公用工程與驗證系統(tǒng)自檢

公用工程與驗證系統(tǒng)自檢北京齊力佳科技陳曉詩技術(shù)總監(jiān)2006年9月8日長沙主要內(nèi)容●第一部分概述-規(guī)范對公用工程的要求-規(guī)范對驗證的要求●第二部分如何實施公用工程系統(tǒng)及驗證自檢-廠房設備-空調(diào)凈化系統(tǒng)-工藝用水系統(tǒng)-工藝驗證-清潔驗證-案例分析第一部分概述●規(guī)范對公用工程要求●規(guī)范對驗證的要求

第一節(jié)規(guī)范對公用工程要求規(guī)范實施的條件中心硬件是根底重點軟件是保證人員是關(guān)鍵廠房、設備〔公用工程〕驗證影響實施GMP的重要要素規(guī)范中有關(guān)廠房設備的要求第八條藥品消費企業(yè)必需有整潔的消費環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運輸?shù)炔粦獙λ幤返南M呵斥污染；消費、行政、生活和輔助區(qū)的總體規(guī)劃應合理，不得相互妨礙。第九條廠房應按消費工藝流程及所要求的空氣干凈級別進展合理規(guī)劃。同一廠房內(nèi)以及相鄰廠房之間的消費操作不得相互妨礙。第十條廠房應有防止昆蟲和其他動物進入的設備。第十一條在設計和建立廠房時，應思索運用時便于進展清潔任務。干凈室〔區(qū)〕的內(nèi)外表應平整光滑、無裂痕、接口嚴密、無顆粒物零落，并能耐受清洗和消毒，墻壁與地面的交界處宜成弧形或采取其他措施，以減少灰塵積聚和便于清潔。主要的公用工程消費廠房空調(diào)凈化系統(tǒng)工藝用水系統(tǒng)蒸汽其它介質(zhì)“規(guī)范〞對驗證的要求第五十七條藥品消費驗證應包括廠房、設備及設備安裝確認、運轉(zhuǎn)確認、性能確認和產(chǎn)品驗證。第五十八條產(chǎn)品的消費工藝及關(guān)鍵設備、設備應按驗證方案進展驗證。當影響產(chǎn)質(zhì)量量的主要要素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要消費設備等發(fā)生改動時，以及消費一定周期后，應進展再驗證。第五十九條應根據(jù)驗證對象提出驗證工程、制定驗證方案，并組織實施。驗證任務完成后應寫出驗證報告，由驗證任務擔任人審核、同意。第六十條驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容應以文件方式歸檔保管。驗證文件應包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、同意人等。公用工程/驗證的“位置〞檢查條款統(tǒng)計要素檢查條款總數(shù)*檢查條款數(shù)廠房設施9334（36.6％）設備驗證63（50％）公用工程/驗證的作用

產(chǎn)質(zhì)量量廠房/設備公用工程污染風險驗證可靠性穩(wěn)定性重現(xiàn)性GMP的中心“防混淆、防污染、防過失〞公用工程/驗證的作用控制最大的污染源-空氣-水-人體-外表空氣：按GMP概念，空氣可定義為“傳播污染的媒介〞。微生物經(jīng)常依靠于塵埃微粒的外表而懸浮在空氣中。大氣中塵粒濃度場所計重濃度≥0.5μm粉塵計數(shù)濃度/（個/m3）市中心0.1～0.35（15～35）×107市郊0.05～0.3（8～20）×107田野0.01～0.1（4～8）×107室外大氣質(zhì)量分類

分類計重濃度≥0.5μm粉塵計數(shù)濃度/（個/m3）清潔地區(qū)0.153.5×107普通地區(qū)0.51.8×108污染地區(qū)2.01.9×109污染源-水水中的污染物

影響因素礦物質(zhì)污染微生物污染降雨鈣鹽和鎂鹽鐵鹽和錳鹽硅酸鹽二氧化碳氫化硫磷酸鹽/硝酸鹽銅/鋁/鉛/砷汞藻類原生動物細菌假單胞菌屬革蘭氏陰性/非發(fā)酵菌埃希氏大腸桿菌/大腸群菌腐蝕污染溶解物蒸發(fā)沉淀分解公用工程控制的主要對象公用工程的控制-廠房設備-空調(diào)凈化系-工藝用水系統(tǒng)-其他輔助系統(tǒng)第二節(jié)規(guī)范對驗證的要求第五十七條藥品消費驗證應包括廠房、設備及設備安裝確認、運轉(zhuǎn)確認、性能確認和產(chǎn)品驗證。第五十八條產(chǎn)品的消費工藝及關(guān)鍵設備、設備應按驗證方案進展驗證。當影響產(chǎn)質(zhì)量量的主要要素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要消費設備等發(fā)生改動時，以及消費一定周期后，應進展再驗證。第五十九條應根據(jù)驗證對象提出驗證工程、制定驗證方案，并組織實施。驗證任務完成后應寫出驗證報告，由驗證任務擔任人審核、同意。第六十條驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容應以文件方式歸檔保管。驗證文件應包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、同意人等。驗證的必要性取樣方案無論怎樣完善都是有風險的，不論抽樣量多大，總會存在不合格產(chǎn)品漏檢的風險??！經(jīng)過驗證的定義，也可以明確地了解驗證的目的：

-經(jīng)過文件根據(jù)

-提供高度的保證-一種特定的過程將繼續(xù)穩(wěn)定地消費出-一種符合其預期規(guī)格和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品驗證：證明任何程序、消費過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)確實能到達預期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。符合法規(guī)費用節(jié)省/保證設備性能保證產(chǎn)質(zhì)量量驗證的重要性驗證＝質(zhì)量質(zhì)量，平安性以及有效性必需予以設計并貫穿于產(chǎn)品當中產(chǎn)質(zhì)量量不能以靠產(chǎn)品檢驗確定。工藝過程的每一個步驟均須進展控制，以使得產(chǎn)品可以有效符合其一切質(zhì)量特性及設計規(guī)范要求。*5701企業(yè)能否有驗證總方案，進展藥品消費驗證，能否根據(jù)驗證對象建立驗證小組，提出驗證工程，制定驗證方案，并組織實施。*5702藥品消費驗證內(nèi)容能否包括空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、消費工藝及其變卦、設備清洗、主要原輔資料變卦。*5703關(guān)鍵設備能否驗證。5801消費一定周期后能否進展再驗證。5901驗證任務完成后能否寫出驗證報告，由驗證任務擔任人審核、同意。6001驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容能否以文件方式歸檔保管，驗證文件能否包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、同意人等。公用工程與驗證部分缺陷統(tǒng)計缺陷項目缺陷內(nèi)容100116.5％廠房是否有防止昆蟲和其他動物進入的設施。廠房無防止昆蟲和其他動物進入的設施。150419.3％空氣凈化系統(tǒng)是否按規(guī)定清潔、維修、保養(yǎng)，并做記錄。無空氣凈化系統(tǒng)維修保養(yǎng)記錄。160224.8％不同潔凈級別的相鄰區(qū)域/房間之間是否有指示壓差的裝置，靜壓差是否符合規(guī)定

壓差裝置的安裝及讀數(shù)不符合規(guī)定340115.1％純化水的制備、儲存和分配是否有防止微生物滋生和污染的措施。純化水防污染措施不力1801*11.5％潔凈室（區(qū)）的水池、地漏是否對藥品產(chǎn)生污染，無菌操作的100級潔凈室（區(qū)）內(nèi)是否設置水池及地漏。潔凈室（區(qū)）的水池、地漏設置不合理。600181.2％驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容是否以文件形式歸檔保存，驗證文件是否包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。

驗證文件內(nèi)容不完整830113.8％企業(yè)是否定期組織自檢。是否按預定的書面規(guī)程對GMP相關(guān)的系統(tǒng)進行重點檢查或全面檢查。

