藥理學人工合成抗菌藥

課前互動你知道有哪些受感染而死亡的名人嗎?1939年11月12日白求恩死于葡萄球菌引起的敗血癥而死!!(什么是敗血癥)雪萊(英國詩人):死于肺結核!!(冬天來了,春天還會遠嗎?)1編輯ppt一男性，19歲，訴說：尿頻，尿急，尿不盡，尿血，你覺得大概是受到什么感染了呢？有哪些藥可以治療呢？2編輯ppt第4節(jié)

人工合成抗菌藥3編輯ppt

喹諾酮類藥物磺胺類藥物其他合成抗菌藥甲氧芐啶硝基呋喃類硝基咪唑類：甲硝唑(滅滴靈)4編輯ppt學習內容和要求掌握喹諾酮類、磺胺類、甲氧芐啶等常用藥物的抗菌譜、臨床應用及主要不良反響。2.了解其他人工合成抗菌藥的抗菌特點及臨床應用。5編輯ppt第一節(jié)喹諾酮類藥物

喹諾酮類〔quinolones)是含有4-喹諾酮母核的人工合成抗菌藥6編輯ppt喹諾酮類藥物的開展1962年美國人發(fā)現了第一個喹諾酮類抗菌藥萘啶酸，為喹諾酮類抗菌藥的開展拉開了序幕。在短短四十余年間，合成了十多萬個喹諾酮類化合物，臨床常用的有二十多種。7編輯ppt喹諾酮類藥物的開展特點：抗菌譜廣，抗菌活性強，人工合成簡單，經濟，是一類具有較大潛力的新一代的抗菌藥。8編輯ppt第一代以萘啶酸、吡咯酸為代表的對革蘭氏陰性菌有活性的藥物，但抗菌譜窄，易形成耐藥性，作用時間短，中樞副作用較大，現已少用。9編輯ppt第二代

以吡哌酸為代表，雖然僅對革蘭氏陰性菌藥物顯活性但其副作用較少，在體內較穩(wěn)定，藥物以原形從尿中排出。對尿路及腸道感染也有作用。10編輯ppt第三代

代表性的藥物有諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等。具有抗菌譜廣，對革蘭氏陰性菌和陽性菌及支原體、衣原體、軍團菌及分枝菌都有明顯的抑制作用，易吸收、代謝穩(wěn)定、組織分布好，適應證擴展到包括泌尿生殖系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)在內的各領域感染，是當前最常用的合成抗菌藥。11編輯ppt12編輯ppt13編輯ppt14編輯ppt15編輯ppt16編輯ppt第四代

以莫西沙星和加替沙星為代表，是一類將環(huán)丙沙星的8位引入甲氧基而得到的衍生物。保存了第三代喹諾酮類藥物對革蘭陰性菌強大的抗菌作用，增強了抗革蘭陽性菌、支原體、衣原體和立克次體的活性，為喹諾酮類抗菌藥的臨床應用找開了更廣闊的空間。17編輯ppt共同特點(氟喹諾酮)1.抗菌作用〔1〕抗菌譜廣：G+、G-細菌、厭氧菌、軍團菌、衣原體、支原體、分枝桿菌〔環(huán)丙、司帕等〕〔2〕作用機制獨特〔抑DNA盤旋酶，干擾DNA復制〕，與其他抗菌藥無明顯交叉耐藥性〔3〕PAE較長18編輯pptDNA盤旋酶DNA盤旋酶ATPADP負超螺旋正超螺旋喹諾酮類抗菌藥(-)(-)(+)(-)(-)(-)【作用機制】阻止DNA復制19編輯ppt2.給藥途徑廣〔口服、注射均可〕吸收迅速、完全，除諾氟沙星外，其余吸收率>80%3.生物利用度較高，通透性較好組織穿透性好，分布廣?？蛇M入骨、關節(jié)、前列腺、腦〔氧氟、環(huán)丙、培氟〕達治療濃度4.不良反響較小20編輯ppt[抗藥性]不易耐藥但由于喹諾酮類藥物廣泛應用后，也發(fā)現細菌對其產生抗藥性。〔1〕細菌DNA螺旋酶的突變?！?〕細菌細胞膜孔蛋白通道的改變或缺失〔膜通透性發(fā)生改變〕。21編輯pptquinolones【臨床應用】

