臨床藥理學教程

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第二版

（1-6章）第_章概論臨床藥理學研究包括那些基本內容？臨床藥理學是在基礎藥理學和藥物治療學的基礎上發(fā)展起來的一門新興邊緣學科，主要以人體為研究對象，其內容廣泛，涉及臨床用藥研究的各個領域，包括臨床藥效學、臨床藥動學、安全性研究等。臨床藥理學有哪些任務？指導臨床醫(yī)生合理用藥；新藥研究與評價；上市藥物再評價；藥物不良反應監(jiān)測'教學、培訓與社會服務。第二章 臨床藥效學基礎藥物的治療作用有哪些類型？舉例說明。治療作用：凡能達到防治效果的作用稱為治療作用。1） 對因治療：針對病因治療，也稱治本。如抗生素殺滅體內致病菌治療各種感染。2） 對癥治療：能改善疾病癥狀，但不消除病因，也稱治標。如鎮(zhèn)痛、退熱、平喘、降壓等都屬對癥治療。什么是藥物不良反應？藥物不良反應（adversedrugreactions,簡稱ADR）系指不符合藥物治療目的，并給病人帶來病痛或危害的反應。藥物不良反應包括哪些方面？藥物不良反應包括副作用、毒性反應、后遺效應、停藥反應、變態(tài)反應。什么是藥物的最大效應（效能）？效能：當效應增加到最大限度后，即使再增加劑量或濃度效應也不再繼續(xù)增強，藥理效應的這一極限，稱為最大效應或效能。什么是藥物的效價強度？效價強度：作用性質相同藥物在達到相同水平的效應時，比較各藥所需的劑量大小（或濃度高低）。這種達到相同水平效應時所需劑量，又稱為等效劑量。比較呋塞米和氫氯噻嗪的排鈉利尿的效能大小，以及嗎啡和哌替啶（杜冷丁）的效價強度大??？利尿藥以每日排鈉量為效應指標進行比較氫氯噻嗪的效應強度大于味塞米，而后者的效能大于前者，氫氯噻嗪和味塞米的等效劑量分別為30mg和90mg，氫氯噻嗪的效價強度大于味塞米，而味塞米的最大效應大于氫氯噻嗪；哌替啶鎮(zhèn)痛作用弱于嗎啡，其效價強度為嗎啡的1/7?1/10,作用持續(xù)時間短于嗎啡，為2?4h,鎮(zhèn)靜、致欣快、呼吸抑制和擴血管作用與嗎啡相當。藥物作用的機制一般涉及藥物與機體細胞的作用靶點，試述包括哪些靶點？藥物靶點是指藥物在體內的作用結合位點，包括基因位點、受體、酶、離子通道、核酸等生物大分子。臨床藥效的延遲是指什么？事實上。藥物與其藥理作用靶部位相互作用，到產生臨床效應往往延遲。藥物治療方案通過哪些方面的因素而影響臨床療效？產生的原因包括藥物劑型、藥動學、藥效學及臨床病理等許多因素。第一節(jié)藥物方面的因素一、 藥物劑型同一藥物可有不同劑型適用于不同給藥途徑。不同給藥途徑藥的吸收速度不同，靜脈注射〉（快于）吸入＞肌肉注射〉皮下注射〉口服〉經(jīng)肛〉貼皮。生物當量即藥劑當量相同，藥效強度不盡相等。緩釋制劑利用無藥理活性的基質或包衣阻止藥物迅速溶出以達到比較穩(wěn)定而持久的療效?？蒯屩苿┛梢钥刂扑幬锇戳慵墑恿W恒速釋放，恒速吸收。二、 聯(lián)合用藥及藥物相互作用配伍禁忌藥物在體外配伍直接發(fā)生物理性的或化學性的相互作用而影響藥物療效或毒性反應稱為配伍禁忌。影響藥動學的相互作用⑴吸收⑵血漿蛋白結合。⑶肝臟生物轉化。⑷腎排泄。影響藥效學的相互作用⑴生理性拮抗或協(xié)同。⑵受體水平的協(xié)同與拮抗。⑶干擾神經(jīng)遞質的轉運。第二節(jié)機體方面的因素一、 年齡二、 性別三、 遺傳異常特異體質藥物反應多數(shù)已從遺傳異常表型獲得解釋，已形成獨立的藥理學分支一一遺傳藥理學。遺傳異常主要表現(xiàn)在對藥物體內轉化的異常，可分為快代謝型(EM)及慢代謝型(PM)。