企業(yè)未按書面規(guī)程定期自檢840127.5％自檢是否有記錄。自檢報告內(nèi)容是否符合規(guī)定。自檢記錄不符合規(guī)定闡明：有色字體為規(guī)范，黑色字體內(nèi)容為不符合記錄。GMP對驗證的有關(guān)要求重點強調(diào)企業(yè)必需進展藥品消費驗證；強調(diào)驗證必需有組織，有方案，按照程序開展；對驗證的檢查偏重放在驗證方案、原始驗證記錄和數(shù)據(jù)上；對在驗證上弄虛作假，將斷定該驗證資料無效；對公用系統(tǒng)、關(guān)鍵設備分別進展逐一驗證。其中空調(diào)系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、過慮系統(tǒng)、清洗消毒效果、滅菌設備的驗證是檢查的重點。特別是工藝用水系統(tǒng)、空調(diào)的驗證要求有三個消費周期。驗證概述驗證是質(zhì)量保證的一部分，但它與消費一詞一同運用就意味著要作大量的事情。包括對廠房設備、公用系統(tǒng)和消費工藝的系統(tǒng)化研討，旨在外表它們能否繼續(xù)穩(wěn)定的到達要求。驗證本身并不能改善消費工藝。它只能證明消費工藝是用科學方法開發(fā)出來的并處于受控形狀。經(jīng)過驗證的工藝是指可以證明其具有高度的保證才干，確堅繼續(xù)穩(wěn)定地進展消費并使產(chǎn)質(zhì)量量到達預期設計規(guī)范并經(jīng)過正式同意的消費工藝。再驗證是為了確保消費工藝或工藝環(huán)境的方案性或不測變卦不會對消費工藝和產(chǎn)質(zhì)量量產(chǎn)生不良影響。分類-對產(chǎn)質(zhì)量量具有重要影響的變卦發(fā)生后的再驗證。-定期再驗證。關(guān)于再驗證在實施影響產(chǎn)品消費工藝方法并能夠改動產(chǎn)品特性的變卦時，必需進展再驗證。要求進展再驗證的一些典型變卦包括：-原料的變卦。活性原料和輔料在物理特性如密度、粘度、粒徑大小分布和結(jié)晶形狀的改動都能夠?qū)οM工藝過程或產(chǎn)質(zhì)量量呵斥影響。-包裝資料的變卦。用塑料瓶替代玻璃瓶的包裝方法改動，進而能夠會影響產(chǎn)品穩(wěn)定性。-消費工藝的變卦。在混合方式或時間、枯燥溫度和冷卻方法的變卦能夠會對消費工藝過程或產(chǎn)質(zhì)量量呵斥影響。-設備〔包括計量儀表〕變卦能夠會影響消費工藝和產(chǎn)品，維修和養(yǎng)護〔如改換關(guān)鍵部位的設備部件〕能夠會影響消費過程。-消費區(qū)域和輔助系統(tǒng)的變卦，如消費區(qū)域或輔助系統(tǒng)的重新調(diào)整或規(guī)劃能夠會導致消費工藝的變卦，輔助系統(tǒng)〔如送風系統(tǒng)的維修或維護〕能夠會改動環(huán)境條件，因此需求再驗證或再確認，特別是對無菌藥品。-在自檢或質(zhì)量審計中或經(jīng)過消費數(shù)據(jù)的趨勢分析能夠會發(fā)現(xiàn)不測的變卦或偏向。即使有閱歷的操作人員按照既定的規(guī)程進展正確的作業(yè)，也有能夠逐漸地發(fā)生工藝變卦。類似的，設備磨損也能夠?qū)е聺u近式變卦。因此，即使沒有發(fā)生目的性變卦，也應進展再驗證。再驗證如何進展？根據(jù)最近驗證后搜集的歷史數(shù)據(jù)〔如中間控制或廢品檢驗結(jié)果〕制定再驗證方案。在對這些歷史數(shù)據(jù)分析總結(jié)中，應評價數(shù)據(jù)開展趨勢。對于一些消費工藝如滅菌工藝，應進展附加的工藝實驗，以補充歷史數(shù)據(jù)。所要求的實驗程度取決于初始驗證。進展定期再驗證時應留意的要素能否發(fā)生了基準處方和消費方法以及批量的變化；假設是，能否評價了它們對產(chǎn)質(zhì)量量的影響？能否按既定方案和方案對儀表進展檢定/校準？能否按照既定方案和方案進展設備預防性維修？SOPs變卦能否恰當？能否按照SOPs實施？能否執(zhí)行關(guān)于清潔和衛(wèi)生方面的規(guī)程？分析方法能否發(fā)生了變卦？實施驗證/再驗證的先后程序計量器具必需得到檢定或校準；實驗室環(huán)境監(jiān)測合格；檢驗儀器和方法得到驗證；廠房、公用系統(tǒng)得到驗證；關(guān)鍵設備驗證；消費工藝驗證；清潔驗證。適宜的驗證對藥品消費的作用加深對消費工藝的了解，降低偏向風險，確保消費過程的順利進展。減少質(zhì)量缺陷本錢。降低藥品監(jiān)視部門檢查發(fā)現(xiàn)GMP偏向的能夠性。經(jīng)過全面驗證的工藝，可以更少的中間控制和廢品檢驗。驗證的組織及程序驗證的組織機構(gòu)驗證委員會/指點小組主任〔質(zhì)量總監(jiān)〕工程部、質(zhì)量部、消費車間質(zhì)量部、消費車間、工程部工程部、質(zhì)量部中試室、質(zhì)量部、消費車間質(zhì)量部、QC設備、設備驗證清潔、消毒驗證計量器具校驗驗證工藝驗證檢驗方法驗證驗證的組織及程序

