女性生殖內(nèi)分泌疾病閉經(jīng)診療規(guī)范

女性生殖內(nèi)分泌疾病閉經(jīng)診療規(guī)范規(guī)律月經(jīng)周期的建立和維持是育齡期女性生殖健康的重要表現(xiàn)，除青春期前、妊娠期、哺乳期及絕經(jīng)期以外，月經(jīng)暫時(shí)或永久停止均屬于病理性閉經(jīng)。閉經(jīng)（amenorrhea）是婦科疾病的常見(jiàn)癥狀之一，發(fā)生率為3%～5%，通?？煞譃樵l(fā)性閉經(jīng)和繼發(fā)性閉經(jīng)。原發(fā)性閉經(jīng)是指年齡14歲，第二性征仍未發(fā)育，或年齡16歲，有第二性征發(fā)育，但無(wú)月經(jīng)來(lái)潮。繼發(fā)性閉經(jīng)是指已建立規(guī)律的月經(jīng)周期后，停經(jīng)超過(guò)6個(gè)月或既往3個(gè)月經(jīng)周期。一、病因及分類閉經(jīng)病因復(fù)雜，可發(fā)生于下丘腦-垂體-卵巢軸及其靶器官中的任一環(huán)節(jié)。2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組在《閉經(jīng)診斷與治療指南（試行）》中，根據(jù)生殖軸病變和功能失調(diào)的部位將閉經(jīng)病因分為五類:下丘腦性閉經(jīng)、垂體性閉經(jīng)、卵巢性閉經(jīng)、子宮性閉經(jīng)以及下生殖道發(fā)育異常性閉經(jīng)。1.下丘腦性閉經(jīng)主要包括功能性、遺傳性、器質(zhì)性和藥物性，其中較常見(jiàn)的為中樞-下丘腦功能異常。精神心理應(yīng)激、體重改變、營(yíng)養(yǎng)不良和過(guò)度運(yùn)動(dòng)均可影響下丘腦功能。環(huán)境改變或過(guò)度緊張等精神應(yīng)激可刺激促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素和皮質(zhì)激素的分泌，進(jìn)而引起內(nèi)源性阿片肽合成增加，放大后者對(duì)垂體促性腺激素分泌的抑制作用。體重改變對(duì)生殖軸內(nèi)分泌功能的影響也早有定論，體重驟降可導(dǎo)致血清促性腺激素水平減低，但其機(jī)制尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)體重減少正常體重的15%以上時(shí)即出現(xiàn)閉經(jīng)。過(guò)度運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)性閉經(jīng)多見(jiàn)于從事競(jìng)技性體育運(yùn)動(dòng)或其他高強(qiáng)度訓(xùn)練的運(yùn)動(dòng)員。流行病學(xué)研究顯示，女運(yùn)動(dòng)員發(fā)生閉經(jīng)的風(fēng)險(xiǎn)為正常同齡女性的4倍，其中長(zhǎng)跑運(yùn)動(dòng)員閉經(jīng)的發(fā)生率最高。此外，慢性消耗性疾病，如青春期糖尿病、晚期腎臟疾病、惡性腫瘤、獲得性免疫缺陷綜合征等，也可導(dǎo)致功能性下丘腦性閉經(jīng)。體脂減少及低營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)引起的瘦素下降可能是其生殖軸功能抑制的機(jī)制之一，不過(guò)這些疾病在育齡期女性中發(fā)病率均較低。功能性下丘腦性閉經(jīng)多為繼發(fā)性閉經(jīng)，僅約3%表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)。大部分患者的第二性征均可發(fā)育，且在治療后其月經(jīng)異常表現(xiàn)可以逆轉(zhuǎn)。基因缺陷引起的閉經(jīng)主要包括GnRH受體1基因突變所致的特發(fā)性低促性腺激素性閉經(jīng)和KAL-1基因缺失或突變導(dǎo)致的Kalmann綜合征。