前者使藥物快速滅活，后者使藥物滅活較緩慢，因此影響藥物血漿濃度及效應強弱久暫。遺傳異常只有在受到藥物激發(fā)時出現(xiàn)異常，故不是遺傳性疾病。四、 病理情況疾病的嚴重度固然與藥效有關，同存其他疾病也會影響藥效。肝腎功能不足時分別影響在肝轉化及自腎排泄藥物的清除率，可適當延長給藥間隔及(或)減少劑量加以解決。意潛在性疾病的影響。五、 心理因素安慰劑是不具藥理活性的劑型(如含乳糖或淀粉的片劑或含鹽水的注射劑)，對于頭痛、心絞痛、手術后痛、感冒咳嗽、神經(jīng)官能癥等能獲得30%?50%的療效就是通過心理因素取得的。安慰劑對心理因素控制的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能影響較大，如血壓、心率、胃分泌、嘔吐、性功能等。安慰劑在新藥臨床研究時雙盲對照中極其重要，可用以排除假陽性療效或假陽性不良反應。醫(yī)生的任何醫(yī)療活動，包括一言一行等服務態(tài)度都可能發(fā)揮安慰劑作用，要充分利用這一效應。對于情緒不佳的病人尤應多加注意，氯丙嗪，利血平，腎上腺皮質激素及一些中樞抑制性藥物在抑郁病人可能引發(fā)悲觀厭世傾向，用藥時應慎重。六、 機體對藥物反應的變化在連續(xù)用藥一段時間后機體對藥物的反應可能發(fā)生改變：致敏反應產生變態(tài)反應已如前述?？焖倌褪苄运幬镌诙虝r內反復應用數(shù)次后藥效遞減直至消失。靜注麻黃堿三四次后升壓反應漸失。耐受性連續(xù)用藥后機體對藥物的反應強度遞減，增加劑量可保持藥效不減。依賴性(習慣性，成癮性)是指無病情根據(jù)的大量長期的自我用藥(精神上想再用〉嗎啡、可卡因、大麻及其同類藥是麻醉藥品，濫用危害用藥者和社會。苯丙胺類、苯二氮卓類等精神藥品。耐藥性病原體及腫瘤細胞等對化學治療藥物敏感性降低。第三章臨床藥動學基礎藥物代謝動力學定義簡稱藥代動力學，是應用動力學原理研究在體內藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(elimination)過程；闡明其體內量變規(guī)律的一門科學。藥動學的研究目的是什么？將藥動學的原理應用于病人疾病的治療控制，使藥物治療個體化，以達到優(yōu)化藥物治療的目的。藥物轉運、生物轉化、消除、處置的概念分別是什么？轉運：藥物在吸收、分布和排泄過程中，化學結構沒有改變而只有部位改變。生物轉化：藥物進入體內代謝過程中，化學結構發(fā)生改變。消除：代謝和排泄過程反映藥物從循環(huán)中的消失。處置：分布、代謝和排泄過程，統(tǒng)稱為處置過程。什么叫藥物的首過效應？有些藥物經(jīng)口服給藥后，在進入體循環(huán)之前，首先在胃腸道或肝臟被滅活，使進入體循環(huán)的實際藥量減少。硝酸甘油、利多卡因、普萘洛爾、嗎啡、阿司匹林等有明顯的首關消除。舌下或直腸給藥不經(jīng)過門靜脈，可避免肝臟的首關消除。簡述一級動力學過程特征。一級消除動力學（恒比消除）指單位時間內藥物按恒定比例消除。多數(shù)藥物消除半衰期恒定，與血藥濃度無關。t1/2=0.693/k，t1/2與濃度無關，為恒定值。1、 毒物在任何時間的消除速率與毒物該時間在體內的量成正比；2、 血漿濃度的對數(shù)值對時間作圖得一直線；3、 毒物的半減期恒定，醫(yī).學教育網(wǎng)搜集整理不因染毒劑量高低而變化；4、 血漿和其他組織的毒物濃度以單位時間某恒定分值（消除速率常數(shù)）減少，即恒比衰減。半衰期的定義是什么？有什么特點和意義？定義：是藥物在體內分布達到平衡狀態(tài)后，藥量（或血藥濃度）減少一半所需的時間。