驗證的組織機構(gòu)驗證指點小組驗證小組驗證指點小組組長驗證小組組長公用系統(tǒng)設備驗證小組工藝驗證小組檢驗方法驗證小組清潔驗證小組驗證管理員驗證的組織及程序驗證的實施步聚成立驗證機構(gòu)驗證方案驗證方案的起草方案會稿、審核驗證方案的同意驗證資料整理歸檔驗證證書驗證報告驗證記錄分析、評價驗證明施驗證的分類及適用條件驗證的分類前驗證〔預驗證〕同步驗證回想性驗證再驗證〔強迫性、改動性、定期性驗證〕驗證驗證方法的適用性選擇前驗證定義：正式投產(chǎn)前的質(zhì)量活動，系指在新工藝、新產(chǎn)品、新處方、新設備正式投入消費運用前，必需完成并到達設定要求的驗證。－新產(chǎn)品、新處方、新設備等、主要原輔料變卦，滅菌設備及關(guān)鍵消費工序〔如滅菌、無菌灌封等〕變卦必需采用前驗證。－有特殊要求的產(chǎn)品，靠消費控制及廢品檢驗，缺乏以確珍重現(xiàn)性的工藝或過程；產(chǎn)品的重要消費工藝或過程；歷史資料缺乏，難以進展回想性驗證的工藝或過程。同步驗證的定義：指消費中在某項工藝進展的同時進展的驗證，即從工藝實踐運轉(zhuǎn)過程中獲得的數(shù)據(jù)來確立文件的根據(jù)，以此證明某項工藝到達估計要求的活動－特殊監(jiān)控條件下的試消費。－采用同步驗證應具備的條件：有經(jīng)過驗證的檢驗方法，方法的靈敏度及選樣性等比較好；有完善的取樣方案，即消費及工藝條件的監(jiān)控比較充分；對所驗證的產(chǎn)品或工藝已有相當?shù)拈啔v及把握。注：能夠會給產(chǎn)質(zhì)量量帶來風險，應慎用。驗證方法的適用性選擇回想性驗證的定義：指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為根底，旨在證明正常消費的工藝條件適用性和可靠性的驗證。－以積累的消費、檢驗和其它有關(guān)歷史數(shù)據(jù)，回想、分析工藝控制的全過程、證明其控制條件的有效性。－回想性驗證應具備的條件：足夠延續(xù)合格批次的消費數(shù)據(jù)，批次數(shù)普通具有20個以上樣本數(shù)；有足以進展統(tǒng)計分析的檢驗結(jié)果，且檢驗方法曾經(jīng)過驗證；有完好的批記錄，記錄中工藝條件記錄明確，且有關(guān)偏向的闡明；有關(guān)的工藝變量是規(guī)范的，如原料規(guī)范、干凈區(qū)級別、分析方法、微生物控制等一直處于控制形狀。再驗證的定義：對產(chǎn)品曾閱歷證的工藝、關(guān)鍵設備、系統(tǒng)或物料在消費一定周期后進展的反復驗證，旨在證明已驗證形狀沒有發(fā)生飄移而進展驗證。－適用于關(guān)鍵工藝、設備、程控設備在預定消費一定周期后；－影響產(chǎn)質(zhì)量量的主要要素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔資料、主要消費設備或消費介質(zhì)方式改動時；－批次量有數(shù)量級的改動；－趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)偏向；－政府法規(guī)要求。選擇的原那么－法規(guī)的符合性－設備的穩(wěn)定性及可靠性－產(chǎn)品的質(zhì)量特性－控制的準確性－質(zhì)量風險－驗證的本錢驗證的范圍及對象公用系統(tǒng)驗證－空氣凈化系統(tǒng)－工藝用水系統(tǒng)－……消費工藝及其變卦設備驗證檢驗方法驗證清洗驗證主要原輔資料變卦第二部分如何實施公用工程與驗證管理及自檢－廠房及工藝規(guī)劃－空氣凈化系統(tǒng)－工藝用水系統(tǒng)－驗證第一節(jié)－如何實施廠房及工藝規(guī)劃－如何進展廠房及工藝規(guī)劃自檢

廠房及工藝規(guī)劃實施要點規(guī)范0901廠房是否按生產(chǎn)工藝流程及其所要求的空氣潔凈度級別合理布局。*1903潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間是否設置緩沖設施，潔凈室（區(qū)）人流，物流走向是否合理。實施要點考慮不同劑型生產(chǎn)工藝流程要求考慮生產(chǎn)劑型生產(chǎn)所需的生產(chǎn)功能間、輔助間要求產(chǎn)品生產(chǎn)的潔凈級別要求人流的走向合理性物流走向的合理性特殊要求操作間的設置安全/防爆有毒/無毒有潛在污染風險廠房及工藝規(guī)劃實施要點規(guī)劃-與產(chǎn)品/工藝相適宜合理的設計以躲避產(chǎn)質(zhì)量量風險工藝規(guī)劃應按消費流程及所要求的空氣干凈度等級/做到規(guī)劃合理，緊湊，防止人流、物流的混雜和交叉污染。有利消費操作，并能保證對消費過程進展有效的管理。文件建立平面設計圖/SOP，人員進入干凈區(qū)/消費區(qū)程序，物料進入干凈區(qū)/消費區(qū)程序。規(guī)范附錄—無菌藥品消費干凈級別要求無菌藥品是指法定藥品規(guī)范中列有無菌檢查工程的制劑。1.無菌藥品消費環(huán)境的空氣干凈度級別要求：(1)最終滅菌藥品：100級或10，000級監(jiān)視下的部分100級：大容量注射劑(≥50毫升)的灌封；10，000級：注射劑的稀配、濾過；小容量注射劑的灌封；直接接觸藥品的包裝資料的最終處置。100，000級：注射劑濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配。(2)非最終滅菌藥品：100級或10，000級背景下部分100級：灌裝前不需除菌濾過的藥液配制；注射劑的灌封、分裝和壓塞；直接接觸藥品的包裝資料最終處置后的暴露環(huán)境。10，000級：灌裝前需除菌濾過的藥液配制。100，000級：軋蓋，直接接觸藥品的包裝資料最后一次精洗的最低要求。(3)其他無菌藥品：10，000級：供角膜創(chuàng)傷或手術(shù)用滴眼劑的配制和灌裝。與消費工藝相順應的消費廠房干凈級別規(guī)范附錄—生物制品消費環(huán)境的干凈級別要求

98版修訂(1)100級：灌裝前不經(jīng)除菌過濾的制品其配制、合并、灌封、凍干、加塞、添加穩(wěn)定劑、佐劑、滅活劑等；(2)10，000級：灌裝前需經(jīng)除菌過濾的制品其配制、合并、精制、添加穩(wěn)定劑、佐劑、滅活劑、除菌過濾、超濾等；體外免疫診斷試劑的陽性血清的分裝、抗原抗體分裝；(3)100，000級：原料血漿的合并、非低溫提取、分裝前的巴氏消毒、軋蓋及制品最終容器的精洗等；口服制劑其發(fā)酵培育密閉系統(tǒng)環(huán)境(暴露部分需無菌操作)；酶聯(lián)免疫吸附試劑的包裝、配液、分裝、枯燥；膠體金試劑、聚合酶鏈反響試劑(PCR)、紙片法試劑等體外免疫試劑；深部組織創(chuàng)傷用制品和大面積體表創(chuàng)面用制品的配制、灌裝。05修訂意見稿〔1〕100級：生物制品的配制、合并、添加穩(wěn)定劑、佐劑、滅活劑、除菌過濾、灌封、凍干、加塞等；深部組織創(chuàng)傷和大面積體表創(chuàng)面用制品的配制、灌裝；〔2〕10，000級：生物制品的精制、超濾、注射用制品最終容器的精洗等；〔3〕100，000級：原料血漿的合并、提取、分裝前的巴氏消毒、扎蓋等；口服制劑發(fā)酵培育的密閉系統(tǒng)環(huán)境〔暴露部分需無菌操作和維護〕；體外診斷試劑的配液、分裝、包裝、枯燥、包裝?？諝饧墑e〔FDA〕

注a:一切的級別是根據(jù)在動態(tài)條件下測定的結(jié)果進展計算的b:從百級區(qū)取樣通常不應有微生物檢出“有色〞字體為我國GMP規(guī)范潔凈區(qū)級別ISO>0.5微米粒子/m3浮游菌行動標準（cfu/m3）沉降菌行動標準（4h,90mm,cfu/m3100(動）（GMP靜）53520（3500）1b1b(≤1)1000635，2007310，0007352，000（350，000）105(≤3)100，00083，520，000（3500000）10050(≤10)空氣過慮器

