鹽酸林可霉素注射液生產(chǎn)工藝規(guī)程

制藥有限公司鹽酸林可霉素注射液

生產(chǎn)工藝規(guī)程頒發(fā)單位：GMP辦公室

工藝規(guī)程批準(zhǔn)程文件名稱鹽酸林可霉素注射液生產(chǎn)工藝規(guī)程規(guī)程起草單位起草人簽名起草日期規(guī)程審核單位審核人簽名審核日期規(guī)程批準(zhǔn)批準(zhǔn)人簽名批準(zhǔn)日期執(zhí)行日期變更記錄變更原因修訂號(hào)批準(zhǔn)日期執(zhí)行日期分發(fā)部門綜合辦公室、質(zhì)量管理部、生產(chǎn)部目錄TOC\o"1-5"\h\z劑型、規(guī)格 3生產(chǎn)工藝流程………………… 3操作過(guò)程及工藝條件………… 4質(zhì)量控制要點(diǎn)………………… 7設(shè)備一覽表、主要設(shè)備生產(chǎn)能力 8工藝過(guò)程中的SOP……………8中間產(chǎn)品的控制 9驗(yàn)證工作要點(diǎn) 9工藝驗(yàn)證的具體要求 10工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生 1011?勞動(dòng)組織及崗位定員 10題目鹽酸林可霉素注射液生產(chǎn)工藝規(guī)程編碼3-00第3頁(yè)共10頁(yè)一、 制劑類型：最終滅菌小容量注射液，10ml規(guī)格，安瓿瓶包裝°10ml：3g二、 流程圖： 鹽酸林可霉素注射液生產(chǎn)工藝流程圖

注：加粗部分為主要控制點(diǎn)題目鹽酸林可霉素注射液生產(chǎn)工藝規(guī)程編碼3-00第4頁(yè)共10頁(yè)三、操作過(guò)程及工藝條件1生產(chǎn)前的檢查與確認(rèn)是否還留有前批生產(chǎn)的產(chǎn)品或物料，是否已清潔并取得“清場(chǎng)合格證”。檢查確認(rèn)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的機(jī)器設(shè)備和器具是否已清潔并準(zhǔn)備完畢掛上“合格”標(biāo)示。所使用原輔料是否準(zhǔn)備齊全。是否有質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告單，合格品才能使用。檢查工藝用水是否新鮮制備，貯存不得超過(guò)24小時(shí)。檢查確認(rèn)與生產(chǎn)品種相適應(yīng)的批生產(chǎn)指令、配套文件及有關(guān)記錄是否已準(zhǔn)備齊全。1.6檢查確認(rèn)生產(chǎn)場(chǎng)所的溫度是否在規(guī)定范圍內(nèi)(18-26°C，相對(duì)濕度在30%-65%)。2洗瓶、干燥滅菌理瓶：根據(jù)“批生產(chǎn)指令”準(zhǔn)備所需的清潔盤、領(lǐng)取必須的安瓶。在理瓶室將安瓶的合格品擺滿瓶盤。2.2清洗：把安瓿瓶盤放在不銹鋼傳送鏈條上，開動(dòng)洗瓶機(jī)用高壓循環(huán)純化水洗安瓿瓶?jī)?nèi)外壁。將安瓿瓶盤對(duì)稱放置，固定在甩水機(jī)上，啟動(dòng)甩水機(jī)，甩水處理8分鐘，至安瓶甩干。重復(fù)上述操作。2.3精洗：用水溫50—60C，經(jīng)孔徑0.45um濾膜濾過(guò)的澄明度合格的注射用水清洗安瓿瓶?jī)?nèi)外壁，重復(fù)粗洗步驟。定時(shí)檢查安瓿的清潔度：目檢1000ml注射用水無(wú)可見異物，抽50支，毛、塊W2%。2.4干燥與滅菌：安甑盤均勻放入烘干箱內(nèi)，150C烘干1小時(shí)，消除熱原。滅菌后的安瓿立即使用或清潔存放，貯存不得超過(guò)48小時(shí)。洗瓶崗位按清場(chǎng)SOP進(jìn)行清場(chǎng)，并填寫生產(chǎn)記錄。3稱量、配料原輔料除去外包裝、經(jīng)凈化處理后，經(jīng)緩沖區(qū)進(jìn)入稱量室。