1、泌尿生殖系感染

單純性/復雜性尿路感染，細菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宮頸炎等——顯效

目前臨床主要應用抗菌活性強、毒性低的氟喹諾酮第三、四代類藥物，這些藥物臨床主要用于：22編輯ppt志賀菌引起的急,慢性菌痢—首選沙門菌引起的胃腸炎(食物中毒)傷寒、副傷寒--氟喹諾酮、頭孢曲松-首選2.腸道感染與傷寒腦膜炎奈瑟菌鼻咽部帶菌者鏟除治療氟喹諾酮類的共同特性23編輯ppt24編輯pptquinolones3、呼吸系統(tǒng)感染

左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星與萬古霉素合用，首選用于治療耐青霉素的肺炎鏈球菌感染。替代大環(huán)內酯類用于支原體肺炎、衣原體肺炎、嗜肺軍團菌引起的軍團病。25編輯pptquinolones4、骨骼系統(tǒng)感染急慢性骨髓炎和化膿性關節(jié)炎〔首選〕5、皮膚、軟組織感染和眼、耳、鼻喉感染及創(chuàng)面感染等；6、其他：26編輯ppt[不良反響]不良反響少，發(fā)生率平均約為5%1、胃腸反響2、中樞興奮病癥：環(huán)丙沙星>依諾沙星>培氟沙星機制：透過血腦屏障，阻斷GABA與受體結合防范：神經系統(tǒng)疾病及癲癇患者慎用

27編輯ppt3、過敏反響藥疹、紅斑、血管神經性水腫，少見光敏性皮炎表現：光感性皮炎，皮膚紅斑、灼傷和水皰防范：防止直接暴露于陽光，慎用司帕沙星、洛美沙星；過敏史者禁用或慎用28編輯ppt

4、軟骨損害可能影響幼兒關節(jié)發(fā)育及有潛在致畸作用〔動物實驗〕，可致關節(jié)痛；孕婦、哺乳期婦女與18歲以下兒童防止應用29編輯ppt1.不宜常規(guī)用于兒童、孕婦和授乳婦女，不宜用于有精神病或癲癇病病史者。2.喹諾酮類過敏者禁用。3.防止與抗酸藥、含金屬離子的藥物服用，必須合用時，應間隔2-4小時服用。

應用注意事項30編輯ppt4.慎與茶堿類或NSAID合用。5.防止日照條件下保存和應用環(huán)丙沙星、氟羅沙星、洛美沙星或司氟沙星，用藥期間亦應防止日照。

應用注意事項31編輯ppt病例患者，男，29歲，結婚3個月，主訴有排尿困難，尿痛，大量黃色尿道分泌物，性功能障礙，曾有支原體感染，為此來我院就診。經檢查：尿道分泌物涂片經革蘭染色檢查到多形細胞內有典型的G-球菌〔即淋球菌〕，通過進一步培養(yǎng)分泌物診斷為淋性尿道炎。32編輯ppt病例〔接前〕用青霉素進行抗感染治療，數日后病癥無好轉，經過調整治療方案，用環(huán)丙沙星治療后，病癥好轉，繼續(xù)用藥3周患者恢復健康。問題：1.本例為何首選青霉素治療無效？2.為什么改用環(huán)丙沙星后治療好了淋性尿道炎？喹諾酮類藥物的抗菌作用機制是什么？33編輯ppt