類別（濾器）過濾對象（塵粒粒徑）濾材塵粒除去率（％）（對0.3μ粒徑）阻力（毫米汞柱）特點初效>10μ粗、中孔泡沫塑料，WY-CP-200絳綸無紡布<20<3用過的濾材可用水洗再生重復使用中效1～10μ粗、中孔泡沫塑料，WY-CP-200絳綸無紡布20～50<10保護高效過濾器亞高效<5μ短纖維濾紙玻璃纖維90～99.9<15高效<1μ超細玻璃纖維優(yōu)質(zhì)合成纖維纖維直徑1～5μ>99.91<25效力高，阻力大。一般能用3-4年，對1μ細菌透過率0.0001％，對病毒細菌透過率0.0036％。廠房實施要點設計--建材/內(nèi)裝修符合要求--墻、地板、天花板、壁架、地漏，送風、除塵--隔離的區(qū)域--管道--設備/設備的位置醫(yī)藥工業(yè)干凈廠房與市政交通主干道之間間隔不宜少于50m.防止污物和粉塵發(fā)生累積，以防止污染發(fā)生。清潔程序，適宜的清潔方法，清潔記錄--有效的清潔與消毒資料和試劑的選擇及驗證耐磨/不起塵、密封性好、不起霉、耐清洗/消毒、無毒廠房維護/維修保養(yǎng)制度2401產(chǎn)塵量大的操作區(qū)能否有防塵、捕塵設備。2402產(chǎn)塵量大的干凈室〔區(qū)〕經(jīng)捕塵處置不能防止交叉污染時，其空氣凈化系統(tǒng)能否利用回風。非無菌藥品空氣干凈度級別一樣的區(qū)域，產(chǎn)塵量大的操作室能否堅持相對負壓。廠房實施要點負壓房間的問題目的：防止系統(tǒng)的污染和潛在的污染--粉塵--氣味/揮發(fā)性物料--氣體/蒸汽--生物活性物--有毒品廠房的氣密性問題--開工驗收--日常監(jiān)察--維修/保養(yǎng)留意--負壓房間--高溫設備--管道銜接處--電路管線--消防管路地漏材質(zhì)式樣地漏清澍消毒SOP/記錄--5W1H--清潔劑消毒劑配制運用SOP*1801干凈室〔區(qū)〕的水池、地漏能否對藥品產(chǎn)生污染，無菌操作的100級干凈室〔區(qū)〕內(nèi)能否設置水池及地漏。無菌制劑車間重要關(guān)鍵點設計--防止多余的進口干凈區(qū)--平滑。密封，完好的外表--可以進展清潔--沒有不干凈的墻壁凹陷，突出物，小廚或設備--沒有推拉門--天花板--管道--不設水池和地漏〔無菌區(qū)〕更衣室--應有氣鎖--足夠經(jīng)過過濾的空氣--進出口最好分別--洗手設備--聲光報警系統(tǒng)更衣程序氣流流向人員挪動：高級別低級別氣閘緩沖間的空氣過濾氣閘的聲光報警信號廠房設備部分自檢常見缺陷

0801廠區(qū)總體布局欠合理廠區(qū)人流、物流未嚴格分開1001部分廠房防止昆蟲及其它動物進入的設施不夠有效或設施不足1101潔凈區(qū)的地面局部不平整個別潔凈室內(nèi)表面欠平整光滑1202空氣凈化系統(tǒng)主機室與水處理室面積較窄1204儲存區(qū)面積與生產(chǎn)規(guī)模不相適應1602小容量注射劑車間十萬級和萬級區(qū)物料傳遞窗處缺壓差指示裝置個別空氣潔凈度等級不同的相鄰房間缺指示壓差的裝置2304中藥材的粉碎或切制工序除塵設施效果不好2401部分產(chǎn)塵量大的操作區(qū)防、除塵設施效果較差--空氣凈化系統(tǒng)實施要點

--如何進展空氣凈化系統(tǒng)自檢空氣凈化系統(tǒng)實施要點設計才干與消費區(qū)域相匹配凈化級別與消費種類/劑型相適宜獨立空氣凈化系統(tǒng)要求氣流組織和流向回風及排風的區(qū)域或房間需求進展排風處置的區(qū)域或房間新風口，排風口的位置新風口與回風口的混合位置防止回風口倒灌的措施系統(tǒng)清潔消毒方法和措施第二節(jié)空氣凈化系統(tǒng)實施要點

