血液及造血器官藥物

29章作用于血液

及造血系統(tǒng)的藥物1編輯ppt概述生理情況下，機(jī)體內(nèi)存在著凝血與抗凝血、纖維蛋白溶解與抗纖溶兩個(gè)對(duì)立統(tǒng)一的機(jī)制。二者經(jīng)常保持動(dòng)態(tài)平衡，保證血液流動(dòng)，發(fā)揮各項(xiàng)功能。平衡遭破壞，凝血亢進(jìn)、纖溶缺乏,引發(fā)“血栓栓塞性疾病〞；低凝、纖溶亢進(jìn)那么引起“出血性疾病〞。血細(xì)胞數(shù)量、功能、循環(huán)血量也會(huì)因?yàn)楦鞣N原因發(fā)生病理改變〔貧血、休克〕。2編輯ppt血液造血系統(tǒng)藥物開展史16世紀(jì)——抗貧血藥鐵劑的應(yīng)用1916年，Mclean——發(fā)現(xiàn)肝素1925年——發(fā)現(xiàn)維生素B12能治愈惡性貧血20世紀(jì)30年代——纖維蛋白溶解藥開始應(yīng)用.20世紀(jì)70年代——基于基因工程的造血生長(zhǎng)因子開始用于臨床,開創(chuàng)了藥物治療血液和造血器官疾病的新紀(jì)元。近年來，抗血小板藥物逐漸成為研究的熱點(diǎn).3編輯ppt作用于血液與造血系統(tǒng)的藥物抗凝血藥:肝素；香豆素類；雙香豆素、華法林、醋硝香豆素、枸櫞酸鈉?？寡“逅帲喊⑺酒チ?、雙嘧達(dá)莫、噻氯匹啶、前列環(huán)素纖維蛋白溶解藥：鏈激酶、尿激酶、組織型纖溶酶原激活劑、葡激酶、蛇毒溶栓劑。促凝血藥：維生素K、魚精蛋白、凝血酶作用于造血系統(tǒng)：鐵劑、葉酸類、維生素B12、粒細(xì)胞集落刺激因子血容量擴(kuò)充劑：右旋糖酐。4編輯ppt目的和要求掌握抗凝藥〔肝素、香豆素類〕；抗貧血藥〔鐵劑、葉酸、維生素B12〕；促凝血藥〔維生素K〕的藥理作用、機(jī)制和應(yīng)用。熟悉溶栓藥鏈激酶、尿激酶、組織性凝血酶原激活物的特點(diǎn)、應(yīng)用了解血液凝固的機(jī)制、其他藥物5編輯ppt第一節(jié)抗凝血藥干擾生理凝血過程的某些環(huán)節(jié)，防治血栓形成和開展的藥物。6編輯ppt抗凝血藥及分類肝素〔體內(nèi)、體外〕藥物分類香豆素類〔口服〕枸櫞酸鈉〔體外〕7編輯ppt生理凝血過程血液凝固：多種凝血因子參與的一系列蛋白質(zhì)有限水解過程.參與的凝血因子有十四種，除了因子IV〔Ca2+〕外，均為蛋白質(zhì)。其中四個(gè)〔II、VII、IX、X)需要維生素K參與合成。包括：I~XIII〔VI已經(jīng)廢除〕HMWK〔高分子激肽原〕kininogenPre-K〔前激肽釋放酶)pre-kallikrein凝血過程分為三個(gè)階段〔cascade瀑布學(xué)說〕：因子Ⅹ的激活(內(nèi)、外途徑均可激活〕凝血酶〔thrombin)的形成纖維蛋白〔fibrin)的形成8編輯ppt9編輯ppt靜脈中的紅色血栓動(dòng)脈中的白色血栓10編輯ppt肝素Heparin來源：最初從肝臟發(fā)現(xiàn)而得名，藥用肝素主要從牛肺臟和豬小腸粘膜提取，為粘多糖硫酸酯，呈酸性。體內(nèi)主要存在于肥大細(xì)胞、血漿、血管內(nèi)皮細(xì)胞。普通heparin的相對(duì)分子質(zhì)量為(3~30)