病例

程某某，男，80歲，因闌尾炎手術住院，用氧氟沙星5天后，出現幻覺，用藥后10天停藥，幻覺消失。出院后一個月因呼吸道感染再次住院，又用氧氟沙星，5天后再次出現幻覺。分析：1.氟喹諾酮類中樞神經不良反響2.老年人較多見34編輯ppt2021執(zhí)業(yè)護士考試5.心肺復蘇的首選藥物是A.阿托品B.利多卡因C.腎上腺素D.異丙腎上腺素E.氯化鈣35編輯ppt9.緩解心絞痛發(fā)作最有效，作用最正確的藥物是A.硝苯地平B.普萘洛爾C.阿司匹林D.硝酸甘油E.阿托品36編輯ppt18.地高辛用于治療慢性心功能不全的主要藥理作用是A.擴張冠狀動脈B.加強心肌收縮力C.降低心臟前負荷D.降低心律失常的發(fā)生E.減慢心臟傳導性37編輯ppt27.利尿藥降壓的主要作用機制是A.降低血容量B.阻斷B-RC.阻斷a-RD.阻滯鈣通道E.擴張小動脈38編輯ppt40.通過沖動B2-R緩解支氣管痙攣的藥物是A.氨茶堿B.麻黃堿C.阿托品D.腎上腺素E.沙丁胺醇39編輯ppt45.患兒男，5歲，因“腎病綜合征〞以腎上腺皮質激素治療5個月，出現浮腫，食欲亢進，雙下肢疼痛，最應關注的藥物副作用是A.高血壓B.骨質蔬松C.WBC減少D.消化性潰瘍E.庫欣綜合征40編輯ppt46.以下哪種藥物抑制胃酸分泌最強

A.奧美拉唑B.法莫替丁C.氫氧化鎂D.枸櫞酸泌鉀E.硫糖鋁41編輯ppt75.患兒男，發(fā)熱一天，體溫39度，伴有輕度咳嗽來診，既往有癲癇病史，門診就診過程中突發(fā)驚厥，即刻給予輸氧，鎮(zhèn)靜，此刻首選藥物是A.苯巴比妥肌注B.地西泮靜注C.水合氯醛灌腸D.氯丙嗪肌注E.腎上腺皮質激素靜注42編輯ppt第二節(jié)磺胺類藥43編輯ppt44編輯ppt45編輯ppt臨床評價第一個用于人體的抗菌藥抗菌譜較廣對流腦、鼠疫等感染性疾病具有獨特的療效可人工合成，價廉，性質穩(wěn)定，使用方便不良反響較多抗菌活性不高，易耐藥且存在交叉耐藥性，耐藥菌株增多，——二線用藥46編輯ppt簡史與分類在磺胺問世之前，西醫(yī)對于炎癥，尤其是對流行性腦膜炎、肺炎、敗血癥等疾病的治療，都因無特效藥而感到非常棘手。該類藥物是最早人工合成抗菌藥，首次用于臨床的是百浪多息。

47編輯ppt1932年，德國化學家合成了一種名為“百浪多息〞的紅色染料，因其中包含一些具有消毒作用的成分，所以曾被零星用于治療丹毒等疾患。然而在實驗中發(fā)現，它在試管內卻無明顯的殺菌作用，因此沒有引起醫(yī)學界的重視。48編輯ppt同年，德國生物化學家多馬克在試驗過程中發(fā)現，“百浪多息〞對于感染溶血性鏈球菌的小白鼠具有很高的療效。后來，他又用兔、狗進行試驗，都獲得成功。這時，他的女兒得了鏈球菌敗血病，奄奄一息，他在焦急不安中，決定使用“百浪多息〞，結果女兒得救。49編輯ppt【分類】1.用于全身感染的磺胺〔易吸收〕短效：磺胺異噁唑〔SIZ〕4次/d磺胺二甲嘧啶〔SM2〕4次/d中效：磺胺嘧啶〔SD〕2次/d 磺胺甲噁唑〔SMZ〕2次/d長效磺胺多辛〔SDM〕1次/3-7d50編輯ppt2.用于腸道感染的磺胺〔難吸收〕：柳氮磺吡啶〔SASP〕3.外用磺胺：磺胺米隆〔SML〕磺胺醋?！睸A〕磺胺嘧啶銀〔SD-Ag〕51編輯ppt52編輯ppt[作用]1.抗菌譜：抗菌譜廣，對多數G+菌及G-菌都有抑制作用?！?〕G+菌：溶血性鏈球菌，肺炎球菌。〔2〕G-菌：腦膜炎球菌，淋球菌，鼠疫桿菌，流感桿菌?！?〕痢疾桿菌，大腸桿菌，變形桿菌，沙眼衣原體，放線菌，瘧原蟲等也有效?！?〕SML〔磺胺脒隆〕，SD—Ag對銅綠假單胞菌有效。53編輯ppt【抗菌機制】二氫蝶啶

L谷氨酸二氫葉酸二氫葉酸合成酶四氫葉酸二氫葉酸復原酶磺胺類(-)TMP(-)PABA(對氨苯甲酸)(人及動物)外源性葉酸葉酸還原酶

抑制二氫葉酸合成酶——阻止二氫葉酸合成——影響細菌核酸合成。54編輯ppt[抗菌特點]

1.為慢效抑制劑

2.首次加倍,必須足量足程

3.易受膿液壞死組織或普魯卡因代謝產物PABA的影響,使磺胺藥效下降,故在局部感染應清創(chuàng)排膿,且不應與普魯卡因合用.