空氣系統(tǒng)〔HVAC〕--塵粒、浮游菌、沉降菌--氣流方式、換氣次數(shù)或風速--溫度--濕度--壓差監(jiān)控和記錄--送回風與排風〔正壓與負壓〕消費車間平面規(guī)劃表示圖〔標注凈化級別〕，空氣凈化系統(tǒng)運轉(zhuǎn)SOP，空調(diào)凈化系統(tǒng)維護保養(yǎng)SOP，初中效、回風口清潔SOP，干凈區(qū)干凈度規(guī)范及檢測SOP，干凈區(qū)清潔消毒SOP，干凈區(qū)干凈度超標處置SOP。*1501進入干凈室〔區(qū)〕的空氣能否按規(guī)定凈化空氣凈化系統(tǒng)實施要點空氣凈化系統(tǒng)的設置是否與產(chǎn)品特性相適宜？（凈化級別、凈化能力、送回排風等）系統(tǒng)回風是否適宜？再循環(huán)的空氣必須要經(jīng)過過濾，以避免交叉污染。對系統(tǒng)會造成潛在污染的，回風是被限制或禁止的。如果：過濾器未被正確維護/清洗，微生物就有可能在過濾器上生長，并可能被帶往生產(chǎn)房間。初/中效安裝壓差指示器，若缺少這種監(jiān)控方法，系統(tǒng)會失去控制、導致污染問題?？照{(diào)機組現(xiàn)場監(jiān)控潔凈區(qū)送風質(zhì)量狀況的手段或措施單向流的送風速率（WHO）水平流：0.45m/s;垂直流：0.30m/s空氣凈化系統(tǒng)實施要點溫度溫度壓差風速或換氣次數(shù)〔氣流〕浮游菌沉降菌塵埃粒子設計安裝運轉(zhuǎn)監(jiān)測日常維護/檢修空氣凈化系統(tǒng)控制7要素產(chǎn)品降解產(chǎn)品污染產(chǎn)品報廢利潤損失現(xiàn)場驗證SOP記錄關(guān)于空氣凈化系統(tǒng)自檢如何證明有效？—系統(tǒng)確認/驗證—工藝驗證確認〔如培育基灌封模擬實驗〕—現(xiàn)場演示〔動態(tài)〕—SOPs—記錄—面談/提問空氣凈化系統(tǒng)自檢方法設計審評現(xiàn)場查看效果評價運轉(zhuǎn)維護檢查與規(guī)范的符合性與產(chǎn)品/工藝/劑型的符合性能否滿足設計要求、能否與文件規(guī)定相符，安裝的符合性，標識流向能否清楚。驗證檔案、運轉(zhuǎn)記錄、動態(tài)情況清洗消毒能否有效？能否按文件規(guī)定執(zhí)行？偏向處置？空氣凈化系統(tǒng)自檢檢查表要點〔1〕設計自檢檢查表要點：—檢查設計文件，包括：安裝和功能描述要求的詳細說明現(xiàn)場—檢查產(chǎn)塵工序的捕塵設施，是否有捕塵處理設施，以避免交叉污染的發(fā)生；—操作室是否保持相對負壓；—其空氣凈化系統(tǒng)是否利用了回風，在回風處理中，過濾系統(tǒng)是否有效，有無驗證數(shù)據(jù)和材料；不利用回風的直排式，是否有粉塵收集裝置并有防止空氣倒流的措施。—回風不宜直接與新鮮空氣相接，以防止室外空氣直接進入潔凈區(qū)，造成污染?！F(xiàn)場巡查：標識/流向，風速/壓力表空氣凈化系統(tǒng)自檢檢查表要點〔2〕空調(diào)凈化系統(tǒng)送回風圖空氣凈化系統(tǒng)管理規(guī)程SMP/CF009-00空氣凈化系統(tǒng)使用、維護保養(yǎng)標準操作規(guī)程SOP/CF005-00空氣凈化運行記錄R/CF006-00空氣凈化系統(tǒng)維護保養(yǎng)清潔記錄R/CF014-00潔凈度監(jiān)測操作程序（含測試的布點圖）SOP/CF013-00初中效/回風清潔程序SOP/CF016-00文件記錄操作程序維修手冊維修記錄培訓檔案環(huán)境記錄數(shù)值超限后的糾偏討論驗證驗證檔案SOPs空氣凈化系統(tǒng)自檢檢查表要點〔3〕驗證檢查表要點按HVAC驗證方案檢查安裝確認〔IQ〕、運轉(zhuǎn)確認〔OQ〕記錄查壓差表校準記錄。查廠房驗證方案、驗證報告；查消費區(qū)溫、濕度要求；干凈區(qū)主要廠房換氣次數(shù)的設計與實測結(jié)果；查驗證后能否建立干凈區(qū)廠房環(huán)境監(jiān)控方案，平面布置圖能否顯示壓差表位置、氣流方向。查高效過濾器檢漏實驗原始記錄，抽查過濾器改換記錄，檢查日常消費環(huán)境監(jiān)控測試結(jié)果，看結(jié)果超標時的處置措施。查空氣凈化系統(tǒng)的送、回風系統(tǒng)管道圖，測試變量〔塵埃粒子、沉降菌〕的布點表示圖，并抽查驗證或調(diào)試的結(jié)果。空氣凈化系統(tǒng)自檢—現(xiàn)場空調(diào)機組表示設計/安裝回風：系統(tǒng)回風能否適宜？回風的防倒灌措施空調(diào)機組初效/加溫/除濕/降溫/中效新風口與排風口之間的交叉污染？高效運用房間新風送風排風回風空氣凈化系統(tǒng)自檢—現(xiàn)場容易發(fā)生的缺陷—回風口與新風口混合—初中效之間無壓差指示安裝—無防止回風倒灌的措施—清潔消毒周期和頻次與驗證結(jié)果不符合—日常的干凈度監(jiān)測周期和頻次與文件不符—無維護保養(yǎng)方案或記錄—無適宜的初中效清潔場地?？諝鈨艋到y(tǒng)自檢—驗證1、驗證綱要的起草和審批起草人—個人或小組審批人—驗證委員會2、綱要的內(nèi)容〔1〕驗證的范圍〔2〕職責〔3〕概述空調(diào)系統(tǒng)的概要引見。系統(tǒng)的安裝開工時間，系統(tǒng)的開場運轉(zhuǎn)時間，各個系統(tǒng)效力的區(qū)域及一些特殊要求?！?〕驗證的主要內(nèi)容—安裝確認檢查設計文件系統(tǒng)完全一致的符合用戶要求和預前確定的規(guī)范。安裝確認的目的是證明空調(diào)系統(tǒng)設備是按照設計和規(guī)定進展安裝的。文件系統(tǒng)的檢查設備安裝圖、闡明書、報告書及各種手冊儀表管道圖、空調(diào)系統(tǒng)圖、空調(diào)處置單元構(gòu)造表示圖，分區(qū)平面圖、空調(diào)參數(shù)圖等。儀表校準檢查：一切的工藝控制儀表都要校準，保證其準確度和精度的誤差在允許的范圍內(nèi)〔空氣流量表、壓差表、濕度表、溫度表和壓力表〕如有超限儀表及時調(diào)整改換，建立好儀表校正檔案。—操作確認空調(diào)系統(tǒng)的操作確認的目的是確保系統(tǒng)操作是根據(jù)設計和規(guī)程進展的。幾個重要的SOP，空氣凈化系統(tǒng)管理規(guī)程空氣凈化系統(tǒng)使用、維護保養(yǎng)標準操作規(guī)程空氣凈化運行記錄空氣凈化系統(tǒng)維護保養(yǎng)清潔記錄潔凈度監(jiān)測操作程序（含測試的布點圖）初中效/回風清潔程序空氣凈化系統(tǒng)自檢—驗證—性能確認空調(diào)系統(tǒng)的性能確認是為了證明在正常情況下空調(diào)系統(tǒng)的可靠性提供文件支持驗證工程：風量、風壓、風速、氣流流型、過濾器〔HEPA〕完好性測試、溫濕度、塵埃粒子、沉降菌、浮游菌測試方法幾個重要的SOP：-沉降菌測試操作程序-風速及換氣次數(shù)測試操作程序-塵埃粒子數(shù)測試操作程序-高效過濾器檢漏測試操作程序可接受規(guī)范-取樣方法幾張重要的圖紙—工藝平面布置圖—沉降菌測試布點表示圖—塵埃粒子測試布點表示圖空氣凈化系統(tǒng)自檢—驗證驗證報告1、驗證報告的起草和審批起草人--個人或小組審批人--驗證委員會2、報告的內(nèi)容〔1〕概述--驗證的根據(jù)--驗證的實施周期--驗證的內(nèi)容--總體情況〔2〕運轉(zhuǎn)和日常檢測總結(jié)〔3〕驗證數(shù)據(jù)的總結(jié)空氣粒子計數(shù)、氣流方向、壓差、溫度與濕度、送風量和換氣次數(shù)、高效過濾器PAO檢漏測試〔4〕結(jié)論與討論〔5〕附錄氣流流向圖、房間壓差圖、溫濕度控制圖、送風量和房間換氣次數(shù)圖空氣凈化系統(tǒng)自檢常見缺陷容易發(fā)生的缺陷--短少關(guān)鍵的圖紙〔監(jiān)測表示圖〕--干凈區(qū)干凈度監(jiān)測頻次周期文件規(guī)定不明確--監(jiān)測頻次周期與產(chǎn)質(zhì)量量控制不適宜--未按文件規(guī)定頻次周期進展監(jiān)測--對驗證數(shù)據(jù)未進展匯總統(tǒng)計分析--空氣凈化的自凈時間未進展驗證--干凈度部分測試工程原始記錄不全：如沉降菌測試記錄無房間編號、培育時間、培育溫度、每皿菌落數(shù)、平均菌落數(shù)；塵粒數(shù)測試值未進展UCL值計算等。第三節(jié)

