí)接受的其它治療措施均應(yīng)與治療組病例相同，即

治療組和對照組應(yīng)均衡可比隨機(jī)化所有的研究對象有完全等同的機(jī)會被分配到治療組或?qū)φ战M中去，使實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有很好的可比性。各種已知的或未知的可能影響所考核結(jié)果的因素（如年齡、性別、病情程度和并發(fā)癥等）也被機(jī)會均等地分配到治療組和對照組中。最高論證強(qiáng)度，最真實(shí)地反映所研究藥物的臨床療效。盲法避免：人的主觀心理因素會對研究結(jié)果產(chǎn)生影響分配在對照組的患者依從性不佳重復(fù)在相同的條件下重復(fù)實(shí)驗(yàn)。流行病學(xué)增加樣本量也是重復(fù)消除非處理因素影響的又一重要手段新藥臨床試驗(yàn)評價(jià)治療措施的效果診斷研究病因?qū)W研究預(yù)后研究

臨床試驗(yàn)的用途新藥臨床試驗(yàn)評價(jià)治療措施的效果診斷研究病因?qū)W研究預(yù)后研究

臨床試驗(yàn)的用途隨機(jī)對照試驗(yàn)-真實(shí)驗(yàn)

（RandomizedControlledTrial，RCT）

非隨機(jī)對照試驗(yàn)-類實(shí)驗(yàn)（quasi-experiment）

是一類有對照但沒有隨機(jī)分配或完全沒有對照的實(shí)驗(yàn)方法。臨床試驗(yàn)的方法隨機(jī)對照試驗(yàn)將研究人群隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對照組，將研究者控制的措施給予試驗(yàn)人群后，隨訪觀察并比較兩組人群的結(jié)局，以判斷措施的效果。（RandomizedControlledTrial，RCT）隨機(jī)化對照試驗(yàn)的特點(diǎn)對照：設(shè)立對照，并進(jìn)行可比性檢驗(yàn)?？杀龋涸O(shè)計(jì)時(shí)控制外部因素，實(shí)驗(yàn)組和對照組的研究對象來自同一總體，并隨機(jī)分配至兩組中。盲法：使用盲法觀察結(jié)果。前瞻：實(shí)驗(yàn)方向是隨著實(shí)驗(yàn)開始向前進(jìn)行的。Ⅰ期臨床試驗(yàn)：10-30人，臨床藥理學(xué)和人體安全性評價(jià)，觀察人體耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)：給藥方案Ⅱ期臨床試驗(yàn)：RCT，100-300人，初步評價(jià)藥物的有效性和安全性，推薦臨床用藥劑量：臨床療效初評價(jià)Ⅲ期臨床試驗(yàn)：多中心RCT，進(jìn)一步確定有效性，監(jiān)測副作用，收集安全用藥信息：臨床療效驗(yàn)證評價(jià)Ⅳ期臨床試驗(yàn)：新藥批準(zhǔn)上市后監(jiān)測臨床試驗(yàn)分期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)實(shí)施制訂計(jì)劃；確定研究人群；估計(jì)樣本含量；設(shè)立對照；研究對象的隨機(jī)分組；應(yīng)用盲法；資料的收集與分析。明確實(shí)驗(yàn)?zāi)康拿鞔_研究對象的具體要求和來源明確規(guī)定研究因素和觀察指標(biāo)確定觀察時(shí)間及如何進(jìn)行資料的收集，并做好記錄制定的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃制定研究計(jì)劃根據(jù)研究目的選擇研究人群，包括試驗(yàn)組和對照組。入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)必須明確。選擇研究對象的主要原則：標(biāo)準(zhǔn)：必須采取統(tǒng)一的診斷和排除標(biāo)準(zhǔn)受益：選擇可能對干預(yù)措施有效（受益）的人群高發(fā)：選擇預(yù)期發(fā)生率較高人群（癥狀和體征明顯）安全：選擇已知干預(yù)措施對其無害的人群（不用孕婦）依從：選擇依從性好的人群確定研究人群決定因素：①P：某個(gè)指標(biāo)在一般人群中的發(fā)生率P-反映藥物療效的指標(biāo)②d：試驗(yàn)組和對照組要比較的數(shù)值差異的大小d。③σ：指標(biāo)的變異度④α和β：檢驗(yàn)的顯著性水平(α)和檢驗(yàn)效率(1-β)。⑤單雙側(cè)：單側(cè)檢驗(yàn)還是雙側(cè)檢驗(yàn)。估計(jì)樣本含量計(jì)算公式：增加10～15％作為實(shí)際樣本量計(jì)數(shù)資料：計(jì)量資料（適用于N≥30時(shí)）：估計(jì)樣本含量設(shè)立對照的意義：可排除試驗(yàn)因素以外其它因素對實(shí)驗(yàn)結(jié)局的影響。常用的對照方法：標(biāo)準(zhǔn)對照或陽性對照（standardorpositivecontrol）安慰劑對照或陰性對照（placeboornegativecontrol）自身對照（selfcontrol）交叉對照（crossovercontrol）設(shè)立對照組標(biāo)準(zhǔn)對照“陽性對照”--最常用以目前臨床上公認(rèn)的、效果肯定的標(biāo)準(zhǔn)療法作比較旨在考核新藥在療效或安全性方面是否等同或優(yōu)于已經(jīng)為臨床所采用的有效藥物安慰劑對照陰性對照安慰劑：不含活性成分，劑型和外觀盡量與實(shí)驗(yàn)藥物相同。確定受試藥物的“真實(shí)”或”絕對”療效與不良反應(yīng)適用于病情較輕對是否采用藥物治療尚有爭議研究周期較短、在規(guī)定的觀察期內(nèi)病情不致惡化采用安慰劑不會帶來不良后果的病人。病情較重的可采用（試驗(yàn)藥＋常規(guī)治療）與（安慰劑＋常規(guī)治療）自身對照比較同一組病人用藥前后或不同用藥部位的變化，評價(jià)藥物療效和安全性。前提：如果不給這些病人以有效的治療藥物，其病情(指標(biāo))將保持穩(wěn)定不變。實(shí)際上缺乏真正的對照，不能如實(shí)評價(jià)所研究藥物的效果。兩組受試者使用兩種不同的處理措施，然后互相交換處理措施。交叉對照不僅可以進(jìn)行組間對照（甲組兩個(gè)階段與乙組兩個(gè)階段之和進(jìn)行對照；甲、乙兩組A療法與B療法進(jìn)行對照），還可以進(jìn)行自身對照（甲、乙兩組兩個(gè)階段各自對照）；兩階段之間應(yīng)有一個(gè)洗脫期；消除應(yīng)用順序?qū)Ο熜Э赡墚a(chǎn)生的影響以及研究藥物最佳配伍；適用于慢性穩(wěn)定的疾?。浑S機(jī)分組的原則：

