血液科真菌感染性疾病診療的挑戰(zhàn)與機(jī)遇

血液科真菌感染性疾病診療的挑戰(zhàn)與機(jī)遇1編輯ppt50年血液科開展〔例：造血干細(xì)胞移植〕

----全球造血干細(xì)胞移植數(shù)量持續(xù)增加(WBMT):///en/document-archive/2編輯ppt同時(shí)，造血干細(xì)胞移植的治療相關(guān)死亡率下降生存率提高NatureReviewsCancer

10,

213-221

(March2021)生存率〔%〕2-year

treatment-relatedmortality生存率〔%〕生存率〔%〕治療相關(guān)死亡率〔%〕1-yearoverallsurvivalfroacuteleukaemiasinanyremission,CMLorMDSAfterHLA-matchedsiblingHSCTforAMLinCR2AfterunrelateddonorHSCTforAMLinCR23編輯ppt為什么有這樣的進(jìn)展？

----骨髓及造血干細(xì)胞移植里程碑事件HematopoieticStemCellTransplantationinClinicalPractice(JenniferTreleaven,A.JohnBarrett)4編輯ppt由于大劑量化療的廣泛應(yīng)用，曲霉感染的發(fā)生率增加，但：

曲霉的診斷困難--傳統(tǒng)診斷方法報(bào)告的診斷率低；但目前，血液科真菌診療仍然面對巨大挑戰(zhàn)〔1〕急性白血病患者尸檢異基因HSCT受者尸檢Pagano(2001)Pagano(2006)Cornely(2007)Chamilos(2006)Ullman(2007)Wingard(2006)Transnet(2021)Chamilos(2006)Sinko(2021)1.PaganoL,etal.Haematologica.2001;86:862-807;2.PaganoL,etal.Haematologica2006;91:1068-1075.3.CornelyOA,etal.NEnglJMed.2007;356:348-359;4.ChamilosG,etal.Haematologica.2006:91:1068-1075.1.UllmannAJ,etal.NEnglJMed.2007;356:335-347;2.WingardJR,etal.Blood.2021;116:5111-5118.3.KontoyiannisDP,etal.ClinInfectDis.2021;50:1091-1100.;4.SinkoJ,etal.TransplInfectDis.2021;10:106-109.5.ChamilosG,etal.Haematologica.2006:91:1068-1075.5編輯ppt曲霉感染的死亡率仍高

隨著移植技術(shù)的提高，真菌感染日益成為決定移植成敗的重要因素；但目前，血液科真菌診療仍然面對巨大挑戰(zhàn)〔2〕DelgadoJ,etal.Blood2006;107(4):1724-1730英國骨髓移植學(xué)會(huì)的一項(xiàng)研究：入選41名接受allo-HSCT的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者結(jié)果顯示：2年總體生存率為51%；移植相關(guān)死亡率〔TRM〕為26%；出乎意料的是，TRM高與真菌和病毒感染有關(guān)—感染是導(dǎo)致死亡的最主要原因〔其中真菌感染至少占1/3〕6編輯ppt如何應(yīng)對挑戰(zhàn)？

推動(dòng)血液科真菌診療開展的三大動(dòng)力1.PulmonaryInvolvementinPatientswithHematologicalMalignancies;2.ManagingInfectionsinPatientswithHematologicalMalignancies診斷技術(shù)治療策略藥物研發(fā)7編輯ppt如何應(yīng)對挑戰(zhàn)？

推動(dòng)血液科真菌診療開展的三大動(dòng)力1.PulmonaryInvolvementinPatientswithHematologicalMalignancies;2.ManagingInfectionsinPatientswithHematologicalMalignancies診斷技術(shù)治療策略藥物研發(fā)8編輯ppt抗感染治療的根本原那么RightDrugRightPatientRightTime1239編輯ppt如何發(fā)現(xiàn)RightPatient？RightDrugRightPatientRightTime123

真菌培養(yǎng)：耗時(shí)較長，敏感性和特異性也不夠1

組織病理活檢：因病情危重，難以廣泛開展11.中國侵襲性真菌感染工作組.中華內(nèi)科雜志2021年第52卷第8期第704-709頁10編輯ppt其他診斷手段：如何盡早、準(zhǔn)確的診斷IFD？11編輯pptIFD診斷技術(shù)的開展C.O.Morrissey.InternalMedicineJournal2021;38:477-495過去現(xiàn)在癥狀/體征：發(fā)熱G試驗(yàn)GM試驗(yàn)肺部HRCTPCR……12編輯ppt目前各種診斷手段的評價(jià)C.O.Morrissey.InternalMedicineJournal2021;38:477-495；2.翁心華等，中華內(nèi)科雜志2021年第52卷第8期第634-635頁