—工藝用水實施要點

—工藝用水的自檢“規(guī)范〞對水的要求第三十四條純化水、注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的繁殖和污染。貯罐和保送管道所用資料應無毒、耐腐蝕。管道的設計和安裝應防止死角、盲管。貯罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期。注射用水貯罐的通氣口應安裝不零落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。*3402注射用水的制備、儲存和分配能否有防止微生物繁殖和污染的措施，儲罐的通氣口能否安裝不零落纖維的疏水性除菌濾器，儲存能否采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。工藝用水的實施要點制水才干與工藝運用量相匹配制水設備符合GMP要求--根據(jù)水源的水質(zhì)情況選擇預處置方式--材質(zhì)符合GMP要求貯灌、管道、閥門、泵材質(zhì)：無毒、耐腐蝕〔純化水304不銹鋼〕無毒、耐腐蝕、不銹鋼〔注射用水316不銹鋼、閥門為隔膜閥〕；法蘭墊片宜采用聚四氟乙烯根據(jù)水的用途選擇不同的工藝用水--純化水用途：制備注射用水〔純蒸汽〕的水源；非無菌藥品直接接觸藥品的設備、器具包裝資料的最后洗滌水；注射劑、無菌藥品瓶子的粗洗；非無菌藥品的配料；非無菌藥品原料藥的精制。--注射用水用途：無菌產(chǎn)品直接接觸藥品的設備、器具包裝資料的最后洗滌水；注射劑、無菌沖洗劑的配料；無菌原料藥的精制；無菌原料藥直接接觸無菌原料包裝資料的最后洗滌水。貯灌、管道、焊接和銜接符合GMP要求--儲存：循環(huán)方式；呼吸器為不零落纖維的疏水性過濾器。--注射用水儲存：采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。--無積水、肓管--采用循環(huán)管路--消毒方式可靠、可行消毒方法/周期的選擇.純蒸汽：壓力、溫度、時間.臭氧：濃度、時間、〔殘留〕.文件建立完善，運轉(zhuǎn)記錄符合文件規(guī)定.驗證效果符合要求純化水系統(tǒng)純化水處置系統(tǒng)表示圖源水供水系統(tǒng)砂濾器碳濾器軟化器保安過濾器高壓泵鹽箱加藥系統(tǒng)一級反浸透膜清洗系統(tǒng)中間水箱二級反浸透純水箱滅菌設備紫外燈精細過濾器各用水點回水管路工藝用水的實施與自檢設計安裝運轉(zhuǎn)監(jiān)測日常維護/檢修現(xiàn)場驗證SOP記錄工藝用水系統(tǒng)實施的要點-水源問題制藥用水普通水源—城市管網(wǎng)用水—自備井水.水源附近的污染系統(tǒng).水源附近能否運用有害物質(zhì).有當?shù)胤酪卟块T的證明資料.井水的處置安裝或設備.相關(guān)管理規(guī)程和記錄工藝用水系統(tǒng)實施的要點-現(xiàn)場安裝管道的設計和安裝采用循環(huán)管路。管道應傾斜設計，確保不積聚并容易排盡。應防止死角/肓管。分配系統(tǒng)：內(nèi)壁拋光并做鈍化處置；采用熱熔式氬弧焊；采用循環(huán)布置。運用點的肓管段長度：加熱系統(tǒng)不得大于6倍管徑，冷卻系統(tǒng)不得大于4倍管徑普通水的流速在2m/s以上?！?～3m/s〕材質(zhì)純化水貯灌及分配系統(tǒng)管道最好不低于304不銹鋼；注射用水貯灌及分配系統(tǒng)管道最好不低于316不銹鋼，注射用水閥門采用不銹鋼隔膜閥；呼吸器：疏水性呼吸器，并可以加熱消毒或夾套采用不銹鋼衛(wèi)生泵。工藝用水系統(tǒng)實施的要點-設計水系統(tǒng)設計〔1〕水滯留區(qū)域會構(gòu)成生物膜，引起細菌繁衍從而呵斥微生物污染。滯留點是指無水流動的滯留區(qū)域。應無過長的滯留點！工藝用水系統(tǒng)實施的要點-設計水系統(tǒng)設計〔2〕1、制止運用球閥2、閥門封鎖時細菌會生長3、水透過閥門時會被污染球閥的構(gòu)造易呵斥污染。首先它不易清潔，除非將其拆下。其次球體和腔室容易繁殖細菌，當水經(jīng)過閥門時就會遭到污染。較適宜的閥門包括隔膜閥〔隔膜應由適宜的資料制成，較理想的是特氟瓏資料〕和蝶閥。無滯留點的閥門現(xiàn)已運用于高純水系統(tǒng)。主要是指注射用水滯留在閥內(nèi)的水工藝用水系統(tǒng)實施的要點-設計水系統(tǒng)設計〔3〕—衛(wèi)生泵—隔膜閥—卡箍和O形圈—相對于螺蚊聯(lián)接—不得運用側(cè)管水位丈量安裝—熱交換器不得運用側(cè)管水位丈量安裝，由于它們會帶來污染。這種安裝會構(gòu)成一個滯留點，細菌和藻類容易在滯留的水中生長。熱交換器的類型應該是雙管路或雙外殼的，否那么管內(nèi)的循環(huán)冷水或熱水一經(jīng)走漏就會呵斥水系統(tǒng)的污染。假設我們選擇了單板的熱交換器，就應延續(xù)地對板體前后壓差進展監(jiān)測和控制，雙管路或雙外殼的就不需求。工藝用水系統(tǒng)實施的要點-水質(zhì)規(guī)范飲用水：衛(wèi)生部生活飲用水檢驗規(guī)范〔2001〕—微生物限制：細菌總數(shù)≤100CUF/ml大腸群菌不得檢出/ml純化水：中國藥典2005年版—微生物限制：細菌、霉菌和酵母菌總數(shù)≤100CUF/ml電導率≤2μm/cm注射用水：中國藥典2005年版—微生物限制：細菌、霉菌和酵母菌總數(shù)≤10CUF/ml—內(nèi)毒素≤0.25EU/ml—電導率≤1μm/cm—設置警戒規(guī)范〔報警限〕設置警戒限、行動限—添加監(jiān)測目的〔如TOC〕—提高檢測工程限制值警戒目的闡明純化水已偏離正常運轉(zhuǎn)條件，應采取糾偏措施，使系統(tǒng)恢復正常的運轉(zhuǎn)形狀。處置程序按<偏向處置規(guī)程>執(zhí)行。供參考的微生物限制〔CUF/ml〕取樣點目標警戒限行動限源水200300500多效過濾器出水口100300500水軟化器出水口100300500活性碳過濾器出水口50300500反滲透裝置的進水口20200500反滲透裝置的出水口1050100用水點110100熱原與內(nèi)毒素任何注射進入哺乳動物體內(nèi)會呵斥發(fā)燒的物質(zhì)統(tǒng)稱為“熱原〞.即使無菌水也能夠是熱原物質(zhì)。內(nèi)毒素是熱原物質(zhì)，來自革蘭氏陰性菌的細胞壁片段。大腸桿菌被證明是產(chǎn)生內(nèi)毒素的主要來源。內(nèi)毒素對哺乳動物細胞有很高的毒性，是一種對免疫系統(tǒng)刺激很大的物質(zhì)。假設注射到哺乳動物體內(nèi)，會引起發(fā)燒。檢測內(nèi)毒素采用脂多糖測試法，包括兔熱原檢測和鱟試劑檢測方法。超濾、蒸餾和反浸透可以去除熱原。工藝用水自檢要點水系統(tǒng)循環(huán)表示圖現(xiàn)場/演示效果文件—純化水/注射用水系統(tǒng)運用SOP—純化水/注射用水系統(tǒng)清潔消毒SOP—純化水/注射用水系統(tǒng)質(zhì)量規(guī)范—純化水/注射用水系統(tǒng)驗證—警戒限/行動限—工藝用水運用管理—工藝用水監(jiān)控程序—偏向處置—驗證文件工藝用水系統(tǒng)自檢要點—現(xiàn)場自檢檢查表要點：—能否符合安裝設計和規(guī)范？水系統(tǒng)循環(huán)表示圖相關(guān)證明資料：材質(zhì)、設計制水才干、合格證明等?！