4.哺乳動物可利用外原性葉酸,故對人

毒性小.

55編輯ppt

[抗藥性]

較易產生,磺胺藥之間有交叉抗藥性,產生機制是與細菌改變代謝途徑有關.56編輯ppt[臨床應用及制劑的選擇]

1.流腦

首選SD、重者加青霉素或氯霉素靜滴

2.泌尿道感染:SIZ,SMZ+TMP

3.呼吸道感染:SD,SMZ+TMP

57編輯ppt4.鼠疫:SD+鏈霉素

5.傷寒：SMZ+TMP(復方新諾明)

6、腸道感染

潰瘍性結腸炎：SASP

腸炎、菌?。篠MZ+TMP

傷寒：SMZ+TMP

58編輯ppt7、局部外用的磺胺類SD-Ag對綠膿桿菌作用強,具有收斂和促進創(chuàng)面愈合作用,刺激小SML(甲磺米隆)不受PABA膿液影響，除有殺菌作用外并能促進上皮組織生長。不良反響有疼痛和燒灼感。SA〔磺胺醋?！持行源碳ば孕?穿透力強〔1〕、局部軟組織或創(chuàng)面感染(如燒傷)：

〔2〕、眼部疾患(沙眼、結膜炎)

59編輯ppt不良反響1.腎臟損害表現：結晶尿、血尿、管形尿，以SD常見機制：其乙?；镌谀蛑腥芙舛刃?，易形成結晶，損害腎臟預防：查尿常規(guī)；服等量NaHCO3；多飲水60編輯ppt3、血液系統(tǒng)損害表現：紅細胞、粒細胞、血小板減少機制：抑制造血系統(tǒng)FH4合成預防：查血常規(guī)；及時停藥，

6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏者慎用2、過敏反響：皮疹、藥熱、血管神經性水腫及剝脫性皮炎、光敏性皮炎等，尤其服用長效類更易發(fā)生。61編輯ppt4.中樞反響5、其他：核黃疸癥表現：新生兒致死性腦核黃疸癥機制：與膽紅素競爭結合血漿蛋白，游離膽紅素增多，進入腦中膽紅素增多預防：新生兒、嬰幼兒、孕婦禁用62編輯ppt甲氧芐啶〔TMP〕1968上市特點抗菌譜：與磺胺相似，較廣機制：抑制二氫葉酸復原酶，與磺胺合用協(xié)同增效〔SD+TMP，SMZ+TMP〕 63編輯ppt【抗菌機制】二氫蝶啶

L谷氨酸二氫葉酸二氫葉酸合成酶四氫葉酸二氫葉酸復原酶磺胺類(-)TMP(-)PABA(對氨苯甲酸)(人及動物)外源性葉酸葉酸還原酶抑制二氫葉酸復原酶——使二氫葉酸不能復原成四氫葉酸——影響細菌核酸合成。64編輯ppt[臨床應用]

[不良反響]

常與SMZ和SD合用治療呼吸道、泌尿道、腸道感染，以及腦膜炎、敗血癥、傷寒、副傷寒

長期應用因抑制葉代謝，可引起粒細胞性減少、巨幼紅細胞性貧血，可用甲酰四氫葉酸防治.

65編輯ppt病例患者，女，肥胖，主訴發(fā)熱，腹痛、頭疼、食欲減退、便秘1周，胸部皮疹一天，患者10天前從印度訪親回來。體征：體溫39℃，心率60次/min，胸部有斑丘疹，脾腫大。臨床病癥和實驗室檢查符合傷寒的診斷。使用14天復方新諾明后病情緩解。問題：為什么用復方新諾明治療傷寒？復方新諾明作用機制是什么？66編輯ppt用于