第15章-鎮(zhèn)靜催眠藥

案列分析：現(xiàn)病史：患者，女，55歲，近1個(gè)月以來，入睡困難，夜間覺醒次數(shù)多，起床沒有輕松感，自覺疲勞難以得到緩解，體檢一般狀況無異常。

診斷：失眠，給予苯二氮卓類藥艾司唑侖（舒樂安定），睡前30分鐘口服1mg，患者服藥后中途覺醒次數(shù)減少，但缺乏熟睡感,加量至2mg。

患者用藥連續(xù)觀察三個(gè)月后，艾司唑侖減量至1mg，末見反復(fù)。繼續(xù)觀察三個(gè)月后，艾司唑侖減至0.5mg，睡眠狀態(tài)良好，有時(shí)忘了服藥也可照常入睡。第十五章鎮(zhèn)靜催眠藥Sedativehypnotics

（一）促進(jìn)腦功能的發(fā)育和發(fā)展（二）保持腦功能的能量（三）鞏固記憶及保證大腦發(fā)揮最佳功能（四）促進(jìn)機(jī)體生長，延緩衰老（五）增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能一、睡眠的生理意義

睡眠不是被動過程，而是一個(gè)主動過程：由特定的睡眠中樞進(jìn)行調(diào)節(jié)，并與某些神經(jīng)遞質(zhì)的代謝活動有關(guān)；腦電圖清楚地揭示，睡眠不是一個(gè)平靜的過程，而是一系列主動調(diào)節(jié)的睡眠周期組成；長期剝奪睡眠危害比饑餓危害更大，能更快使機(jī)體損耗，甚至死亡。一、睡眠的生理意義

表現(xiàn)：閉目、瞳孔縮小，呼吸、循非快動眼（NREMS)

環(huán)功能穩(wěn)定，無眼球快速轉(zhuǎn)動功能：促進(jìn)生長、恢復(fù)體力生理睡眠表現(xiàn)：肌肉松馳、血壓、心率、呼吸↑，快動眼（REMS）多夢，伴有眼球快速轉(zhuǎn)功能：記憶癥智力恢復(fù)入睡：NREMS（80分～120分）→REMS（20分～30分）→NREMS，成人一夜交替4～5次。生理睡眠睡眠的生理周期生理睡眠

非快動眼睡眠相快動眼睡眠相

（NREMS）（REMS）時(shí)間

80～120分/次20～30分/次

（4～5次/晚）（4～5次/晚）眼活動

非快動眼快動眼

夢

少、片斷

多、完整、生動

夜驚夜游

多發(fā)生于

第3、4期失眠的危害我國失眠發(fā)生率高達(dá)45.4%與45%的車禍有關(guān)；與50%工傷事故有關(guān)疲勞、焦慮、易怒、食欲減退、工作效率降低易患其他疾?。焊忻?、抑郁、糖尿病、肥胖、中風(fēng)、腫瘤等睡眠障礙鎮(zhèn)靜催眠藥(sedative-hypnotics):

對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有選擇性抑制作用，能夠引起鎮(zhèn)靜和近似生理性睡眠的藥物。抗焦慮藥(anxiolytics):

解除焦慮癥狀，如興奮、不安、失眠以及相應(yīng)的軀體癥狀的藥物。21理想的鎮(zhèn)靜催眠藥現(xiàn)有的鎮(zhèn)靜催眠藥理想的催眠藥應(yīng)能依需要糾正各種類型的失眠(難入睡、易醒、早醒等)，引起完全類似于生理性的睡眠?；蚨嗷蛏倏s短REMS或深睡眠主要延長淺睡眠（停藥？）

鎮(zhèn)靜催眠藥連服產(chǎn)生耐受性,習(xí)慣性,成癮性,成癮者停藥后出現(xiàn)戒斷癥狀。耐受性:

鎮(zhèn)靜催眠藥連服1-2周后機(jī)體反應(yīng)性↓,需增加劑量才能產(chǎn)生滿意療效。習(xí)慣性:久用鎮(zhèn)靜催眠藥產(chǎn)生精神上的依賴.成癮性:

久用鎮(zhèn)靜催眠藥產(chǎn)生軀體上的依賴。發(fā)展史第一代：巴比妥類1903年第二代：苯二氮卓類

1960s第三代：佐匹克隆，唑吡坦其他：水合氯醛，甲丙氨酯，甲苯喹唑酮常用鎮(zhèn)靜催眠藥

分為三類：苯二氮卓類巴比妥類其他第一節(jié)

苯二氮卓類

(benzodiazepines,BDZs)