炞C檔案—現(xiàn)場運轉(zhuǎn)能否正常？SOPs制水設備的運轉(zhuǎn)記錄制水現(xiàn)場的監(jiān)測條件和記錄清洗消毒方式與現(xiàn)場條件的適宜性？清洗消毒周期效果與測試記錄—水質(zhì)監(jiān)測能否到達要求？水質(zhì)的日常監(jiān)測和取樣統(tǒng)計和趨勢分析超出警戒限的糾偏措施現(xiàn)場檢查的一個重要方面—驗證資料工藝用水系統(tǒng)的驗證檢查檢查要點飲用水、純化水、注射用水系統(tǒng)；飲用水應符合國家飲用水規(guī)范，企業(yè)自制飲用水系統(tǒng)要查系統(tǒng)驗證報告，并看水質(zhì)定期測試的結(jié)果；純化水及注射用水循環(huán)取樣表示圖純化水及注射用水系統(tǒng)要檢查安裝確認〔IQ〕、運轉(zhuǎn)確認〔OQ〕、性能確認〔PQ〕記錄，特別要檢查驗證周期間純化水運用回路的微生物監(jiān)控結(jié)果，貯灌呼吸過濾器的完好性驗征完成后能否有系統(tǒng)操作規(guī)程及監(jiān)控方案，應有制水工藝流程圖、包括各功能段設置、運用管路〔回路〕、取樣點位置及編號、各段水質(zhì)控制規(guī)范、警戒限制及糾編限制、監(jiān)控頻率〔SOPs〕；—查年度總結(jié)報告〔如運轉(zhuǎn)超越一年〕，看系統(tǒng)運轉(zhuǎn)能否穩(wěn)定可靠，看偏向緣由及糾編措施，要查系統(tǒng)出現(xiàn)偏向時，能否對受影響的批作過增補試，并從結(jié)果評價偏向?qū)Ξa(chǎn)質(zhì)量量的影響；—工藝用水系統(tǒng)的微生物目的及檢查統(tǒng)計分析?！兓到y(tǒng)要查防污染措施，如何對貯灌及管路進展清潔及消毒，采用的方法、頻率和實踐效果。工藝用水系統(tǒng)的驗證檢查—驗證大綱1、驗證綱要的起草和審批起草人—個人或小組審批人—驗證委員會2、綱要的內(nèi)容〔1〕驗證的范圍〔2〕職責〔3〕概述根據(jù)消費、儲存和供應純化水的SOP，經(jīng)過驗證來證明消費、儲存和供應純化水的SOP的生效是符合某一規(guī)范〔美國藥典、中國藥典、某一企業(yè)〕。純水系統(tǒng)的構(gòu)成〔活性碳過濾器、陰陽離子及混合離子床、超濾器、純化水儲罐和循環(huán)系統(tǒng)等〕循環(huán)系統(tǒng)、紫外殺菌器、循環(huán)水泵、運用點等〔4〕驗證的主要內(nèi)容—設計確認檢查設計文件系統(tǒng)完全一致的符合用戶要求和預先確定的規(guī)范—安裝確認安裝確認的目的是證明純水系統(tǒng)設備是按照設計和規(guī)定進展安裝的。文件系統(tǒng)的檢查設備安裝圖、闡明書、報告書及各種手冊、儀表管道圖、管道系統(tǒng)圖、管道連接及剖面圖檢查。儀表校準檢查：一切的工藝控制儀表都要校準，保證其準確度和精度的誤差在允許的范圍內(nèi)〔電導率和電阻率儀、有機碳分析儀、溫度記錄儀和控制器、紫外線強度儀、溫度表和壓力表〕如有超限儀表及時調(diào)整改換，建立好儀表校正檔案。材質(zhì)及制造證書檢查干凈管道及管件檢查管件合格證書、管道清洗、鈍化報告工藝用水系統(tǒng)的驗證檢查—驗證大綱—操作確認純化水系統(tǒng)的操作確認的目的是確保系統(tǒng)操作是根據(jù)設計和規(guī)程進展的。重要的SOP純化水系統(tǒng)運用維護操作程序純化水系統(tǒng)清潔消毒操作程序純化水質(zhì)量規(guī)范純化水監(jiān)測操作程序純化水取樣操作程序純化水檢驗操作程序—性能確認幾個重要的SOP純化水取樣和檢驗規(guī)程、碳濾器的消毒規(guī)程、純化水系統(tǒng)的操作規(guī)程、純化水的消費運用管理規(guī)程、純化水系統(tǒng)消毒操作規(guī)程、超濾器〔反浸透膜〕化學清洗操作規(guī)程水系統(tǒng)驗證包括三個階段：不同階段不同的取樣頻率第一階段：2～4周，建立SOP，每天每點取樣第二階段：3周，確認SOP，同第一階段第三階段：1年確認水系統(tǒng)運程的穩(wěn)定性及季節(jié)變化的影響。每周取樣—在線監(jiān)測：操作人員—定期監(jiān)測：QC、防疫站—清洗與消毒周期—年度統(tǒng)計分析—警戒限、行動限—糾偏注射用水：微生物目的、內(nèi)毒素工藝用水系統(tǒng)自檢容易發(fā)生缺陷無水系統(tǒng)循環(huán)取樣表示圖圖示取樣點與現(xiàn)場取樣點不符合現(xiàn)場標識不完善--流向、稱號；--過濾器的型號、改換/消毒時間現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)有肓管、空管現(xiàn)場無水質(zhì)監(jiān)測的實驗條件〔試劑、儀器〕現(xiàn)場計量器具未檢定生物制品注射用水的配液運用無GMP相關(guān)規(guī)定內(nèi)容現(xiàn)場記錄與文件規(guī)定不一致--清潔消毒周期--水質(zhì)監(jiān)測目的、周期關(guān)于工藝用水的各文件關(guān)于監(jiān)測的頻次規(guī)定不一致驗證文件中，未對消毒周期進展驗證。驗證報告中，對消毒方式〔溫度、壓力、時間、流速、循環(huán)時間等〕無明示性結(jié)論無水質(zhì)的年度統(tǒng)計趨勢分析發(fā)生偏向時，無處置文件和記錄。如何對驗證系統(tǒng)進展自檢？驗證明施要點對產(chǎn)品進展分類〔劑型〕、分組〔產(chǎn)品特性等〕清理設備清單對照設備清單建立驗證總方案驗證工程分類—公用系統(tǒng)-廠房、設備-空調(diào)系統(tǒng)-工藝用水-氣體介質(zhì)—設備驗證-關(guān)鍵消費設備〔對照清單清理〕一樣設備有多臺問題〔方案可以一個，但驗證記錄、報告分開〕—工藝驗證按種類規(guī)格進展—清潔驗證一樣設備用于不同特性產(chǎn)品消費的問題—檢驗方法驗證制造工藝流程與驗證要點分析分類待確認對象確認要點或說明廠房及公用系統(tǒng)生產(chǎn)廠房純化水系統(tǒng)注射用水系統(tǒng)真空及壓縮系統(tǒng)空氣凈化系統(tǒng)布局合理、選材適當、易于清潔供水能力及水質(zhì)除理化指標外，微生物、熱原、不溶性微粒微生物、濕度、無油性、壓力、真空度潔凈度（溫濕度、壓差、氣流方向、換氣次數(shù)工藝清潔、配料、制備、過濾、灌封滅菌、貼簽及包裝、模擬生產(chǎn)、試生產(chǎn)在設備驗證合格的基礎(chǔ)上，進行工藝驗證，滅菌設備需要前驗證，清潔驗證可與工藝驗證同步進行。生產(chǎn)設備洗瓶機洗膠塞機干熱滅菌機濕熱滅菌機灌裝機扎蓋機計量儀表洗瓶效果：不溶性微粒、微生物、熱原等洗塞效果：不溶性微粒、微生物、熱原等滅菌效果：除熱原能力、玻瓶表面不溶性微粒等滅菌效果：熱分布（均一性）、熱穿透、真空能力灌裝速率、裝量、破損率扎蓋密封完好性、速度、扭力矩確認定期復核QC檢驗儀器和方法重要儀器的系統(tǒng)適用性試驗檢驗方法驗證人員操作及管理人員培訓上崗、資格審查驗證檢查的范圍檢查表要點—驗證的組織文件—驗證總方案—驗證內(nèi)容：能否包括空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、消費工藝及其變卦、設備清洗、主要原輔資料變卦。關(guān)鍵設備及無菌藥品的驗證內(nèi)容能否包括滅菌設備、藥液濾過及灌封〔分裝〕系統(tǒng)?！