103，平均相對(duì)分子質(zhì)量約12

103

。強(qiáng)酸性，帶有大量負(fù)電荷且與其抗凝作用有關(guān)。商品用肝素均以活性效價(jià)單位U表示。試驗(yàn)中用2ml：12500U規(guī)格的，稀釋成1000U/ml使用D-葡糖胺L-艾杜糖醛酸D-葡糖醛酸11編輯ppt藥理作用1、抗凝作用抗凝特點(diǎn)迅速、強(qiáng)大，體內(nèi)、外均抗凝?？鼓龣C(jī)制依賴內(nèi)源性ATⅢ的抗凝作用。ATⅢ(抗凝血酶Ⅲ〕是α2-球蛋白，含有Arg-Ser〔精氨酸-絲氨酸〕活性部位，能與許多凝血因子發(fā)生緩慢的化學(xué)結(jié)合，形成穩(wěn)定的1:1的復(fù)合物，發(fā)揮抗凝血作用。帶負(fù)電荷的肝素可與帶正電荷的ATⅢ的賴氨酸殘基結(jié)合,暴露后者的精氨酸殘基,加速其對(duì)凝血因子IIa\VIIa\IXa\Xa\XIIa的滅活,可加速1000倍,高分子量肝素須同時(shí)結(jié)合ATIII和因子。高濃度肝素甚至直接抑制IIa.隨后肝素從復(fù)合物上脫離,循環(huán)利用,ATIII-凝血因子復(fù)合物被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)消除。12編輯ppt13編輯ppt2、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用調(diào)節(jié)血脂：低于抗凝劑量時(shí)，使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白脂肪酶和肝脂肪酶，水解乳糜微粒、VLDL,調(diào)節(jié)血脂〔TG、VLDL↓，HDL↑)保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮：與血管內(nèi)皮粘附力高，增加內(nèi)皮外表負(fù)電荷量，阻止血小板等物質(zhì)粘附于內(nèi)皮，從而抑制血小板聚集抗血管平滑肌、血管內(nèi)膜增殖：低濃度即產(chǎn)生3、抑制炎癥介質(zhì)的活性和活動(dòng)：能抑制白細(xì)胞游走、趨化及粘附，中和多種致炎因子，減少氧自由基形成和滅活多種酶等，發(fā)揮抗炎作用。藥理作用14編輯ppt體內(nèi)過程1、帶負(fù)電荷大分子，消化道給藥不吸收；皮下注射和肌肉注射容易引起局部刺激和血腫，應(yīng)予防止。常靜脈給藥，靜注后在血管內(nèi)立即生效。80%可與血漿白蛋白結(jié)合，主要分布血漿2、肝素主要通過內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞及腎臟代謝消除,此外,肝素還經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和肝素酶去除。3、半衰期平均1-2h，抗凝活性t1/2與給藥量有關(guān)。4、不能透過胸膜、腹膜、胎盤屏障，不經(jīng)乳汁分泌〔妊娠婦女應(yīng)禁用，增加母體出血危險(xiǎn)引起早產(chǎn)和死胎〕。15編輯ppt臨床應(yīng)用1、血栓栓塞性疾病的防治：2、彌散性血管內(nèi)凝血〔DIC〕3、體外抗凝：4、缺血性心臟?。翰环€(wěn)定性心絞痛、急性心梗靜脈血栓肺栓塞周圍動(dòng)脈栓塞各種原因引起的DIC早期。DIC早期高凝狀態(tài)下，消耗大量凝血因子，DIC晚期因缺乏凝血因子而引起繼發(fā)出血。16編輯ppt不良反響和禁忌癥1、出血:最常見的不良反響。發(fā)生率為5%~10%，可緩慢靜脈注射硫酸魚精蛋白對(duì)抗〔1：1)。2、血小板減少癥：早期發(fā)生的多為一過性，假設(shè)發(fā)生在用藥1周以上出現(xiàn)的那么應(yīng)注意血栓栓塞并發(fā)癥(HITT)的發(fā)生，檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)。也可見于停藥后。3、其他：長(zhǎng)期應(yīng)用〔3-6月〕引起骨質(zhì)疏松，發(fā)生自發(fā)性骨折。孕婦應(yīng)用引起早產(chǎn)和胎兒死亡。偶有過敏反響。17編輯ppt【禁忌癥】對(duì)肝素過敏、有出血傾向、血友病、血小板功能不全和血小板減少癥、紫癜、嚴(yán)重高血壓細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、肝腎功能不全、潰瘍病、顱內(nèi)出血、活動(dòng)性肺結(jié)核、孕婦、先兆流產(chǎn)、產(chǎn)后、內(nèi)臟腫瘤、外傷及術(shù)后等用?！舅幬锵嗷プ饔谩?/p>