苯二氮卓類

分類：長效類（t1/2≥20h）：地西泮（diazepam，安定）中效類（t1/2：6-20h）：奧沙西泮、氯氮卓（利眠寧）短效類（t1/2<6h）：三唑侖苯二氮卓類藥物多屬1，4-苯并二氮卓的衍生物作用時(shí)間藥物達(dá)峰濃度時(shí)間（h）t1/2（h）代謝物t1/2（h）短效類(3~8h)三唑侖（triazolam）奧沙西泮（oxazepam）

12~42~310~20有活性（7）無活性中效類（10~20h）阿普唑侖（alprazolam）艾司唑侖（estazolam）勞拉西泮（lorazepam）替馬西泮（temazepam）氯硝西泮（clonazepam）1~2222~31

12~1510~2410~2010~4024~48無活性無活性無活性無活性弱活性長效類（24~72h）地西泮（diazepam）氟西泮（flurazepam）氯氮（chlordiazepoxide）夸西泮（quazepam）1~21~22~42

20~8040~10015~4030~100有活性（80）有活性（80）有活性（80）有活性（73）氯氮卓去甲氯氮卓地莫西泮地西泮氟西泮三唑侖去烷基氟西泮勞拉西泮α-羥化代謝物奧沙西泮結(jié)合物腎排出去甲地西泮1234【藥理作用與臨床應(yīng)用】抗焦慮

鎮(zhèn)靜催眠

抗驚厥、抗癲癇

中樞性肌松弛1.抗焦慮作用

小于鎮(zhèn)靜劑量即可，是治療焦慮癥的常用藥，可能是藥物選擇性作用于邊緣系統(tǒng)的結(jié)果。持續(xù)性焦慮狀態(tài)，可選用長效類藥物；間斷性嚴(yán)重焦慮患者，可選用中、短效類藥物。2.鎮(zhèn)靜催眠作用

縮短睡眠潛伏期，延長睡眠持續(xù)時(shí)間，減少覺醒次數(shù)BDZs主要延長NREMS中的2期（淺睡眠），縮短3和4期（深睡眠）；對REMS睡眠影響小作為鎮(zhèn)靜催眠藥,BDZs具有以下優(yōu)點(diǎn)：治療指數(shù)高，安全范圍大對REM睡眠影響小，無明顯停藥后“反跳”現(xiàn)象，縮短N(yùn)REM4期，減少夜驚和夜游癥對肝藥酶無誘導(dǎo)作用大劑量無麻醉作用鎮(zhèn)靜催眠作用臨床用于治療：各種原因引起的失眠麻醉前給藥術(shù)后忘記不良刺激（記憶缺失）入睡困難----三唑侖前半夜易醒----米達(dá)唑侖后半夜易醒----艾司唑侖

臨床用于治療破傷風(fēng)、子癇、藥物中毒和小兒高熱驚厥與加強(qiáng)GABA能神經(jīng)的傳遞有關(guān)3.抗驚厥對癲癇病灶本身無影響,抑制癲癇病灶的放電向外擴(kuò)散。癲癇持續(xù)狀態(tài)首選地西泮,靜脈緩慢注射。硝西泮和氯硝西泮是常用的抗癲癇藥?？拱d癇4.中樞性肌松作用

小劑量抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)下行系統(tǒng)對神經(jīng)元的易化作用，較大劑量增強(qiáng)脊髓神經(jīng)元的突觸前抑制，從而抑制多突觸反射，引起肌松。臨床用于治療腦血管意外、脊髓損傷、中樞性疾病引起的肌僵直，關(guān)節(jié)病變、腰肌勞損引起的肌痙攣。①抑制呼吸②暫時(shí)性記憶缺失5.其他作用較大劑量γ-氨基丁酸（

-butylaminoacid，GABA）谷氨酸脫羧酶

谷氨酸GABAGABAA受體GABAB受體GABAC受體鎮(zhèn)靜催眠藥作用靶點(diǎn)抗癲癇藥作用靶點(diǎn)【苯二氮卓類作用機(jī)制】BDZs受體-GABAA受體-Cl–通道復(fù)合體BDZ+BDZ-R