在胚胎發(fā)育過(guò)程中，GnRH細(xì)胞沿嗅神經(jīng)上行至下丘腦弓形核，分泌促性腺激素釋放激素（gonadotropinreleasinghormone,GnRH），刺激垂體分泌促激腺激素。KAL-1基因缺失或突變可導(dǎo)致嗅神經(jīng)發(fā)育不全，不能到達(dá)下丘腦，GnRH神經(jīng)原也因此不能在正常部位分泌GnRH,繼而影響了生殖生理功能。所以，Kalmann綜合征患者除原發(fā)性閉經(jīng)表現(xiàn)外，還多伴有不同程度的嗅覺(jué)障礙。其他下丘腦器質(zhì)性損傷，如腫瘤、創(chuàng)傷、化療等，也可導(dǎo)致閉經(jīng)。顱咽管瘤是最常見(jiàn)的下丘腦腫瘤，多位于蝶鞍之上，少數(shù)在鞍內(nèi)。腫瘤沿垂體柄生長(zhǎng)，可壓迫垂體柄，影響GnRH和多巴胺的運(yùn)輸，導(dǎo)致垂體促性腺激素分泌減少、催乳素（prolactin,PRL）分泌增加。此外，部分藥物也可直接影響生殖軸內(nèi)分泌功能。避孕藥或孕激素可直接抑制GnRH的分泌;一些抗精神病藥物，如氯丙嗪等，可抑制多巴胺分泌，進(jìn)而引起垂體PRL分泌增加，繼而反饋抑制GnRH。長(zhǎng)期應(yīng)用此類藥物可導(dǎo)致藥物性閉經(jīng)。不過(guò)其癥狀多可在停藥后逆轉(zhuǎn)，如停藥6個(gè)月后仍未恢復(fù)月經(jīng)，則應(yīng)注意排除其他疾病。2.垂體性閉經(jīng)是指由于垂體病變導(dǎo)致的促性腺激素分泌低下引起的閉經(jīng)，常見(jiàn)病因包括垂體腫瘤、空蝶鞍綜合征、sheehan綜合征和先天垂體病變。垂體腫瘤占顱內(nèi)腫瘤的7%～10%，其病理類型多樣，最常見(jiàn)的為分泌PRL腺瘤，過(guò)量分泌的PRL可反饋抑制GnRH導(dǎo)致閉經(jīng)?？盏熬C合征發(fā)生率為5%～20%，患者由于蝶鞍隔發(fā)育不全或被破壞，致使充滿腦脊液的蛛網(wǎng)膜下腔下延至垂體窩，壓迫腺垂體，阻斷了GnRH和多巴胺的傳導(dǎo)。需注意，空蝶鞍綜合征可與垂體腺瘤并存，在臨床工作中應(yīng)注意鑒別。sheehan綜合征是由產(chǎn)后大出血或休克所導(dǎo)致的垂體急性梗死或壞死，表現(xiàn)為垂體功能低下，包括促性腺激素、PRL分泌減少，偶見(jiàn)生長(zhǎng)激素下滑。此外，還可累及性腺、甲狀腺和腎上腺等靶腺功能，導(dǎo)致促腎上腺激素、促甲狀腺激素（thyroidstimulatinghormone,TsH）減低。以上三種垂體病變可表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)或繼發(fā)性閉經(jīng)。先天性垂體病變主要是指單一促性腺激素分泌功能低下和垂體生長(zhǎng)激素缺乏癥，二者均表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)。前者同時(shí)伴有促性腺激素缺乏癥狀，卵巢內(nèi)有始基卵泡和初級(jí)卵泡，外源性促性腺激素可刺激卵泡發(fā)育并誘發(fā)排卵。后者主要特點(diǎn)為生長(zhǎng)激素水平低下，患者身材矮小，但體態(tài)勻稱，智力正常。對(duì)于垂體生長(zhǎng)激素缺乏癥患者，早期補(bǔ)充生長(zhǎng)激素可增加身高，并能有正常月經(jīng)初潮。3.卵巢性閉經(jīng)指卵巢發(fā)育異?；蚬δ芩ネ艘鸬拈]經(jīng)，屬于高促性腺激素性閉經(jīng)，包括先天性性腺發(fā)育不全、酶缺陷、卵巢抵抗綜合征和卵巢早衰。先天性性腺發(fā)育不全患者，性腺發(fā)育呈條索狀或發(fā)育不全，原發(fā)性閉經(jīng)，性征幼稚。染色體核型可為正常的46，XX或46，XY,稱為單純性性腺發(fā)育不全;也可表現(xiàn)為45，X0（Tuner綜合征）及其嵌合體。Tuner綜合征患者多伴有特征性體征，如身材矮小、踐頸、肘外翻等。需注意的是，對(duì)于46，XY單純性性腺發(fā)育不全（swyer綜合征）患者，一旦確診需切除性腺，以預(yù)防腫瘤的發(fā)生。