肝素為酸性藥物，不能與堿性藥物合用；與阿司匹林等非甾體類抗炎藥、右旋糖酐、雙密達(dá)莫等合用，可增加出血危險(xiǎn)；與糖皮質(zhì)激素類、依他尼酸合用，可致胃腸道出血；與胰島素或磺酰脲類藥物合用能導(dǎo)致低血糖；靜脈同時(shí)給予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活性；與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑合用可引起高血鉀。不良反響和禁忌癥18編輯ppt上世紀(jì)70年代后的新型抗凝藥。分子鏈較短，平均1~2

103，不能與AT-Ⅲ和凝血酶同時(shí)結(jié)合形成復(fù)合物，因此主要對(duì)Ⅹa發(fā)揮作用。具有劑量易掌握，可應(yīng)用于門診患者等優(yōu)點(diǎn)。對(duì)已經(jīng)與血栓結(jié)合的凝血酶沒有抑制作用亦是其局限性。常用制劑有依諾肝素等。用于預(yù)防骨外科手術(shù)后深靜脈血栓形成、急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛和血液透析、體外循環(huán)等。低相對(duì)分子質(zhì)量肝素LMWH19編輯ppt香豆素類Coumarins

是一類含有4-羥基香豆素根本結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，因口服有效，又稱口服抗凝藥。代表藥：雙香豆素華法林20編輯ppt【藥理作用】抗凝特點(diǎn)：1、作用緩慢、持久2、口服后體內(nèi)抗凝，體外無效作用機(jī)制：香豆素類是維生素K拮抗劑，抑制維生素K由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，阻止維生素K的反復(fù)利用，使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ停留在無活性的前體階段，從而影響凝血過程。21編輯ppt22編輯ppt【體內(nèi)過程】【臨床用途】【不良反響】1、口服有效，但起效慢；2、血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)90～99%；3、華法林口服吸收完全，起效快；雙香豆素吸收慢而不規(guī)那么；4、肝臟代謝，以代謝物的形式從腎臟排泄。血栓栓塞性疾病，防止血栓形成開展。優(yōu)點(diǎn)：口服有效，作用持久，應(yīng)用方便。缺點(diǎn)：起效慢，劑量不容易控制。先用肝素快速抗凝再用香豆素類維持。過量引起自發(fā)性出血，長(zhǎng)時(shí)間用藥需監(jiān)測(cè)凝血時(shí)間，可用維生素K對(duì)抗，必要時(shí)用新鮮血液或血漿。禁忌癥同肝素。23編輯ppt枸櫞酸鈉Sodiumcitrate體外抗凝藥，可以絡(luò)合血中鈣離子，阻礙凝血，故可抗凝。常用2.5%溶液參加采血器中，1ml可抗凝10ml血液。24編輯ppt第二節(jié)抗血小板藥抗血小板藥又稱血小板抑制藥，即抑制血小板黏附、聚集以及釋放等功能的藥物。根據(jù)作用機(jī)制可分為四類：一