特點：一級速率過程的消除半衰期與劑量無關，而消除速率常數(shù)成反比，因而t1/2為常數(shù)。意義：肝腎功能降低時常伴有消除速率下降，若不調整用藥方案，藥物可能在體內蓄積導致中毒。重復給藥時由于某些藥物可能誘導肝藥酶或激發(fā)腎轉運機制，導致與單次給藥后的半衰期不同。緩釋制劑使藥物吸收延長從而改變了藥物的表觀半衰期，藥物消除速率并未改變。由于某些組織儲存藥物或產生活性代謝物，藥物的效應物半衰期可能明顯長于藥代動力學的消除半衰期。簡述表觀分布容積的概念。定義：是體內藥量（或給藥劑量）與血藥濃度間的一個比例常數(shù)為表觀分布容積，它并不真正反映任何一種體液的容積或一個生理空間。表觀分布容積表示按所知血藥濃度均勻分布全部藥量所需的容積。簡述總清除率的概念。定義：指單位時間內從機體清除的表觀分布容積數(shù)，用血漿容積表示，單位是ml/min。生物利用度是什么？有哪兩種？定義：指總的給藥劑量從給藥部位吸收進入全身循環(huán)中的分數(shù)。生物利用度可通過測定藥物進入全身血循環(huán)的相對量（AUC）表示吸收程度，用血藥峰濃度（Cmax）及達峰時間（Tmax）表示吸收速度。分類：絕對生物利用度：被試口服制劑與其靜脈注射劑的曲線下面積之比相對生物利用度：被試藥制劑與其參比制劑口服后的曲線下面積之比動學原理在臨床用藥中有哪些應用？一、 確定給藥劑量二、 維持治療血藥濃度三、 根據(jù)血藥濃度設計給藥方案第四章 藥物不良反應和藥源性疾病廣義和狹義的藥物不良反應分別如何定義？廣義的藥物不良反應：凡是不符合用藥目的并給病人帶來不適或者痛苦的反應。狹義的藥物不良反應：上市藥品在正常用法用量情況下出現(xiàn)的與用藥目的無關的有害反應。藥源性疾病的概念是什么？因藥物不良反應致使機體某（幾）個器官或局部組織產生功能性障礙或器質性損害，而出現(xiàn)一系列臨床癥狀和體征。什么是不良事件及嚴重不良事件？不良事件：病人或臨床受試驗者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學事件，但并不一定與治療有因果關系。嚴重不良事件：臨床試驗過程中發(fā)生需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡，導致先天畸形等事件簡述藥物不良反應判斷原則。開始用藥時間與可疑不良反應出現(xiàn)，有無合理的先后關系可疑不良反應是否符合該藥品已知的不良反應類型可疑不良反應能否以和用藥的作用、病人的臨床情況或其他療法的影響來解釋停藥或減量后，可疑不良反應是否消失或減輕再次接觸同樣藥品后，同樣的不良反應是否重新出現(xiàn)。簡述甲型藥物不良反應的概念及特點。由藥物本生或由其代謝產物引起的，是藥物固有藥理作用的增強和延續(xù)，有明顯的量效關系，藥物的副作用，毒性反應均屬此類。特點：有劑量依賴性和可預測性，這類藥物不良反應發(fā)生率高，死亡率低，可以通過調整藥物劑量來預防簡述乙型藥物不良反應的概念及特點。與藥物固有藥理作用無關的異常反應，主要與藥物變態(tài)反應或病人的高敏體質有關。特點：與用藥劑量無關，難以預測，發(fā)生率較低，但死亡率較高。簡述丙型藥物不良反應的概念及特點。指藥物引起的基因突變、癌癥、畸胎等。特點：致突變、致癌、致畸三者之間存在一些相互交錯的關系。預防藥源性疾病需要掌握哪些原則？1） 選藥要有明確的指征2） 要有明確的聯(lián)合用藥3） 根據(jù)所選藥物的藥理學特點。制定合理的用藥方案4） 在用藥過程中嚴密觀察藥物的療效和不良反應，發(fā)現(xiàn)異常盡快查明原因，及時調整劑量或更換治療藥物，以減少藥源性疾病的發(fā)生。