BDZ+BDZ-R復(fù)合物促進(jìn)GABA與GABA-R結(jié)合Clˉ通道開放頻率↑Clˉ通道內(nèi)流↑細(xì)胞膜超極化

抑制作用【體內(nèi)過程】(1)口服吸收好，肌肉注射吸收差而不規(guī)則(2)血漿蛋白結(jié)合率高，地西泮可達(dá)99%，脂溶性高，再分布(3)中間產(chǎn)物仍具有藥理活性，且其t1/2較母藥長【不良反應(yīng)】(1)注射速度過快可引起呼吸和循環(huán)功能抑制，故宜緩慢靜脈注射。(2)長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐受性及精神和軀體依賴性，形成軀體依賴性后停用本藥可出現(xiàn)戒斷癥狀。(3)過量中毒除采用洗胃，對癥治療外，還可采用特效拮抗藥氟馬西尼(flumazenil)。氟馬西尼（flumazenil）中毒解救機(jī)制：拮抗苯二氮卓結(jié)合位點(diǎn)初次靜注0.1～0.2mg，一直到清醒，再以靜脈滴注維持，維持量0.1～0.4mg/h巴比妥類和其他中樞抑制藥引起的中毒無效急性中毒解救藥物第二節(jié)巴比妥類（barbiturates）本類藥物均為巴比妥酸的系列衍生物。根據(jù)作用維持時(shí)間的長短，巴比妥類藥物可分為四類：分類：長效 巴比妥、苯巴比妥 6～8h中效 戊巴比妥、異戊巴比妥 3～6h短效 司可巴比妥 2～3h超短效硫噴妥鈉 0.25h1234【藥理作用與臨床應(yīng)用】鎮(zhèn)靜催眠

抗驚厥、抗癲癇

麻醉及麻醉前給藥增強(qiáng)中樞抑制藥的作用明顯縮短REMS睡眠時(shí)相具有誘導(dǎo)肝藥酶的作用由于安全性低（10倍催眠量可致死），苯巴比妥和戊巴比妥用于控制癲癇發(fā)作和驚厥

硫噴妥鈉用于靜脈麻醉巴比妥類作用機(jī)制

增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的Cl-通道開放持續(xù)時(shí)間麻醉劑量抑制電壓依賴性鈉通道鎮(zhèn)靜催眠劑量抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)【不良反應(yīng)】

1．后遺作用(aftereffect)“宿醉”（hangover）2．耐受性(tolerance)3．依賴性(dependence)戒斷癥狀(abstinentsymptom)4．呼吸中樞5．其他巴比妥類中毒及解救中毒表現(xiàn)：直接死因：解救：維持血壓和呼吸應(yīng)用藥物深度昏迷、高度呼吸抑制、血壓下降、體溫降低、休克及腎功能衰竭。中樞興奮藥（二甲弗林、貝美格等）用碳酸氫鈉等堿性藥物加速藥物排泄中毒原因：一次誤服用10倍催眠量。靜麻時(shí),用量過大或注射過快深度呼吸抑制吸氧，進(jìn)行人工呼吸，呼吸機(jī)維持，氣管切開苯二氮類與巴比妥類的比較