抑制血小板代謝的藥物：二阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物：三凝血酶抑制藥：四GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥：25編輯ppt一、抑制血小板代謝藥物〔一〕阿司匹林〔aspirin，乙酰水楊酸〕小劑量阿司匹林抗血小板聚集作用機(jī)制小劑量阿司匹林不可逆地抑制血小板環(huán)氧酶〔cox)的活性，減少血栓素A2〔TXA2〕的生成，從而抑制血小板的聚集和血栓形成。TXA2的合成恢復(fù)需要7-8d時(shí)間，在新生血小板已經(jīng)補(bǔ)充之后。小劑量阿司匹林對(duì)血管內(nèi)皮的cox抑制作用弱，故PGI2的合成不受影響。TXA2/PGI2↓，血液不易凝固預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病。26編輯ppt細(xì)胞膜磷脂

PLA2花生四烯酸

環(huán)氧酶阿司匹林

環(huán)內(nèi)過氧化物

PGI2合成酶TXA2合成酶

（血管內(nèi)皮）（血小板）

PGI2

TXA2

抗血小板聚集血小板聚集擴(kuò)張血管收縮血管

27編輯ppt〔二〕利多格雷〔ridogrel〕——TXA2合酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥TXA2合酶抑制藥可抑制TXA2的形成，導(dǎo)致環(huán)內(nèi)過氧化物PGG2、PGH2〕蓄積，從而促進(jìn)PGI2生成。從藥理學(xué)角度具有阻斷TXA2受體和抑制TXA2合酶雙重作用的制劑有更高的療效。利多格雷〔ridogrel〕為強(qiáng)大的TXA2合酶抑制藥并具中度的TXA2受體拮抗作用，對(duì)血小板血栓和冠狀動(dòng)脈血栓的作用比水蛭素及阿司匹林更有效。對(duì)急性心肌梗死患者的血管梗死率、復(fù)灌率及增強(qiáng)鏈激酶的纖溶作用等與阿司匹林相當(dāng)。不良反響較輕。一、抑制血小板代謝藥物28編輯ppt〔三〕磷酸二酯酶抑制藥〔雙嘧達(dá)莫〕潘生丁作用機(jī)制：1.抑制血小板粘附，防止其粘附在血管壁損傷部位；2.使血小板內(nèi)cAMP含量↑，抑制血小板聚集〔1〕激活腺苷酸環(huán)化酶，使血小板內(nèi)cAMP含量↑；〔2〕抑制磷酸二酯酶活性，減少cAMP水解；3.抑制血小板TXA2生成，降低其促血小板聚集作用；4.直接刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生PGI2，增強(qiáng)其抗血栓活性。臨床應(yīng)用：主要用于治療血栓栓塞性疾病，與口服抗凝血藥合用，可增強(qiáng)療效。一、抑制血小板代謝藥物29編輯ppt二、阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化藥物噻氯匹定抗血栓機(jī)制：ADP〔二磷酸腺苷〕是內(nèi)源性血小板聚集的誘導(dǎo)劑之一。本藥抑制ADP誘導(dǎo)的血小板膜外表的GPIIb/IIIa受體上的纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)的暴露〔該位點(diǎn)暴露是血小板聚集的關(guān)鍵步驟〕抑制ADP誘導(dǎo)的α-顆粒分泌〔該顆粒含各種促進(jìn)血小板粘連的物質(zhì)〕拮抗ADP對(duì)血小板腺苷酸環(huán)化酶的抑制〔ADP抑制腺苷酸環(huán)化酶是一種負(fù)反響調(diào)節(jié)機(jī)制，抑制ADP的這一作用，就可增加血小板內(nèi)的cAMP水平，對(duì)抗血栓形成〕30編輯ppt目前認(rèn)為，ADP是通過血小板膜上的ADP受體引起聚集的,血小板膜上有外表ATP酶，這是防止血小板相互粘聚所必需的，而ADP可抑制外表ATP酶的活性；ADP還可使血小板暴露出磷脂外表，因而可以通過Ca2+“搭橋〞而互相粘聚31編輯ppt凝血酶是最強(qiáng)的血小板激活劑。根據(jù)藥物對(duì)凝血酶的作用位點(diǎn)可分為：①雙功能凝血酶抑制藥：如水蛭素可與凝血酶的催化位點(diǎn)和陰離子外位點(diǎn)結(jié)合。②陰離子外位點(diǎn)凝血酶抑制藥：僅能通過催化位點(diǎn)或陰離子外位點(diǎn)與凝血酶結(jié)合，發(fā)揮抗凝血酶作用。三、凝血酶抑制劑32編輯ppt三、凝血酶抑制劑阿加曲班(argatroban)