對(duì)稱量室內(nèi)的案稱、天平、量筒等計(jì)量器具進(jìn)行校零。稱量人核對(duì)原輔料、中間產(chǎn)品的品名、規(guī)格、批號(hào)、合格證等確認(rèn)無(wú)誤后記錄、簽名。稱量必須復(fù)核，復(fù)核人對(duì)品名、數(shù)量確認(rèn)無(wú)誤后記錄、簽名。配好的批量原輔料裝入潔凈密閉容器中，附上標(biāo)志，注明品名、規(guī)格、批號(hào)、數(shù)量、稱量人、日期。4配制、過(guò)濾4.1濃配：濃配在300升濃配罐中進(jìn)行，根據(jù)鹽酸林可霉素注射液產(chǎn)品工藝要求在濃配罐中加入200L50C注射用水，加入鹽酸林可霉素195kg溶解;攪拌均勻，加入3%活性炭處理，吸附30分鐘，配制好的藥液經(jīng)4um(F2300G-30)鈦過(guò)濾器粗濾。題目鹽酸林可霉素注射液生產(chǎn)工藝規(guī)程編碼3-00頁(yè)頁(yè)510第共4.2稀配：粗濾藥液經(jīng)輸液管道打入1000升稀配罐中，加入注射用水至650L稀配，由取樣口取樣進(jìn)行中間體含量、PH檢查。根據(jù)檢驗(yàn)報(bào)告單，對(duì)藥液進(jìn)行調(diào)配，合格后算出理論支數(shù)，簽發(fā)裝量通知單。4.3精濾：過(guò)濾系統(tǒng)由三級(jí)膜過(guò)濾器組成，三級(jí)濾膜分別是lum、0.45um、0.22um。初濾100ml進(jìn)行澄明度檢查，不合格時(shí)返回配液罐重新過(guò)濾。濾膜使用時(shí)先用注射用水漂洗或壓濾至無(wú)異物脫落，并在使用前后做起泡點(diǎn)試驗(yàn)。精濾過(guò)程中，如發(fā)現(xiàn)過(guò)濾壓力突然下降或過(guò)濾速度突然加快，應(yīng)重新測(cè)試濾膜的完好性。4.4配液崗位自配制至滅菌24小時(shí)內(nèi)完成。每批配液完成做好清場(chǎng)并填寫生產(chǎn)記錄。5灌封：過(guò)濾藥液經(jīng)輸液管道輸送至灌封系統(tǒng)，取烘干滅菌的安瓿，用鑷子剔出碎口及不合格的安瓿，將合格安瓿放入進(jìn)瓶斗、取少許擺放在齒板上。啟動(dòng)電源開關(guān)，調(diào)整針頭與裝量，開啟燃?xì)夂脱鯕?，調(diào)整火焰至拉絲出合格產(chǎn)品。充入惰性氣體的品種在操作過(guò)程中注意氣體壓力變化，保證充填足夠的惰性氣體。灌封工作一般在4小時(shí)內(nèi)完成。灌封過(guò)程中及時(shí)將灌裝后的安瓿裝滿潔凈不銹鋼盤，逐盤放入標(biāo)簽并標(biāo)明：品名、批號(hào)、規(guī)格、灌封機(jī)號(hào)及順序、操作者。灌封完畢填寫半成品交接單及請(qǐng)驗(yàn)單，檢查藥液的澄明度、裝量、色澤、封口質(zhì)量。按清場(chǎng)的SOP及時(shí)清場(chǎng)。滅菌檢漏：6.1滅菌：安甑放入蒸汽壓力滅菌柜中100°C滅菌45分鐘。檢漏：滅菌到時(shí)間后，關(guān)閉進(jìn)氣閥，打開排氣閥，壓力表指針下降至“0”為止，可打開抽真空閥，真空度抽到700mmHg時(shí)，打開檢漏液閥門，液面達(dá)到滅菌室最上層時(shí)，停止抽真空，停留3—5分鐘，再打開檢漏液貯罐抽真空閥，將檢漏液抽回，關(guān)閉滅菌柜上的檢漏液閥門，打開噴淋水閥門噴淋直到降至50C左右，即可打開柜門，用搬運(yùn)車將已滅菌好的物品取出。燈檢：燈檢操作人員按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程操作，過(guò)程中遇到藥液內(nèi)有黑點(diǎn)或帶色異物等難以分辯時(shí)，將手移至貼有白紙板一側(cè)重復(fù)以上操作步驟，觀察將有黑點(diǎn)、帶色異物的安瓶剔出，放入“不合格”盛裝容器內(nèi)。