17α-羥化酶或芳香化酶缺乏及卵巢抵抗綜合征患者卵巢發(fā)育均正常，且有始基卵泡和初級(jí)卵泡存在，但無(wú)卵泡發(fā)育和排卵，表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)。其區(qū)別在于前者由于雌激素合成障礙，體內(nèi)雌激素水平低下，性征幼稚;而后者卵泡雖然對(duì)促性腺激素不敏感，不能分泌雌激素，但高水平促黃體生成素（luteini-zinghormone,LH）可刺激卵巢間質(zhì)合成雄烯二酮，而雄烯二酮可在外周組織轉(zhuǎn)化為雌二醇，維持性征發(fā)育至接近正常。卵巢早衰（prematureovarianfailure,P0F）是指女性40歲前絕經(jīng)，促卵泡生成素（foliclestimulatinghormone,FsH）水平超過(guò)40U/L,其發(fā)病與遺傳因素、病毒感染、自身免疫性疾病、醫(yī)源性損傷或特發(fā)性原因有關(guān)。約10%的患者存在家族史，對(duì)于P0F患者均應(yīng)檢測(cè)其染色體核型。分子遺傳學(xué)研究證實(shí)，卵巢功能相關(guān)基因定位于Xq21.3-q27或Xq26.1-q27以及Xq13.3-q21.1，X染色體的畸變、增加或缺失，均可導(dǎo)致相關(guān)基因異?；蛉笔В炎影l(fā)育障礙，進(jìn)而發(fā)生P0F。目前，已發(fā)現(xiàn)20余種P0F相關(guān)基因，其中較為公認(rèn)的是位于X染色體上的FMR1基因。FMR1基因5/非翻譯區(qū)的CGG三核苷酸擴(kuò)展可導(dǎo)致脆性X綜合征。研究顯示，約16%的脆性X綜合征前突變患者會(huì)發(fā)生過(guò)早絕經(jīng)。此外，一些常染色體異常，如磷酸甘露糖酶2基因、半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶基因、FsH受體基因、自身免疫調(diào)節(jié)因子基因等的突變，也可導(dǎo)致卵巢早衰。因此，對(duì)于卵巢早衰患者應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)家族史，特別是對(duì)于已生育后代的患者，遺傳學(xué)檢查可為其子代生殖健康提供更多信息。除遺傳異常外，免疫性因素也是P0F的主要原因。近40%的P0F患者可能存在自身免疫性疾病，最常見(jiàn)的為自身免疫性甲狀腺炎。而胰島素依賴性糖尿病、重癥肌無(wú)力及甲狀旁腺疾病患者中P0F的發(fā)生率也略高于一般人群。雖然自身免疫性卵巢炎發(fā)生率很低，但在這部分患者中，10%～60%發(fā)生卵巢功能衰竭，可見(jiàn)免疫因素在卵巢早衰的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。不過(guò)，目前尚無(wú)有效的標(biāo)記抗體可以確診自身免疫性卵巢早衰，也無(wú)有效治療手段。部分醫(yī)源性因素，如放療、化療，也可損傷卵巢功能導(dǎo)致P0F,不過(guò)化療患者卵巢內(nèi)仍存在大量停止發(fā)育的原始卵泡，因此，在停用化療藥物后，65%～70%的患者卵巢功能可恢復(fù)正常。4.子宮性閉經(jīng)可分為兩類:先天性子宮畸形（包括苗勒管發(fā)育異常和雄激素不敏感綜合征）和獲得性子宮內(nèi)膜損傷。苗勒管發(fā)育異常約占原發(fā)性閉經(jīng)的10%，多伴有泌尿系統(tǒng)畸形，如單側(cè)腎缺如、盆腔腎、馬蹄腎、腎盂積水、輸尿管重復(fù)畸形等。臨床中，苗勒管發(fā)育異常需與完全性雄激素不敏感綜合征相鑒別。二者臨床表現(xiàn)相似，外生殖器均呈女性型，發(fā)育幼稚，無(wú)陰道或陰道短小。不過(guò)后者染色體核型為46，XY,血清睪酮水平在正常男性范圍且有睪丸發(fā)育。對(duì)于該類患者，可通過(guò)輔助檢查確診。有研究證明，雄激素不敏感綜合征患者青春期前發(fā)生睪丸腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)為3.6%，青春期后發(fā)生惡性腫瘤的機(jī)會(huì)隨年齡增長(zhǎng)而增加，20歲時(shí)惡變率為3%～5%，50歲時(shí)可達(dá)50%。