阿加曲班與凝血酶的催化部位結(jié)合，抑制凝血酶的蛋白水解作用，阻礙纖維蛋白原的裂解和纖維蛋白凝塊的形成，使某些凝血因子不活化，抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集及分泌作用，最終抑制纖維蛋白的交聯(lián)，并促使纖維蛋白溶解。

33編輯ppt水蛭素〔hirudin〕和重組水蛭素〔lepirudin〕是從水蛭唾液腺提取的凝血酶抑制劑。主要優(yōu)點(diǎn)：能抑制與血塊結(jié)合的凝血酶,抗凝作用不需要抗凝血酶或其它內(nèi)源性因子參與。在抑制已經(jīng)形成的凝血酶的作用方面,它與標(biāo)準(zhǔn)肝素同樣有效,但肝素在防止凝血酶形成及防止因子Ⅴ和Ⅷ激活方面優(yōu)于水蛭素。臨床主要用于預(yù)防術(shù)后血栓形成、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后再狹窄、不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死后溶栓的輔助治療、DIC、血液透析及體外循環(huán)等。腎衰竭患者慎用。三、凝血酶抑制劑34編輯ppt四、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷藥本藥阻礙血小板同纖維蛋白原、vWF及內(nèi)皮誘導(dǎo)因子等配體結(jié)合，抑制血小板聚集。阿昔單抗〔abciximab阿伯西馬〕是較早的PGⅡb/Ⅲa受體單克隆抗體，抑制血小板聚集作用明顯，對(duì)血栓形成、溶栓治療防血管再閉塞有明顯治療作用。這列藥物替羅非班、拉米非班等，試用于急性心肌梗死、溶栓治療、不穩(wěn)定型心絞痛和血管成形術(shù)后再梗死等，也是今后抗栓藥物研發(fā)的方向之一。35編輯ppt第三節(jié)纖維蛋白溶解藥〔熟悉〕定義：是一類能使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，促進(jìn)纖維蛋白溶解，從而溶解血栓的藥物，又稱血栓溶解藥〔溶栓藥〕。主要用于治療急性血栓栓塞性疾病，對(duì)已機(jī)化的血栓無法復(fù)通。常用纖維蛋白溶解藥鏈激酶〔streptokinase,SK)尿激酶(urokinase,UK)組織型纖溶酶原激活物〔t-PA〕重組葡激酶〔staphylodinase〕阿尼普酶〔anistreplase〕36編輯ppt溶栓的意義血液凝固所產(chǎn)生的纖維蛋白可被血漿中纖維蛋白溶酶系統(tǒng)重新溶解，對(duì)于防止血栓形成和保持血流通暢具有重要意義。37編輯ppt纖溶酶原纖溶酶纖維蛋白原纖維蛋白降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物鏈激酶尿激酶+組織型激活物血液型激活物38編輯ppt纖溶酶原激活物組織激活物主要存在于組織細(xì)胞溶酶體中，以子宮、前列腺、甲狀腺、肺、腎等含量較多。其中研究最多的是腎中的尿激酶(urokinase)，因其可少量出現(xiàn)在尿液中而得名。對(duì)腎小管血栓的溶解具有重要作用。血液激活物主要來自靜脈、微靜脈的血管內(nèi)皮細(xì)胞。在受到某些刺激(如劇烈運(yùn)動(dòng)、情緒緊張、創(chuàng)傷、休克等)時(shí)，可促使內(nèi)皮細(xì)胞合成增多并釋放入血。