噬血細胞綜合癥診治

噬血細胞綜合癥診治血液內科病例介紹發(fā)病機制診斷標準相關指標解讀治療選擇2病例女性，27歲主訴：鼻塞頭痛3月，發(fā)熱26日，皮膚鞏膜黃染10日余33月前左側鼻塞，流清涕；伴頭痛1月前，間斷發(fā)熱39.0℃

WBC2.87×10^9/L，NEUT%40.2%，HGB111g/L，PLT96×10^9/L按“上感”處理，無好轉2周前血三系下降、膽紅素升高、凝血異常多種感染指標陰性CT肝脾增大多種抗生素+IVIG無好轉4轉來PUMCHPLT70×109/L,WBC0.59×109/L,HGB86g/L,NEUT#0.29×109/L；肝腎功：TBil181.6μmol/L,DBil144.6μmol/L,AST875U/L,ALT729U/L,LD415U/L,Fer20605ng/ml，TG2.41mmol/L，凝血：PT14.2s,Fbg1.29g/L,APTT35.7s,D-Dimer10.03mg/LFEU；可溶性CD25：39655pg/ml（＜6400），NK細胞活性（-）；骨髓細胞形態(tài)學：增生低下，粒：紅=0.26：1，可見異常淋巴細胞，可見拖尾現(xiàn)象，可見吞噬細胞及吞噬血細胞現(xiàn)象；5病因篩查：PCT＜0.5ng/ml，EBV-DNA240000→6400copies/ml；ENA：SSA60KD，余ANA18項、ANCA、補體、血清免疫固定電泳、血清蛋白電泳（-）；

62016-2-3PET-CT噬血細胞綜合征EB病毒感染淋巴瘤可能性大8治療反應93-4起再次血三系下降肝功異常伴神智障礙、間斷抽搐MRI：左側額葉有片狀長T1長T2的異常信號3-10

CHOP-MTX化療

化療后一般情況好轉，神智恢復3-14再次加重、煩躁、抽搐血尿、氧合下降放棄10噬血細胞綜合征

過度炎癥反應導致臟器損傷的綜合征1939年首次在兒童患者被發(fā)現(xiàn)近年發(fā)病率逐漸上升成人還沒有確切數(shù)據(jù)分型原發(fā)：存在影響T/NK

細胞毒作用基因缺陷繼發(fā)：繼發(fā)于感染、腫瘤、風濕疾病、代謝疾病等特發(fā)：未發(fā)現(xiàn)明確原因目前成人HLH的診治經(jīng)驗多來自兒童11HLH發(fā)病機制12基因缺陷，細胞毒作用下降靶細胞無法被裂解持續(xù)抗原刺激炎癥反應失控，釋放INF-γ的T細胞激活巨噬細胞激活及促炎性因子釋放組織損傷、臟器衰竭感染、腫瘤細胞等抗原刺激通過細胞毒作用殺傷靶細胞抗原清除炎癥反應終止生理狀態(tài)病理狀態(tài)13原發(fā)性HLH家族性噬血細胞綜合征（FHL），包括5個亞型FHL2-5對應以下基因的純和子無義突變：PRF1,UNC13D(MUNC13-4),STX11,STXBP2(MUNC18-2)FHL1的基因尚未確定，初步判斷在9q21傳統(tǒng)意義上認為，F(xiàn)HL

常染色體隱性遺傳PRF1,UNC13D,

STXBP2也有雜合子突變的報道繼發(fā)HLH同樣存在以上基因的雜合子突變STXBP2、PRF1、UNC13D和MAS發(fā)病有關14FHL多為散發(fā)病例，發(fā)病常常有明確誘因多數(shù)為EBV感染（lyticEBVinfection）影響免疫調節(jié)基因的先天性免疫缺陷患者可也出現(xiàn)HLHLYST(Chedeiak-Higashisyndrome),AP3B1(Hermansky-Pudlaksyndrometype2)RAB27A(Griscellisyndrometype2),SH2D1A(X-linkedlymphoproliferativedisease[XLP]type1)BIRC4/XIAP(XLPtype2)

IL2RG(X-linkedseverecombinedimmunodeficiency[X-SCID])IL-2–inducibleTcellkinase[ITK].15繼發(fā)型HLH沒有發(fā)現(xiàn)明確的基因缺陷HLH發(fā)病與風濕病相關時，被稱為MAS最常見的病因是AOSD、JIA、SLE最常見的惡性腫瘤是NHL和急性白血病多種感染：細菌病毒、寄生蟲繼發(fā)HLH也有以上基因的雜合子突變STXBP2、PRF1、UNC13D和MAS發(fā)病有關16常見病因分析Mayo中心62例HLH病因分析法國