檢漏變色的安瓿同時(shí)剔出。將檢查合格的安瓶整齊排放于方盤內(nèi)，排滿一盤后放入責(zé)任號(hào)，碼放于指定地點(diǎn)，并在貨位明顯處做狀態(tài)標(biāo)示。每批產(chǎn)品燈檢結(jié)束后，燈檢操作人員應(yīng)關(guān)閉照明燈并填寫記錄。燈檢不合格產(chǎn)品及時(shí)分類記錄，標(biāo)明產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號(hào)、代號(hào)，置于盛器內(nèi)交專人處理。合格產(chǎn)品填寫半成品交接單及請(qǐng)驗(yàn)單，檢測(cè)規(guī)定項(xiàng)目。按清場(chǎng)的SOP及時(shí)清場(chǎng)。貼簽包裝：準(zhǔn)備工作：按“批包裝指令”填寫領(lǐng)料單，向倉(cāng)庫(kù)領(lǐng)取所需包裝材料。檢查校對(duì)半成品的名稱、規(guī)格、批號(hào)及數(shù)量是否與領(lǐng)用的包裝材料、標(biāo)題目鹽酸林可霉素注射液生產(chǎn)工藝規(guī)程編碼3-00第6頁(yè)共10頁(yè)簽、說(shuō)明書一致。準(zhǔn)備盛裝印字包裝物的容器及工具等。按“批包裝指令”向中間站領(lǐng)取待包裝的藥品，并擺放于臥式貼簽機(jī)旁。8.2貼簽、裝盒：按臥式貼簽機(jī)操作規(guī)程調(diào)試，使批號(hào)、有效期打在指定位置，將安瓿放于貼簽機(jī)上開始貼簽，操作人員及時(shí)將印字貼簽不合格的安瓿剔出。將貼上標(biāo)簽的安瓿交包裝崗位人員進(jìn)行包裝，（注意將安瓿標(biāo)簽印字面向上擺放于PVC吸塑托盤內(nèi)）。裝盒。8.3裝箱：支箱后，將規(guī)定數(shù)量的藥品整齊碼放于箱中，裝滿一箱后，放入說(shuō)明書、合格證，封箱。8.4整批產(chǎn)品包裝結(jié)束后，通知QA檢查員取樣，然后按入庫(kù)規(guī)程辦理入庫(kù)。清場(chǎng)清潔及質(zhì)量復(fù)核：將剩余的包裝材料，清點(diǎn)數(shù)量，退回倉(cāng)庫(kù)。將有缺陷及已打印批號(hào)、有效期的包裝材料，清點(diǎn)數(shù)量，登記臺(tái)帳集中銷毀。將殘損廢藥清點(diǎn)支數(shù)，記錄并銷毀。安瓶印字應(yīng)按安瓶印字機(jī)清潔規(guī)程進(jìn)行清潔。打碼機(jī)應(yīng)按熱打碼機(jī)清潔規(guī)程進(jìn)行清潔。工作間按藥品包裝室清潔規(guī)程進(jìn)行清潔。8.5.4清場(chǎng)清潔完畢，填寫清場(chǎng)清潔記錄，并請(qǐng)QA檢查員檢查，確認(rèn)合格后，在批生產(chǎn)記錄上簽字，并發(fā)放“清場(chǎng)合格證”。質(zhì)量復(fù)核：批號(hào)、有效期的印字應(yīng)正確，字跡清晰、端正、油墨均勻。每盒裝藥數(shù)量準(zhǔn)確，每箱裝盒數(shù)量準(zhǔn)確，有人復(fù)核檢查。統(tǒng)計(jì)包裝材料的使用量、破損量及退庫(kù)量，與領(lǐng)用的包裝材料做物料平衡檢查。題目鹽酸林可霉素注射液生產(chǎn)工藝規(guī)程編碼3-00頁(yè)頁(yè)710第共