不過(guò)，睪丸分泌的睪酮及其轉(zhuǎn)化的雌激素對(duì)青春期身高增長(zhǎng)以及女性第二性征發(fā)育有重要意義，故應(yīng)在青春期后切除睪丸，建議在25歲后行性腺切除。性腺切除后應(yīng)給予雌激素替代治療以維持女性第二性征。獲得性子宮內(nèi)膜損傷主要見(jiàn)于產(chǎn)后或人工流產(chǎn)術(shù)后過(guò)度刮宮導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜基底層損傷和粘連（Asherman綜合征）以及子宮內(nèi)膜結(jié)核引起的宮腔粘連、變形和瘢痕形成。子宮輸卵管造影或?qū)m腔鏡檢查可明確診斷。5.下生殖道發(fā)育異常性閉經(jīng)下生殖道發(fā)育異常包括處女膜閉鎖、陰道橫隔和先天性陰道或?qū)m頸缺如?；颊叨啻嬖谥芷谛愿雇窗楣Ｗ璨课簧戏椒e血，可繼發(fā)子宮內(nèi)膜炎及盆腔粘連。該類患者確診后需行引流及矯治術(shù)。6.其他除以上5種類型外，其他雄激素過(guò)量性疾病和自身免疫性甲狀腺疾病，包括多囊卵巢綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、卵泡膜細(xì)胞增殖癥、分泌雄激素腫瘤、橋本氏甲狀腺炎和Graves病等，也可影響排卵功能，導(dǎo)致閉經(jīng)。雄激素過(guò)量性疾病患者可表現(xiàn)出不同程度的高雄激素癥狀，如多毛、男性化等。多囊卵巢綜合征和先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥臨床表現(xiàn)相近，基礎(chǔ)狀態(tài)及促腎上腺皮質(zhì)激素興奮后，17-羥孕酮測(cè)定可協(xié)助鑒別診斷。分泌雄激素腫瘤患者血清雄激素水平顯著升高，總睪酮可200ng/dl或高于正常上限值2.5倍，并呈進(jìn)行性增加。卵巢和腎上腺影像學(xué)檢查可明確診斷。二、診斷步驟1.病史采集對(duì)于閉經(jīng)患者，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)其月經(jīng)史、婚育史、子宮手術(shù)史、用藥史、家族史以及發(fā)病可能誘因和伴隨癥狀，如精神心理創(chuàng)傷、環(huán)境變化、運(yùn)動(dòng)性職業(yè)或高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)狀況及有無(wú)頭痛、溢乳等;原發(fā)性閉經(jīng)者還應(yīng)了解其青春期生長(zhǎng)和發(fā)育進(jìn)程。2.體格檢查和婦科檢查體格檢查應(yīng)記錄其身高、體重、有無(wú)體格發(fā)育畸形、皮膚色澤及毛發(fā)分布、第二性征發(fā)育情況、甲狀腺有無(wú)腫大、乳房有無(wú)溢乳、視野有無(wú)改變。原發(fā)性閉經(jīng)性征幼稚者還應(yīng)檢查嗅覺(jué)有無(wú)缺失，并通過(guò)婦科檢查了解患者內(nèi)、外生殖器發(fā)育情況及有無(wú)畸形。已婚女性陰道及宮頸黏液可以反映其體內(nèi)雌激素的水平。3.輔助檢查通過(guò)相關(guān)病史及體征一般可對(duì)病變環(huán)節(jié)建立初步印象，輔助檢查可進(jìn)一步確定診斷。需注意，有性生活史的患者應(yīng)首先排除妊娠。（1）激素測(cè)定:包括血清FsH、LH、PRL及TsH的測(cè)定。FsH12U/L,提示卵巢功能減退;40U/L提示卵巢功能衰竭。LH5U/L提示促性腺激素水平低下，病變?cè)谙虑鹉X或者垂體水平。血PRL25mg/L可診斷為高PRL血癥;100mg/L提示垂體分泌PRL腺瘤可能性大，應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)檢查確診。