獧z查驗證文件：驗證方案及報告，內(nèi)容能否符合要求。-能否按照驗證方案進展驗證-尤其無菌制劑消費過程的環(huán)境監(jiān)控、滅菌設備、清洗消毒及效果、存放時限等能否符要求-驗證方案：.驗證的目的和實施的前提條件；.驗證采用的方法或程序；.取樣方法和檢測方法、合格規(guī)范；.消費過程所運用的檢測設備的校準；.驗證原始檢測記錄、結(jié)果能否真實、完好；.同意工程，必要時可注明再驗證的周期；.驗證報告?！炞C結(jié)果的總結(jié)報告、驗證結(jié)論等?！炞C文件能否具有可追溯性；查驗證文件能否有編號系統(tǒng)，保證驗證的各種資料可相互查證?！炞C文件應有驗證文件一覽表?！a(chǎn)品驗證文件能否由質(zhì)量保證部門〔QA〕按文件要求歸檔。驗證總方案的制定和檢查驗證總方案是一份概括企業(yè)總體原那么、目的及用來確定性能合格方法的文件，是對整個驗證任務的總體描畫。包括：驗證的組織、范圍、內(nèi)容、驗證事項、方案時間表等。驗證總方案綱要1引言—1.1公司簡介—1.2目的—1.3范圍2消費區(qū)域概述—2.1設備闡明—2.2人流及物流—2.3設備及工藝闡明3驗證組織及其職責4支持程序5驗證方法—5.1設備驗證—5.2工藝驗證—5.3清潔驗證—5.4檢驗方法驗證6驗證工程清單7可接納規(guī)范8驗證文件要求—8.1通用程序—8.2驗證草案及報告—8.3文件編號系統(tǒng)—8.4文件歸檔系統(tǒng)消費工藝驗證檢查檢查表要點工藝驗證的根底是工藝設備及輔助系統(tǒng)曾經(jīng)完成，符合設定要求。在工藝驗證中應對關(guān)鍵工藝參數(shù)進展監(jiān)測并以正式記錄方式存放在驗證文件中。查三批產(chǎn)品〔有代表性〕驗證的完好記錄，看工藝運轉(zhuǎn)能否穩(wěn)定，特別是看這三批消費過程中出現(xiàn)的偏向及處置意見。查三批驗證產(chǎn)品的批檔案，看能否符合GMP可追溯性的要求，能否存在某物料無規(guī)范消費的偏向。無菌產(chǎn)品驗證應檢查驗證實驗產(chǎn)品滅菌的一切文件，該批產(chǎn)品用水的檢驗結(jié)果。如系無菌操作的產(chǎn)品，應留意檢查以下驗證的內(nèi)容和結(jié)果：-器具、設備〔灌裝器具、接受容器〕滅菌程序驗證的驗證報告-容器干熱滅菌驗證數(shù)據(jù)；-消費人員無菌任務服的清潔、滅菌記錄；-無菌消費環(huán)境的監(jiān)控數(shù)據(jù)。原料供應商作為原料的工程來對待，主藥供應商變卦時，應按變卦管理規(guī)程進展驗證或必要的實驗。必要時，查進貨驗收記錄。抽查工藝規(guī)程，看工藝變卦時，有無變卦的驗證根據(jù)和記錄。工藝驗證工藝驗證驗證－新工藝－再驗證：周期性和變卦后無菌工藝：無菌培育基分裝〔“肉湯分裝〞〕－模擬實踐的操作－適當?shù)呐嘤銐驍?shù)量的單位包裝-接受限制-調(diào)查－再驗證：周期性和變卦后工藝驗證－－包裝階段的驗證驗證的密封性工藝檢查完好性〔如適用〕真空度的堅持和檢查注射用產(chǎn)品：單個檢查－照明和背景－視力檢查－休憩－驗證工藝驗證方案編制方法1、確定工藝：明確完好的工藝過程－決議證明和測試什么；－決議如何證明和測試；－決議要做多少證明和測試；即用哪種顯著性意義的統(tǒng)計實驗，結(jié)果的可信區(qū)間是什么；－決議什么時間做證明和測試；－決議接受和否認規(guī)范；－決議對文件的要求水準。2、驗證的繼續(xù)時間：工藝的挑戰(zhàn)需求模擬實踐消費中遇到的情況。挑戰(zhàn)需求包括的各種任務級別下的條件范圍。3、工藝過程中用到的班次和設備：在無菌消費特別是無菌灌封和凍干工序中最重要。4、確定工藝設備的介質(zhì)〔空氣、水、煤氣、氮氣、真空等〕和介質(zhì)質(zhì)量。5、確定操作人員及其培訓和資歷確實認。消費工藝驗證檢查－－方案大綱驗證方案大綱內(nèi)容：適用范圍：本方案適用的驗證范圍。責任：必需明確。概述：主要包括驗證的背景、闡明等。驗證的目的：必需非常清楚地論述為什么要進展此工程驗證。驗證的內(nèi)容〔可包含以下內(nèi)容〕1、驗證要求及規(guī)范：針對每個驗證工程，制定驗證要求以及可接受的限制。2、實施所需的條件3、取樣：取樣的位置、取樣的數(shù)量、取樣頻次4、測試方法及測試數(shù)據(jù)5、驗證步驟6、驗證偏向的處置驗證記錄樣表工藝驗證例如—口服固體制劑的混合方案起草：方案驗證方案工藝驗證土霉素300mg片劑處方號：F0001-98批量：200kg驗證文件編號：PVP98001部門審批日期生產(chǎn)車間質(zhì)量檢驗生產(chǎn)技術(shù)質(zhì)量保證工藝驗證例如—口服固體制劑的混合1、驗證目的：確認土霉素300mg片劑消費過程和工序的工藝條件的合理性和可靠性，在規(guī)定的文件范圍內(nèi)，能穩(wěn)定地消費出符合質(zhì)量規(guī)范的產(chǎn)品。2、責任3、概述：土霉素300mg片劑系XX制藥公司消費的老產(chǎn)品。該產(chǎn)品自92年投入消費以來未進展過消費工藝驗證。由于產(chǎn)新的消費設備的引入及工藝參數(shù)的變化，如今按照新的工藝消費同時進展消費工藝驗證。該產(chǎn)品消費所用的設備及檢驗方法均已進展了驗證。4、文件根據(jù)文件稱號編號土霉素300mg片劑的工藝規(guī)程該片劑的各崗位SOP批消費記錄主要設備運用SOP主要設備清潔SOP物料、中間產(chǎn)品、廢品的內(nèi)控質(zhì)量規(guī)范檢驗操作規(guī)程…………部門人員職責生產(chǎn)技術(shù)部質(zhì)量部工程部物料部生產(chǎn)車間工藝驗證例如—口服固體制劑的混合5、驗證方法及批次：按照同步驗證的方法進展3批次。批量：10萬片6、驗證工程與內(nèi)容：6.1原資料粉碎處置：經(jīng)過此驗證，確認工藝過程按照工藝處方F0001-98消費過程處置后的原資料符合產(chǎn)品消費工藝及質(zhì)量規(guī)范要求并且穩(wěn)定可靠。物料耗費：粉碎收率的穩(wěn)定性產(chǎn)品性能：藥粉細度的符合性A.樣品采集：在一切需粉碎處置的原資料經(jīng)過粉碎機時，分別于過程前、中、后分別取樣100g，置于塑料取樣瓶中并貼樣品標簽。B.檢驗方法：經(jīng)過篩粉檢測儀對樣品進展檢測。詳見粉碎機規(guī)范操作方法SOP001A001。C.可接受限制：a.符合土霉素300mg片中間產(chǎn)品檢驗控制規(guī)范SOP001B002中粒度要求，即：-------。b.批與批之間物料粉碎后粒度分布無顯著性差別。c.原資料經(jīng)過粉碎處置工藝后，物料損失總計不得超越規(guī)范量的0.5％。6.2原資料的混合：〔目的〕--------a.樣品采集：物料在**容器中按照工藝處方要求混合30分鐘后，的按照圖示取樣點取樣30mg，------------b.檢驗工程：c.檢驗方法：-----------d.可接受規(guī)范：單個檢驗結(jié)果：90-110％。。。平均值：95-105％。。。相對規(guī)范偏向：小于等于6.0％。。。---------------。。7、附件：7.1工藝處方及流程7.2設備驗證結(jié)果確認7.3檢驗方法驗證結(jié)果確認7.4計量校驗結(jié)果確認7.5---------------關(guān)于無菌制劑的培育基模擬灌封實驗無菌制劑—選擇適宜的培育基—模