39編輯ppt第三節(jié)纖維蛋白溶解藥鏈激酶〔streptokinase〕機(jī)制：與內(nèi)源性纖維蛋白溶酶原結(jié)合成復(fù)合物，并促使纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，纖溶酶迅速水解血栓中纖維蛋白，導(dǎo)致血栓溶解。應(yīng)用：主要用于血栓栓塞性疾病。不良反響：出血，注射局部血腫。嚴(yán)重出血可注射對(duì)羧基芐胺對(duì)抗。禁用于出血性疾病、新近創(chuàng)傷、消化道潰瘍、傷口愈合中及嚴(yán)重高血壓患者。有抗原性，引起過敏反響。近期鏈球菌感染者使用本藥須先小劑量中和體內(nèi)抗體。40編輯ppt第三節(jié)纖維蛋白溶解藥尿激酶〔urokinase〕可直接激活纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，發(fā)揮溶血栓作用。適應(yīng)證和不良反響及禁忌證同鏈激酶。尿激酶無抗原性，不引起過敏反響，可用于對(duì)鏈激酶過敏者。41編輯ppt第三節(jié)纖維蛋白溶解藥阿尼普酶〔anistreplase〕二代溶栓藥。為鏈激酶和乙酰化纖溶酶原復(fù)合物。進(jìn)入血液后彌散到血栓含纖維蛋白外表，通過復(fù)合物的賴氨酸纖溶酶原活性中心與纖維蛋白結(jié)合，緩慢脫掉乙?；螅ㄉ侠w維蛋白外表的纖溶酶原變?yōu)槔w溶酶而發(fā)揮溶解血栓作用。很少引起全身性纖溶活性增強(qiáng)，故出血少。用于急性心肌梗死，可改善病癥，降低病死率，亦可用于其他血栓性疾病。42編輯ppt第三節(jié)纖維蛋白溶解藥組織型纖溶酶原激活劑〔tissuseplasminogenactivator,t-PA〕t-PA在靠近纖維蛋白-纖維蛋白溶酶原相結(jié)合的部位，通過其賴氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合，并激活與纖維蛋白結(jié)合的纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。用于治療肺栓塞和急性心肌梗死，使阻塞血管再通率比鏈激酶高，且不良反響小，是較好的第二代溶栓藥。第二代溶栓藥還有阿替普酶(alteplase)、西替普酶(siteplase)和那替普酶(nateplase)等。43編輯ppt附：纖維蛋白溶解抑制藥即“抗纖溶藥〞氨甲苯酸〔PAMBA，對(duì)羧基芐胺〕氨甲環(huán)酸〔AMCHA,凝血酸〕作用機(jī)制：抑制纖溶酶原激活物，組織纖維蛋白溶解，止血。用途：溶栓過度所導(dǎo)致的出血〔鏈激酶引起的出血〕肺、肝、胰、前列腺、甲狀腺、腎上腺等手術(shù)所致的出血〔臟器中及尿中有組織型纖溶酶原激活因子〕44編輯ppt第四節(jié)促凝血藥〔掌握〕維生素K【結(jié)構(gòu)與來源】根本結(jié)構(gòu)：甲萘醌維生素K1：脂溶性，存在于植物中。維生素K2：脂溶性，由腸道細(xì)菌合成或來自腐敗魚粉。維生素K3、維生素K4：水溶性，人工合成品。脂溶性的需要膽汁協(xié)助吸收。45編輯ppt藥理作用和機(jī)制是γ羧化酶的輔酶，主要參與肝臟合成的II,VII,IX,X，抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S等前體蛋白的活化過程。促進(jìn)這些前體蛋白的谷氨酸殘基發(fā)生γ羧化而活化，維持正常凝血功能。