四、最終滅菌小容量注射劑質(zhì)量控制要點(diǎn)工序質(zhì)量控制點(diǎn)質(zhì)量控制項(xiàng)目頻次制水純化水電導(dǎo)率1次/2h《中國(guó)獸藥典》全項(xiàng)1次/2h注射用水電導(dǎo)率、PH值、氯化物、銨鹽、澄明度1次/2h《中國(guó)獸藥典》全項(xiàng)1次/2h理瓶原包裝安瓿檢驗(yàn)報(bào)告單、清潔度定時(shí)/班洗瓶箱式烘箱溫度、時(shí)間定時(shí)/班洗凈后安瓿清潔度定時(shí)/班配藥藥液批號(hào)劃分與編制、主藥含量、PH值、澄明度、色澤、過(guò)濾器材的檢查（如起泡點(diǎn)等）每批灌封烘干的安瓿清潔度隨時(shí)/班藥液色澤隨時(shí)/班澄明度隨時(shí)/班封口長(zhǎng)度、外觀隨時(shí)/班灌封后半成品藥液裝量、澄明度隨時(shí)/班滅菌滅菌柜標(biāo)記、裝量、溫度、時(shí)間、記錄、真空度每鍋滅菌前后半成品外觀清潔度、標(biāo)記、存放區(qū)每批燈檢燈檢品抽查澄明度定時(shí)/班每盤標(biāo)記、燈檢者代號(hào)、存放區(qū)隨量/班包裝在包裝品母盤標(biāo)記、燈檢者代號(hào)每盤印字批號(hào)、內(nèi)容、字跡隨時(shí)/班裝盒數(shù)量、說(shuō)明書、標(biāo)簽隨時(shí)/班標(biāo)簽內(nèi)容、數(shù)量、使用記錄每批裝箱數(shù)量、裝箱單、印刷內(nèi)容、裝箱者代號(hào)每箱題目鹽酸林可霉素注射液生產(chǎn)工藝規(guī)程編碼3-00第8頁(yè)共10頁(yè)五、設(shè)備一覽表及主要設(shè)備生產(chǎn)能力設(shè)備名稱規(guī)格、型號(hào)生產(chǎn)能力安瓿洗瓶機(jī)AAQ-20000支/小時(shí)遠(yuǎn)紅外熱風(fēng)循環(huán)烘箱GMX8000支/小時(shí)拉絲灌封機(jī)ALG3500支/小時(shí)安瓿印字機(jī)AYZ-15000支/小時(shí)蒸汽滅菌器JW13DC60000支六、SOP名稱及編號(hào):SOP名稱編號(hào)主要要求領(lǐng)料崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程MHTA-WS-08-001-00核對(duì)品名、合格證原輔料備料、稱量崗位操作規(guī)程MHTA-WS-08-006-00品名、數(shù)量配液、過(guò)濾崗位操作規(guī)程MHTA-WS-08-045-00澄明度、含量均勻度、PH值灌封拉絲崗位操作規(guī)程MHTA-WS-08-041-00裝量、嚴(yán)密度洗瓶崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程MHTA-WS-08-036-00潔凈度滅菌、檢漏標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程MHTA-WS-08-047-00微生物限度燈檢崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程MHTA-WS-08-049-00澄明度貼簽崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程MHTA-WS-08-076-00品名、批號(hào)、有效期外包崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程MHTA-WS-08-012-00包裝數(shù)量、品名、批號(hào)原輔料備料、稱量崗位清場(chǎng)操作規(guī)程MHTA-WS-08-007-00潔凈、清場(chǎng)合格配液崗位清場(chǎng)規(guī)程MHTA-WS-08-046-00潔凈、清場(chǎng)合格拉絲灌封崗位清場(chǎng)規(guī)程MHTA-WS-08-042-00潔凈、清場(chǎng)合格洗瓶室崗位清場(chǎng)規(guī)程MHTA-WS-08-038-00潔凈、清場(chǎng)合格貼簽崗位操作規(guī)程MHTA-WS-08-076-00位置正確、內(nèi)容合格貼簽崗位清場(chǎng)操作規(guī)程MHTA-WS-08-077-00整潔，無(wú)雜物外包崗位清場(chǎng)操作規(guī)程MHTA-WS-08-013-00整潔、無(wú)雜物進(jìn)出萬(wàn)級(jí)生產(chǎn)區(qū)人員更衣規(guī)程MHTA-MS-05-025-00順序正確、衣服整潔進(jìn)出十萬(wàn)級(jí)生產(chǎn)區(qū)人員更衣規(guī)程MHTA-MS-05-024-00順序正確、衣服整潔題目鹽酸林可霉素注射液生產(chǎn)工藝規(guī)程編碼3-00頁(yè)頁(yè)910第共