第五章 藥物臨床試驗藥物臨床試驗的概念是什么？指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全簡述I期臨床試驗的定義及其目的。初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。其目的是為制定給藥方案提供依據(jù)I期臨床試驗包括（單次給藥耐受性試驗），（多次給藥耐受性試驗），（藥代動力學）。簡述iiiin期臨床試驗的定義及其目的。我國1999年5月1日實施《藥品審批辦法》將我國新藥的臨床試驗分為四期：I期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)；II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是確定適應癥，探索用法用量，為III期方案提供依據(jù)；I期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請獲得提供充分的依據(jù)；I期臨床試驗是藥物治療作用確定階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的（治療作用）和（安全性），評價效益和風險關系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據(jù)。試驗應有足夠樣本量，一般采用（隨機盲法對照試驗）。充分的證據(jù)包括（臨床意義），（統(tǒng)計意義），（穩(wěn)定性 ），和（可重復性 ）。（新藥）是指未曾在中國境內上市銷售的藥品。在我國分為（中藥）、（化學藥品）和（生物制品）三大類。為確保受試者的權益并為之提供公眾保證，參加臨床試驗的醫(yī)療機構應成立（倫理委員會），試驗方案及修改需經(jīng)其審議同意并簽署批準意見后方能實施；研究者必須向受試者說明有關臨床試驗的詳細情況，如受試者自愿參加試驗，應書面簽署（知情同意書）。臨床試驗中采用的主要和次要觀察指標分別時什么?主要觀察指標一般為療效指標有時也可用作安全性指標次要觀察指標指與試驗主要目的有關的附加支持指標，也可以是與試驗次要目的有關的指標簡述雙盲臨床試驗的概念。指臨床試驗中受試者，研究者，參與療效和安全性評價的醫(yī)務人員、檢查員，數(shù)據(jù)管理人員、統(tǒng)計分析人員都不知道治療分配程序，即哪一個病例分人哪一個組別簡述隨機雙盲臨床試驗的概念和意義。概念：是為雙盲臨床試驗中受試者接受何種藥物，隨機遇而作出安排，不摻雜人為干擾因素，為以后評價療效和安全性能提供客觀的依據(jù)。意義：隨機化和雙盲法同時使用，使選擇受試者和分組時，可避免因處理分配不當而導致偏倚。第六章 治療藥物監(jiān)測治療藥物監(jiān)測（TDM）的主要任務是什么治療藥物監(jiān)測其主要任務是通過測定血液或其他體液中的藥物濃度，利用藥物動力學的基本原理，制定合理的給藥方案，使藥物治療個體化，從而達到提高藥物療效，避免或減少藥物毒性的目的；同時，也為藥物中毒的診斷和處理提供有價值的依據(jù)。藥物的治療范圍是指血漿藥物的（平均最低有效濃度）和（平均最低中毒濃度）之間的濃度范圍。TDM-的前提條件包括哪些方面？1） 血藥濃度能代表作用部位的藥物濃度2） 藥物的療效和毒性反應與血藥濃度的相關性，明顯超過與劑量的相關性3） 藥物的療效和毒性無法用直接或間接指標來判斷4） 藥物的藥理作用能維持比較長的時間5） 藥物有明顯的治療濃度范圍6） 已有明確、靈