46編輯ppt【臨床應(yīng)用】用于維生素K缺乏引起的出血1、腸道VitK吸收和利用障礙阻塞性黃疸、膽瘺，膽汁缺乏導(dǎo)致K1、K2不能正常吸收；慢性腹瀉、胃腸廣泛手術(shù)后K的產(chǎn)生和吸收受影響長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素〔導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)〕2、新生兒、早產(chǎn)兒出血3、口服抗凝藥(香豆素類、水楊酸類〕引起的出血47編輯ppt不良反響1、維生素K1不良反響最少，但靜脈注射太快可致顏面潮紅、呼吸困難、胸痛、虛脫〔改用肌注〕2、維生素K3不良反響較多，大劑量可使新生兒、早產(chǎn)兒發(fā)生溶血及高鐵血紅蛋白癥。3、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者，K3可誘發(fā)溶血。48編輯ppt第五節(jié)作用于造血系統(tǒng)的藥物循環(huán)血液中RBC的數(shù)和Hb的量低于正常稱為貧血。根據(jù)病因及發(fā)病機(jī)制分類缺鐵性貧血由鐵缺乏所致巨幼紅細(xì)胞性貧血由葉酸或維生素B12缺乏所致再生障礙性貧血骨髓造血功能低下所致溶血性貧血遺傳性G6PD缺乏、血型不合等所致其他類型貧血的治療采用對(duì)因及補(bǔ)充療法，缺鐵性貧血可補(bǔ)充鐵劑，巨幼紅細(xì)胞性貧血補(bǔ)充葉酸或維生素B12。49編輯ppt鐵制劑【體內(nèi)過程】①吸收：十二指腸及空腸上段。無機(jī)鐵以Fe2+形式吸收；食物中血紅蛋白、肌紅蛋白的Fe3+以血紅素的形式也容易吸收。食物中的非血紅素鐵是三價(jià)鐵，必須復(fù)原為二價(jià)鐵吸收，而且受飲食成分干擾大。促進(jìn)吸收的：胃酸、維生素C、果糖、半胱氨酸影響吸收的：胃酸缺乏、磷酸鹽、草酸鹽、鞣酸、四環(huán)素等臨床上常用口服補(bǔ)鐵制劑：硫酸亞鐵、枸櫞酸鐵銨〔檸檬酸鐵〕、右旋糖酐鐵、山梨醇鐵②儲(chǔ)存：直接進(jìn)入骨髓造血或以鐵蛋白形式儲(chǔ)存③轉(zhuǎn)運(yùn)：需要轉(zhuǎn)鐵蛋白〔ferritin〕。④排泄：每日1mg50編輯ppt臨床應(yīng)用治療缺鐵性貧血〔小細(xì)胞低色素性〕。慢性失血如月經(jīng)過多、痔瘡出血、子宮肌瘤癥、營(yíng)養(yǎng)不良、妊娠、兒童生長(zhǎng)發(fā)育所引起的貧血，用藥后病癥改善迅速，一般用藥1~2周網(wǎng)織紅細(xì)胞達(dá)頂峰，血紅蛋白1~2月接近正常。一般在血紅蛋白正常后，再用半量維持2~3個(gè)月以補(bǔ)充體內(nèi)的儲(chǔ)存鐵量。51編輯ppt不良反響胃腸道刺激病癥主要是Fe3+引起，減小劑量，或餐后服用可減輕便秘主要因Fe2+與腸道內(nèi)的硫化氫結(jié)合減弱了腸蠕動(dòng)所致。鐵中毒見于小兒誤服1g以上鐵劑。表現(xiàn)壞死性腸胃炎病癥。可用磷酸鹽溶液或碳酸鹽溶液〔小蘇打〕洗胃，并肌注或胃內(nèi)注入特殊解毒劑——去鐵胺〔deferoxamine)，結(jié)合殘留的鐵。52編輯ppt葉酸葉酸是水溶性B族維生素，由蝶啶核、對(duì)氨苯甲酸及谷氨酸三局部組成，又稱蝶啶酰谷氨酸，在自然界常以蝶啶酰多聚谷氨酸形式存在。廣泛存在于動(dòng)、植物中，尤以酵母、肝臟及綠葉蔬菜中含量較多，不耐熱，食物烹調(diào)后可損失50％以上。正常時(shí)每日需要量為50-100ug53編輯ppt復(fù)原葉酸5-甲基四氫葉酸四氫葉酸〔食物中〕甲基化