隨機(jī)分配研究對象到試驗(yàn)組或?qū)φ战M中去，使得

兩組均衡、齊同、可比，避免造成偏倚。

常見的隨機(jī)分組方法：簡單隨機(jī)分組（simplerandomization）分層隨機(jī)分組（stratifiedrandomization）區(qū)組隨機(jī)化（blockrandomization）隨機(jī)分組概念：指實(shí)驗(yàn)研究中，不讓受試者、研究者或其他有關(guān)人員知道受試者接受的是何種處理，從而避免他們的主觀心理因素對研究結(jié)果的干擾。目的：控制信息偏倚和研究的依從性種類：按受試者、研究者、資料整理與分析者的知否

1、單盲試驗(yàn)（singleblindtrial）2、雙盲試驗(yàn)（doubleblindtrial）3、三盲試驗(yàn)（tripleblindtrial）盲法的應(yīng)用盲法設(shè)盲對象受試者觀察者結(jié)局評估或數(shù)據(jù)分析者不盲單盲雙盲三盲×√√√××√√×××√單盲臨床試驗(yàn)研究對象（病人）被盲，但觀察者和資料收集分析者知道優(yōu)點(diǎn)避免來自研究對象的偏倚有利于試驗(yàn)的安全性缺點(diǎn)不可避免臨床醫(yī)師在考核療效時(shí)的主觀因素所導(dǎo)致的偏倚。雙盲臨床試驗(yàn)研究對象和觀察者都不知道分組情況，也不知道研究對象接收的處理措施。比較復(fù)雜，實(shí)施有一定的困難。注意點(diǎn)：不適用于危重病人

制劑應(yīng)防止破密

保證安全性三盲臨床試驗(yàn)研究對象、觀察者和資料分析者均不知道研究對象分組和處理情況，只有研究者委托的人員或藥物的制造者知道。安全性得不到保證，應(yīng)用不普遍。資料的收集與分析收集資料：設(shè)計(jì)調(diào)查表，收集具有可靠性、完整性和可比性的資料；為防止出現(xiàn)偏倚，應(yīng)進(jìn)行全程質(zhì)量控制。整理與分析資料：①仔細(xì)核對資料②確定評價(jià)指標(biāo)：有效率、治愈率、病死率、n年生存率等。③分析方法：計(jì)量資料：t檢驗(yàn)或方差分析、U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料：χ2檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)。隨機(jī)化對照試驗(yàn)的偏倚及其控制選擇性偏倚：

嚴(yán)格入選標(biāo)準(zhǔn)；隨機(jī)化抽樣和分組。測量偏倚：

儀器和試劑的標(biāo)準(zhǔn)化；操作的規(guī)范化。干擾和沾染：

1）干擾試驗(yàn)組患者額外的接受了與試驗(yàn)措施效應(yīng)一致的其他處理使療效增