此外，對(duì)于有臨床高雄激素體征或肥胖患者，還應(yīng)測(cè)定睪酮、硫酸脫氫表雄酮、孕酮和17-羥孕酮、胰島素等，以確定是否存在高雄激素血癥、先天性21-羥化酶缺乏、多囊卵巢綜合征或胰島素抵抗等疾病。（2）孕激素及雌激素試驗(yàn):對(duì)于婦科檢查確定無(wú)內(nèi)外生殖器發(fā)育畸形的患者可行孕激素試驗(yàn)判斷內(nèi)源性雌激素水平。如孕激素撤退后有流血說(shuō)明體內(nèi)有一定水平的內(nèi)源性雌激素，如停藥后無(wú)流血可進(jìn)一步行雌激素試驗(yàn)。雌激素試驗(yàn)有撤退性流血說(shuō)明患者內(nèi)源性雌激素水平低下，停藥后仍無(wú)流血者可證實(shí)為子宮病變所致閉經(jīng)。孕激素及雌激素試驗(yàn)具體方法如下:孕激素試驗(yàn):①黃體酮針劑肌內(nèi)注射，20mg/d，連用3～5天;或②口服醋酸甲羥孕酮，10mg/d，連用8～10d;或③口服地屈孕酮，10～20mg/d，連用10d;或④口服微?；S體酮，200mg/d，連用10d。雌激素試驗(yàn):先給予足量雌激素如17β-雌二醇或戊酸雌二醇2～4mg/d，或結(jié)合型雌激素0.625～1.25mg/d，連用20～30d，后加用孕激素（藥物種類及用法同孕激素試驗(yàn)）。（3）其他輔助檢查:盆腔超聲可觀察子宮形態(tài)、內(nèi)膜厚度、卵巢大小以及儲(chǔ)備，并可明確有無(wú)盆腔占位性病變和卵巢腫瘤。高促性腺激素性閉經(jīng)及性腺發(fā)育異?；颊邞?yīng)進(jìn)行染色體核型檢查。子宮性閉經(jīng)患者可行子宮輸卵管造影或?qū)m腔鏡檢查確定有無(wú)宮腔粘連。對(duì)于有高PRL血癥，特別是伴有頭痛、溢乳或視野改變者應(yīng)行顱腦MRI或CT檢查以確診。有明顯男性化體征的患者還應(yīng)行腎上腺和卵巢的超聲或MRI檢查以排除腫瘤。原發(fā)性及繼發(fā)性閉經(jīng)的病因診斷存在共性亦有個(gè)性，因而在臨床工作中應(yīng)分別建立診斷思路。三、閉經(jīng)的治療閉經(jīng)患者治療方案的選擇主要取決于其病變環(huán)節(jié)。1.病因治療對(duì)于功能性和藥物性下丘腦性閉經(jīng)患者，去除誘因后，一般均可恢復(fù)月經(jīng)。對(duì)存在精神應(yīng)激的患者，應(yīng)進(jìn)行心理疏導(dǎo)，消除緊張及焦慮情緒;體重過(guò)低或節(jié)食消瘦所致閉經(jīng)者，需調(diào)整飲食，增加熱量攝人;運(yùn)動(dòng)性閉經(jīng)者，應(yīng)減少運(yùn)動(dòng)量，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng);有明確的影響生殖軸內(nèi)分泌功能的藥物服用史的患者，停藥后即可恢復(fù)月經(jīng)，如停藥后6個(gè)月閉經(jīng)仍無(wú)改善，則應(yīng)注意排除其他疾病。2.藥物治療（1）雌激素人工周期替代療法:適用于內(nèi)源性雌激素水平低下患者，可根據(jù)患者治療目的選擇合適劑量。維持生理劑量需結(jié)合型雌激素0.625mg或17β-雌二醇/戊酸雌二醇1mg;維持子宮發(fā)育及受孕準(zhǔn)備，則需增量至2～4倍。每周期21d，最后7～10d加用孕激素（具體藥物及用法見(jiàn)孕激素試驗(yàn)）。需注意，對(duì)于青春期患者，在身高尚未達(dá)到預(yù)期高度時(shí)應(yīng)從小劑量開(kāi)始（結(jié)合型雌激素0.3mg/d或17β-雌二醇/戊酸雌二醇0.5mg/d），在達(dá)到預(yù)期身高后，可增加至生理劑量，待子宮發(fā)育后行人工周期替代治療。雌激素不僅可以維持女性生殖系統(tǒng)發(fā)育，且對(duì)神經(jīng)、心血管、骨骼等全身各系統(tǒng)健康都有重要意義。研究證實(shí)，低雌激素血癥患者心血管疾病和骨質(zhì)疏松的發(fā)生率顯著增加。 （2）單純?cè)屑に刂委?適用于有一定內(nèi)源性雌激素水平的患者。具體藥物及用法見(jiàn)孕激素試驗(yàn)，建議每30～40d應(yīng)用一次。孕激素治療