肺部HRCTGM試驗(yàn)G試驗(yàn)PCRGM試驗(yàn)極大提高了IFD的早期診斷和治療效果

2諸多臨床實(shí)踐問題：判斷折點(diǎn)、假陽性/假陰性等1目前只在小規(guī)模病例中進(jìn)行了評價(jià)，尚待進(jìn)一步研究1目前尚未商用標(biāo)準(zhǔn)化，限制了其廣泛臨床應(yīng)用1肺部CT對于診斷驅(qū)動(dòng)治療的臨床價(jià)值又如何呢？13編輯ppt肺部是侵襲性曲霉菌感染的主要部位SteinbachWJ,etal.JournalofInfection2021;65:453-464PATHAlliance?注冊研究〔包括美國和加拿大25個(gè)中心的前瞻性監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)〕中2004-2021年的960例侵襲性曲霉感染患者感染部位患者百分比(%)多部位感染患者中81例有肺部感染，故全部人群中肺部感染的發(fā)生率為84.4%14編輯ppt肺部HRCTvs.胸片：更早發(fā)現(xiàn)侵襲性曲霉感染HeusselCP,etal.JClinOncol.

1999;17(3):796-805發(fā)熱第3天，CXR未見肺炎表現(xiàn)〔小箭頭：中央靜脈置管〕急性髓細(xì)胞性白血病〔43ys,女〕，BAL提示曲霉感染1天后的7:30AM，HRCT提示雙側(cè)多發(fā)邊界不清的結(jié)節(jié)

發(fā)熱第8天，CXR提示雙側(cè)左上葉圓形不透明影〔大箭頭〕15編輯ppt16一項(xiàng)薈萃總結(jié)分析全球235例侵襲性肺曲霉感染患者的胸部CT研究，目的在于評價(jià)胸部CT用于提示早期診斷及治療的意義42.9%(P<0.01)GreeneRE,etal.Clin.InfectDis.200744:373-9基于肺部CT改變的抗真菌治療提高患者的生存率16編輯ppt肺部HRCT的臨床應(yīng)用評價(jià)C.O.Morrissey.InternalMedicineJournal2021;38:477-495可靠性可行性肺部HRCT兼?zhèn)淇煽啃?Reliability)和可行性(Readily)，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值17編輯pptMedMalInfect.2021;44(3):89-101當(dāng)疑心IPA時(shí)，影像學(xué)檢查有助于診斷，同時(shí)實(shí)驗(yàn)室生化檢查也可提供診斷依據(jù)關(guān)鍵：需要訓(xùn)練有素的眼睛才能夠有效的診斷2021法國IPA診斷專家共識(shí)：

目前各種診斷手段的綜合評價(jià)18編輯pptMedMalInfect.2021;44(3):89-1012021法國IPA診斷專家共識(shí)：

積極推薦進(jìn)行多學(xué)科合作

面向未來，應(yīng)建立整合了流行病學(xué)、臨床、放射和生化檢驗(yàn)醫(yī)生的診斷團(tuán)隊(duì)19編輯ppt臨床經(jīng)驗(yàn)分享〔Blood2021;120(9):1791-1800〕如果出現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)和結(jié)節(jié)浸潤：‐對骨髓抑制或免疫抑制不嚴(yán)重的患者，主要目的是區(qū)分良惡性‐對積極化療或免疫治療的患者，主要考慮急性感染建立一個(gè)由腫瘤、呼吸、放射、感染，必要時(shí)還包括胸外專家的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，可針對檢查和治療方案，做出更好的決策。JohnR.Wingard佛羅里達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院血液和腫瘤科主任20編輯ppt如何應(yīng)對挑戰(zhàn)？

推動(dòng)血液科真菌診療開展的三大動(dòng)力1.PulmonaryInvolvementinPatientswithHematologicalMalignancies;2.ManagingInfectionsinPatientswithHematologicalMalignancies診斷技術(shù)治療策略藥物研發(fā)21編輯ppt什么是理想的治療策略？BenE.dePauw.ClinInfectDis