162例HLH病因分析腫瘤：T-NHL

59%感染：EBV

26%腫瘤：B-NHL

22%感染：分支桿菌8%兩項研究中，均有半數(shù)患者存在免疫抑制狀態(tài)17PUMCH資料PUMCH資料Medicine2014;93:100–10518原發(fā)、繼發(fā)HLH之間存在重疊原發(fā)HLH存在明確感染誘因繼發(fā)HLH存在類似基因突變19臨床表現(xiàn)2021診斷和評估2004年國際組織細胞學會制定診斷標準22臨床常用指標轉氨酶升高凝血異常低鈉血癥LDL升高、HDL下降ESR下降Fbg下降低白蛋白LDH升高腦脊液蛋白、細胞升高23sCD25與疾病嚴重程度相關對于診斷腫瘤相關HLH有幫助2012年110例日本HLH患者57例淋巴瘤相關；53例良性疾病相關sCD25>5000U/ml，Sen

89.5%，Spe

77.4%sCD25/ferritinratio＞2，Sen

80.7%，Sep

84.9%AnnalsofHematology,2012，91(1),63–7124AnnalsofHematology,2012，91(1),63–71sCD25Ferritinratio25鐵蛋白水平來源于兒童數(shù)據(jù)診斷標準為＞500（Sen

84%）若＞10000ug/L，Sen

90%，Spe

96%。并不適用于成人ferritin＞50000ug/L的113名成人患者中，只有19名HLH【1】50例成年HLH患者發(fā)病平均Ferritin5823mg/L(461-98110)峰值平均ferritin19687mg/L(1618-202911mg/L).【1】Blood.2015;125(10):1548-1552.26噬血現(xiàn)象陽性率25-100%受觀察者影響大特異性差CD163染色有助于發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象NK細胞活性成人HLH經(jīng)驗不多血清CD163HLH可以升高，但缺乏特異性27成人繼發(fā)HLH診斷標準Arthritis&Rheumatology,2014，66(9),2613–2620多中心回顧性研究，312例患者（HLH

162例，非HLH

104例，未確診46例）平均得分：HLH230分；非HLH

125；得分250以上，HLH可能性＞99%，小于90分，HLH可能性＜1%28http://saintantoine.aphp.fr/score/29成人繼發(fā)HLH診斷標準PloSone,2014，9(4),e94024.30EBV相關HLHEBV-DNA滴度升高免疫抑制狀態(tài)后EBV感染EBV相關淋巴瘤不提示EBV誘發(fā)HLHEBV相關HLH多為新發(fā)裂解性EBV感染基本都出現(xiàn)在兒童31How

we

treat病史、查體常規(guī)檢查血常規(guī)、肝腎功、凝血、腹部B超、尿常規(guī)感染篩查血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)、血涂片TB相關病毒血清學（EBV,CMV,流感、HBV、HCV、HSV,腺病毒、水痘、麻疹、帶狀皰疹、HHV8,HIV）32腫瘤篩查peripheralflowcytometry,PET-CTscanning,

bonemarrowbiopsy風濕病篩查自身抗體基因檢測PRF1,UNC13D,STX11,STXBP2,RAB27A、BRIC43334治療原則尚沒有成人HLH治療的前瞻性試驗一旦診斷，應盡早開始治療病因治療---治療原發(fā)病淋巴瘤相關HLH，可選擇含VP16化療方案FHL：allo-HSCT對癥治療---控制過度炎癥反應對重癥患者或原發(fā)病治療2-3日無好轉患者應盡早開始免疫抑制治療35治療用藥Etoposide（VP16）1980s開始使用通過清除T細胞，達到中斷過度炎癥反應目的較Dexamethasone效果更明顯HLH94方案（Dex+VP16）：清除T細胞、抑制細胞活化36作者推薦方案對于MAS患者多數(shù)單獨使用糖皮質激素很少使用VP16療效如果不好：要根據(jù)潛在風濕病種類，選擇合適免疫抑制劑；而非選擇HLH治療方案。37作者推薦方案特發(fā)性HLH，推薦使用基于HLH94的8周誘導方案（VP+Dex+FK506)VP16（150mg/m2)前2周，2次/周；之后1次/周肝功異常：減量50-75%CCr＜10ml/min,減量50%；CCr

10-50ml/min，減量25%。低白蛋白血癥患者，實際有效劑量增加；通常無視血象（regardlessofbloodcounts）38作者推薦方案Dexamethasone劑量同HLH94方案8-12周后再加用鈣調蛋白抑制劑CsA谷濃度200ng/ml作者優(yōu)選：FK-506成人神經(jīng)癥狀較兒童少一般無需鞘注MTX39作者推薦方案異基因造血干細胞移植1986年首次應用兒童HLH治療的支柱復發(fā)/難治HLH和存在基因缺陷的成人HLH不宜在活動期進行炎癥因子風暴&GVHDCD52單抗可在移植前作為橋接治療40作者推薦方案造