巴比妥類苯二氮類縮短REM++++后遺作用+++麻醉作用有無安全度較小大依賴性誘導(dǎo)肝藥酶較重++較輕無第三節(jié)其他鎮(zhèn)靜催眠藥

水合氯醛（chloralhydrate）

口服吸收好，催眠效果確實(shí)，對REMS睡眠影響小，無明顯反跳，后遺作用弱；用于小兒高熱，破傷風(fēng)和子癇，可采用口服或灌腸給藥；刺激性大，對心、肝、腎有損害。丁螺環(huán)酮（buspirone）作用特點(diǎn)：緩解焦慮，無鎮(zhèn)靜、催眠，抗驚厥和中樞性肌松作用。2.5-HT1A受體部分激動劑。3.給藥后一周發(fā)揮抗焦慮作用。4.臨床用于治療廣泛性焦慮，對恐懼癥無效。A型題1.地西泮的臨床應(yīng)用不包括A.焦慮性失眠B.止痛和麻醉C.癲癇持續(xù)狀態(tài)D.高熱驚厥E.麻醉前給藥2.地西泮的抗焦慮的作用部位是A.腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)B.杏仁核和海馬邊緣系統(tǒng)C.下丘腦D.大腦皮層E.延髓和脊髓答案答案3.地西泮的的作用機(jī)制是通過A.通過中樞GABA受體發(fā)揮作用的B.通過中樞M受體發(fā)揮作用的C.通過中樞DA受體發(fā)揮作用的D.通過中樞NA受體發(fā)揮作用的E.通過中樞5-HT受體發(fā)揮作用的4.下列哪項(xiàng)不是地西泮鎮(zhèn)靜催眠的特點(diǎn)A.治療指數(shù)高，安全范圍較大B.對呼吸影響較大C.對REMS的影響較小D.對肝藥酶幾無誘導(dǎo)作用E.依賴性、戒斷癥狀較巴比妥類藥物輕答案答案5.屬于短效苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥是A.氟西泮B.地西泮C.艾司唑侖D.三唑侖E.氯氮?6.關(guān)于地西泮，下列哪項(xiàng)是正確的A.脂溶性低不易透過血腦屏障B.對REMS的影響較大，停藥后可出現(xiàn)反跳C.靜脈注射地西泮被首選用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)D.不產(chǎn)生耐受性和依賴性E.對肝藥酶有較強(qiáng)的誘導(dǎo)作用答案答案7.苯二氮?受體的拮抗劑是A.氟西泮B.地西泮C.艾司唑侖D.氟馬西尼E.三唑侖8.下列哪項(xiàng)是巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠的特點(diǎn)A.不良反應(yīng)較少B.對呼吸影響較地西泮小C.對REMS的影響較大，停藥易反跳D.對肝藥酶幾無誘導(dǎo)作用E.依賴性、戒斷癥狀較地西泮輕答案答案9.哪種情況不宜使用巴比妥類藥物A.肺心病失眠患者B.小兒高熱驚厥C.破傷風(fēng)驚厥D.癲病持續(xù)狀態(tài)患者E.與解熱鎮(zhèn)痛藥合用治療頭痛患者10.巴比妥類急性中毒的直接死亡原因是A.體溫下降B.深度呼吸抑制C.中樞抑制所致昏迷D.血壓降低E.腎功能不全答案答案11.苯巴比妥連續(xù)用藥產(chǎn)生耐藥性的主要原因是A．重新分布，貯存于脂肪組織B．被血漿中假性膽堿酶迅速水解破壞C．以原型經(jīng)腎臟排泄加快D．被血漿中單胺氧化酶迅速水解破壞E．誘導(dǎo)肝藥酶使自身代謝加快答案B型題A.咖啡因B.地西泮C.尼可剎米D.硫噴妥E.硝西泮12.可用于誘導(dǎo)麻醉的藥物是13.對癲癇持續(xù)狀態(tài)最有效的藥物是14.屬于興奮大腦皮層的藥物是15.興奮呼吸中樞的藥物是答案16.巴比妥類可引起哪些不良反應(yīng)A.眩暈、困倦B.嘔吐C.精神運(yùn)動不協(xié)調(diào)D.中等劑量可輕度抑制呼吸E.對嚴(yán)重肺功能不全呼吸抑制尤為明顯17.苯二氮?類藥物主要作用的部位是A.杏仁核B.海馬C.腦干D.胃腸道E.心血管答案答案18.苯二氮?類藥物作用機(jī)制有A.促進(jìn)GABA與GABAA受體結(jié)合B.主要延長Cl-通道的開放時(shí)間C.通過增如Cl-通道開放的頻率增強(qiáng)GABAA受體D.主要抑制Na+內(nèi)流E.主要抑制Ca2+內(nèi)流19.地西泮的藥理作用有A.抗焦慮作用B.抗驚厥、抗癲癇C.抗心絞痛D.中樞性肌松弛E.鎮(zhèn)靜催眠作用答案答案20.對小兒高熱驚厥有效的是A.苯巴比妥B.水合氯醛C.地西泮D.苯妥英鈉E.卡馬西平21.巴比妥類藥物作用特點(diǎn)是A.對中樞神經(jīng)系統(tǒng)呈普遍性抑制作用B.不縮短REMS，引起生理性睡眠C.隨著劑量的增加其中樞抑制作用也由弱到強(qiáng)D.大劑量會導(dǎo)致麻醉作用E.過量可致呼吸中樞麻痹而致死答案答案22.地西泮鎮(zhèn)靜催眠藥特點(diǎn)是A.對REM的影響較小B.對肝藥酶幾無誘導(dǎo)作用C.大劑量會導(dǎo)致麻醉作用D.呼吸抑制作用較小E.對中樞神經(jīng)系統(tǒng)呈普遍性抑制作用23.巴比妥類藥物的禁忌證是A.失眠患者B.支氣管哮喘C.顱腦損傷D.嚴(yán)重肝功能不全E.過敏患者答案答案簡答題1.簡述地西泮的藥理作用及臨床應(yīng)用。2.與巴比妥類藥物相比苯二氮?在鎮(zhèn)靜催眠方面的優(yōu)點(diǎn)有哪些？3.簡述地西泮的不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)。選擇題答案：1B6C7D8C9A10B2B3A4B5D11E16ACDE17ABC18AC19ABDE20ABC12D13B14A15C21ACDE22ABD23BCDE簡答題答案1.（1）抗焦慮抗焦慮作用選擇性較高，小劑量即可顯著改善恐懼、緊張、憂慮、失眠等癥狀，并對各種原因引起的焦慮均有顯著療效。（2）鎮(zhèn)靜催眠可顯著縮短入睡時(shí)間，