2005;41(9):1251-3Itcannotbedeniedthattimingisofcrucialimportanceinthemanagementofinvasivefungaldisease,butthisdoesnotexcuseonefromattemptingtodistinguishmoreaccuratelybetweenpatientstrulyinneedofantifungaltherapyfromthosewhodonotneedany.不可否認(rèn)，時(shí)間對于IFD管理至關(guān)重要；但這不應(yīng)成為理由，而不去試圖更精確的區(qū)分哪些患者應(yīng)接受抗真菌治療，而哪些不用治療。──BenEDePauw教授〔國際感染病學(xué)權(quán)威專著?曼德爾—道格拉斯—貝內(nèi)特感染病學(xué)?作者之一〕及時(shí)性精準(zhǔn)性22編輯ppt及時(shí)性精準(zhǔn)性早晚高低能否更早？及時(shí)性23編輯ppt經(jīng)驗(yàn)性治療興起于1980’s：相關(guān)臨床研究Empiricantibioticandantifungaltherapyforcancerpatientswithprolongedfeverandgranulocytopenia.PizzoPA,etal.AmJMed1982;72:101-111Empiricantifungaltherapyinfebrilegranulocytopenicpatients.EORTCInternationalAntimicrobialTherapyCooperativeGroup,etal.AmJMed1989;86:668-672Empiricantifungaltherapyforpatientswithneutropeniaandpersistentfever:systematicreviewandmeta-analysisGoldbergE,etal.EurJCancer2021;44:2192-2203最早關(guān)于經(jīng)驗(yàn)性治療的報(bào)道24編輯ppt經(jīng)驗(yàn)性治療：診療路徑AgrawalS,etal.JAntimicrobChemother2021;66:i45-i53Usetobuytimetodiagnosis*多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作25編輯ppt可否同時(shí)兼顧“及時(shí)性〞與“精準(zhǔn)性〞？及時(shí)性精準(zhǔn)性早晚高低目標(biāo)治療經(jīng)驗(yàn)治療26編輯ppt前瞻性非比較性研究1Maertens(2005)2Barnes(2021)3Dignan(2021)4Girmenia(2021)5Aguilar-Guisado(2021)6隨機(jī)雙盲研究〔RCT〕1Cordonnier(2021)7Hebart(2021)8Tan(2021)9Blennow(2021)10診斷驅(qū)動(dòng)治療：相關(guān)臨床研究1.C.OriaMorrissey.CurrFungalInfectRep2021;7:51-58;2.MaertensJetal.ClinInfectDis.2005;41(9):1242-12503.BarnesRA,etal.JClinPathol.2021;62:64–69;4.DignanFL,etal.BoneMarrowTransplant.2021;44:51–565.GirmeniaC,etal.JClinOncol2021;28:667-674;6.Aguilar-GuisadoM,etal.BoneMarrowTransplant.2021;45:159–164;7.CordonnierCetal.ClinInfectDis.2021;48(8):1042-1051;8.HebartHetal.BoneMarrowTransplant.2021;43(7):553-561;9.TanBH,etal.IntJInfectDis.2021;15:350–356.;10.BlennowO,etal.BoneMarrowTransplant.2021;45:1710–171827編輯ppt經(jīng)驗(yàn)性治療：持續(xù)或反復(fù)發(fā)熱搶先〔診斷驅(qū)動(dòng)治療〕：臨床、影像學(xué)、GM檢查提示真菌感染主要終點(diǎn)：粒缺恢復(fù)以后14天的患者生存率ClinInfectDis.2021

Apr15;48(8):1042-51PREVERT研究法國13家教學(xué)醫(yī)院進(jìn)行的前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、非劣效研究28編輯ppt主要研究結(jié)果ClinInfectDis.2021

Apr15;48(8):1042-517dys9dys診斷驅(qū)動(dòng)治療組143例根據(jù)臨床病癥、實(shí)驗(yàn)室檢查影像學(xué)檢查開始經(jīng)驗(yàn)治療組150例根據(jù)持續(xù)72小時(shí)以上的發(fā)熱開始接受抗真菌治療比例發(fā)熱至開始治療時(shí)間治療后持續(xù)發(fā)熱時(shí)間治療費(fèi)用39.2%13dys1475€2252€7dys61.3%p<0.01p<0.001p<0.001293例粒缺患者29編輯ppt2021中國指南修訂：首次明確提出診斷驅(qū)動(dòng)治療中國侵襲性真菌感染工作組.中華內(nèi)科雜志2021年第52卷第8期第704-709頁抗真菌治療按照具有IFD高危因素的患者在治療開始時(shí)是否伴有臨床表現(xiàn)以及獲得IFD診斷依據(jù)的種類及結(jié)果，可分為：預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)治療診斷驅(qū)動(dòng)治療目標(biāo)治療30編輯ppt粒缺伴發(fā)熱未確定擬診臨床診斷確診臨床、影像學(xué)特征-粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；-其他陰性無非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)（如胸部CT：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征和空洞形成）實(shí)驗(yàn)室檢查陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性-組織活檢或-無菌部位真菌培養(yǎng)陽性治療經(jīng)驗(yàn)性治療診斷驅(qū)動(dòng)治療目標(biāo)治療肺部IFD診斷分層和抗真菌治療策略31編輯ppt診斷驅(qū)動(dòng)治療：適用患者人群中國侵襲性真菌感染工作組.中華內(nèi)科雜志2021年第52卷第8期第704-709頁患者人群①患者人群②患者人群③臨床/影像學(xué)特征非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查（-）G/GM/PCR(+)顯微鏡檢(+)培養(yǎng)(+)（-）未確定擬診肺部曲霉感染有上升趨勢，在某些醫(yī)院超過60%；當(dāng)肺部CT有特征或非特征性改變時(shí)，都要警惕曲霉感染，考慮啟動(dòng)抗真菌治療〔如：威凡〕；32編輯ppt如何應(yīng)對挑戰(zhàn)？

推動(dòng)血液科真菌診療開展的三大動(dòng)力1.PulmonaryInvolvementinPatientswithHematologicalMalignancies;2.ManagingInfectionsinPatientswithHematologicalMalignancies診斷技術(shù)治療策略藥物研發(fā)33編輯ppt抗真菌藥物研發(fā)歷程制霉菌素NatRevDrugDiscov.

2021Sep;9(9):719-27兩性霉素B灰黃霉素咪康唑酮康唑氟康唑伊曲康唑ABCDL-AmB特比萘芬ABLC米卡芬凈卡泊芬凈阿尼芬凈