VitB12甲基VitB12四氫葉酸可作為一碳單位轉(zhuǎn)移酶的輔酶，傳遞一碳單位，參與體內(nèi)多種生化代謝。①嘌呤核苷酸的從頭合成②dUMPdTMP③氨基酸的互變藥理作用54編輯ppt藥理作用1．參與氨基酸轉(zhuǎn)化，促進(jìn)互變：2．參與胸腺嘧啶核苷酸的合成3．參與嘌呤核苷酸的從頭合成與B12一同促進(jìn)紅細(xì)胞成熟：缺乏葉酸時(shí)，DNA合成減少,細(xì)胞有絲分裂減少，細(xì)胞數(shù)量減少RNA合成正常，RNA/DNA↑DNA位于細(xì)胞核，RNA位于胞漿，產(chǎn)生的細(xì)胞體積大，核成熟障礙，稱為“巨幼紅細(xì)胞〞55編輯ppt【臨床應(yīng)用】1、治療巨幼紅細(xì)胞性貧血。2、惡性貧血，需合并應(yīng)用維生素B12。3、甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧芐啶所致的巨幼紅細(xì)胞性貧血用甲酰四氫葉酸鈣治療。因藥物可以抑制二氫葉酸復(fù)原酶的活性，故單純補(bǔ)充葉酸無效56編輯ppt維生素B12含鈷的化合物，是細(xì)胞分裂和維持神經(jīng)組織髓鞘完整所必需的成分。藥用的維生素B12是從放線菌屬灰鏈絲菌的發(fā)酵液中別離提出的，有氰鈷胺、羥鈷胺。體內(nèi)有具有輔酶活性的甲鈷胺和5‘-脫氧腺苷鈷胺等維生素B12。維生素B12富含于動(dòng)物內(nèi)臟、牛奶、蛋黃中。植物中含量很少。57編輯ppt藥理作用參與兩種代謝過程：參與葉酸的利用：當(dāng)vitaminB12缺乏時(shí)，葉酸代謝循環(huán)受阻，導(dǎo)致葉酸缺乏癥。缺乏B12和缺乏葉酸病癥根本相同，除了缺乏B12還會(huì)引起神經(jīng)病癥外，兩藥可互相糾正血象的異常。維持有髓鞘的神經(jīng)纖維的功能：甲基丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)變?yōu)殓晁彷o酶A，參與三羧酸循環(huán)，與神經(jīng)髓鞘脂蛋白合成有關(guān)。58編輯ppt臨床應(yīng)用1．惡性貧血及巨幼紅細(xì)胞貧血VitaminB12必須與胃粘膜中的壁細(xì)胞所分泌的一種糖蛋白即“內(nèi)因子〞結(jié)合后，才能免受胃液消化而進(jìn)入回腸遠(yuǎn)端的空腸中吸收。胃粘膜萎縮導(dǎo)致“內(nèi)因子〞缺乏，可影響VB12吸收，引起巨幼紅細(xì)胞貧血，稱為“惡性貧血〞。治療惡性貧血需注射給藥，口服無效。因?yàn)閮?nèi)因子分泌極度缺乏，同時(shí)胃酸缺乏影響其吸收，有時(shí)需終身給藥，因胃粘膜萎縮難恢復(fù)。2．神經(jīng)炎，神經(jīng)萎縮，病毒性肝炎59編輯ppt造血生長(zhǎng)因子紅細(xì)胞生成素〔EPO)是祖細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)因子，缺乏時(shí)，會(huì)出現(xiàn)貧血。促進(jìn)紅祖細(xì)胞增殖、分化、成熟，增加網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)目、紅細(xì)胞壓積、血紅蛋白含量，臨床主要用于紅細(xì)胞生成素缺乏性貧血。粒細(xì)胞集落刺激因子促進(jìn)中性粒細(xì)胞增生、分化、成熟、釋放，明顯增加中性粒細(xì)胞數(shù)目及其趨化和吞噬功能，臨床用于中性粒細(xì)胞減少癥。粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子刺激骨髓細(xì)胞分化、增殖、成熟，增加粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞數(shù)目，提高其吞噬和免疫活性。臨床主要用于骨髓移植病人，促進(jìn)白細(xì)胞增長(zhǎng)，輔助治療中性粒細(xì)胞減少癥。60編輯ppt第六節(jié)血容量擴(kuò)充