七、中間品的控制：1稀配結(jié)束取樣，進(jìn)行含量、PH值測(cè)定2精濾開始初濾200ml進(jìn)行澄明度檢查拉絲灌封后檢查裝量八、驗(yàn)證工作要點(diǎn)：、■內(nèi)容類別、\項(xiàng) 目控制標(biāo)準(zhǔn)方 法潔凈區(qū)空調(diào)凈化系統(tǒng)壓差（相鄰房間）±5Pa（0.5mm水柱）傾斜式微壓計(jì)壓差（與室外大氣）三10Pa（lmm水柱）U型管、微壓表溫度18-26°C溫度計(jì)相對(duì)濕度（RH）30%-65%濕度計(jì)懸浮粒子（10000級(jí)）±0.5um粒子W350000個(gè)/m3±5um粒子<2000個(gè)/m3塵埃粒子計(jì)數(shù)器活微生物（10000級(jí)）1.5個(gè)/①90?0.5h菌落計(jì)數(shù)注射用水系統(tǒng)：按《中華人民共和國(guó)獸藥典》規(guī)定項(xiàng)目與標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗(yàn)證藥液過(guò)濾系統(tǒng)濾器完整性孔徑0.45um±0.24Mpa孔徑0.22um±0.34Mpa起泡點(diǎn)試驗(yàn)澄明度部頒《澄明度檢查細(xì)則及判斷標(biāo)準(zhǔn)》燈檢法細(xì)菌內(nèi)毒素<0.25EU/ml按《中華人民共和國(guó)獸藥典》方法微生物指標(biāo)<100CFU/100ml按《中華人民共和國(guó)獸藥典》方法容器管道清潔驗(yàn)證殘留清洗劑Ph5-7Ph計(jì)（與注射用水對(duì)照）細(xì)菌內(nèi)毒素<0.25EU/ml按《中華人民共和國(guó)獸藥典》方法微生物指標(biāo)微生物<10CFU/100ml按《中華人民共和國(guó)獸藥典》方法包清效驗(yàn)內(nèi)裝洗果證澄明度無(wú)可見異物燈檢法酸堿度Ph5-7Ph計(jì)（與注射用水對(duì)照細(xì)菌內(nèi)毒素<0.25EU/ml按《中華人民共和國(guó)獸藥典》方法微生物指標(biāo)<10CFU/100ml按《中華人民共和國(guó)獸藥典》方法灌封系統(tǒng)驗(yàn)證灌封機(jī)藥液灌裝量裝量差異檢查合格灌裝速度藥液無(wú)濺壁現(xiàn)象封口完好無(wú)漏氣、頂圓整光滑、無(wú)、歪、尖、泡、癟、焦頭惰性氣體純度含量99.5%以上蒸汽滅菌驗(yàn)證熱分布、熱穿透試驗(yàn)最冷點(diǎn)與平均溫度差V2.5C模擬生產(chǎn)狀態(tài)、溫度記錄生物指示劑試驗(yàn)無(wú)菌保證值＞6用嗜熱脂肪桿菌芽抱無(wú)菌培養(yǎng)檢杳題目鹽酸林可霉素注射液生產(chǎn)工藝規(guī)程編碼3-00第10頁(yè)共10頁(yè)九、工藝驗(yàn)證的具體要求：1工藝驗(yàn)證以注射水為媒介，采用10ml安甑包裝，三個(gè)批次的，從洗瓶、配液—灌封—滅菌檢漏—印字包裝全過(guò)程驗(yàn)證。并首先進(jìn)行潔凈區(qū)空調(diào)凈化驗(yàn)證2洗瓶：檢查澄明度、酸堿度和細(xì)菌內(nèi)毒素。3配液：濃配罐加入200L50°C注射用水，加入195kg鹽酸林可霉素混合均勻，0.3%的一級(jí)針用活性炭，沉淀30分鐘，鈦濾棒濾過(guò)脫炭，打入稀配罐中，加水至全量，攪拌均勻，過(guò)濾，檢驗(yàn)含量、PH