危重癥中白蛋白的應用

危重癥中白蛋白的應用

——兩難中的選擇

1整理ppt白蛋白的前世今生

白蛋白是血漿中含量最高的蛋白質，平均分子量69000道爾頓，由585個氨基酸組成，占血漿總蛋白的50%~60%，循環(huán)中半衰期為18~20天。臨床使用的人血白蛋白是的一種天然血液制品,是乙肝疫苗免疫健康人的血漿或血清，經低溫乙醇法別離純化，并經60度10小時加溫滅活病毒后制成。2整理ppt白蛋白的合成：白蛋白在肝細胞的內質網合成后分泌到細胞外表。白蛋白的合成受〔1〕血漿膠體滲透壓；〔2〕細胞因子；〔3〕營養(yǎng)底物；〔4〕代謝激素等因素的影響。白蛋白的降解：白蛋白降解部位尚不清楚，可能與血管內皮細胞有關。通常白蛋白的降解率相當低，每天相當于大約3%，分解速度依賴血漿濃度，其分解過程是隨機的。3整理ppt血清白蛋白的功能是：〔1〕維持血漿膠體滲透壓，血管內的白蛋白，產生約80%的血漿膠體滲透壓〔27mmHg〕?！?〕轉運血中各種物質：內源性的如膽紅素、脂肪酸等，外源性的包括各種藥物，低白蛋白血癥時，這些藥物的代謝動力學將發(fā)生改變。4整理ppt很多臨床觀察提示不管是急性或慢性疾病，血清白蛋白水平的降低往往預示著病人的預后不良。一項隊列研究的系統回憶數據顯示，血清白蛋白水平每下降2.5g/L，病人發(fā)生死亡的風險會增加24%~56%。從某種程度上說，血清白蛋白水平被作為判斷預后的一個指標。

5整理ppt所以低白蛋白血癥時給予外源性白蛋白，提高患者血清白蛋白水平，成為以前治療營養(yǎng)不良的主要手段。時至今日，在臨床工作中還是有很多醫(yī)師抱守這個觀點，將白蛋白作為營養(yǎng)藥物使用。6整理ppt然而，80年代末有研究者通過氨基酸分析發(fā)現，白蛋白有584個氨基酸殘基，所含氨基酸的組成中，谷氨酸、天門冬氨酸、賴氨酸及精氨酸較多，而人體必須的氨基酸如色氨酸和異亮氨酸那么缺乏，所含必需氨基酸比例十分不均衡。白蛋白輸入人體并分解后，重新合成蛋白質的再利用率相當低，反而促進自身蛋白質的分解。因此現在認為白蛋白并不適合作為營養(yǎng)蛋白。7整理ppt

而且由于白蛋白的血漿半衰期約為18－21天，人體僅能利用降解而成的氨基酸，當日輸入的白蛋白并不能發(fā)揮營養(yǎng)作用。對營養(yǎng)不良的患者，寄希望于輸入外源性白蛋白糾正低蛋白血癥，只能在檢驗結果上帶給醫(yī)師某種“成就感〞，而對于糾正患者營養(yǎng)失衡狀態(tài)本身，無異于緣木求魚。因此，2000年世界衛(wèi)生組織〔WHO〕宣布將白蛋白從營養(yǎng)不良治療根本藥物目錄中剔出。

8整理ppt但白蛋白的處方用量卻呈逐年遞增趨勢。產生這種趨勢的局部原因在于，人們發(fā)現白蛋白在維持人體血管內膠體滲透壓(COP)方面的重要作用。COP主要靠白蛋白、球蛋白和纖維蛋白維持，而白蛋白在COP中起的作用約占80%。在各種原因導致的低白蛋白血癥時〔如肝硬化或腎臟疾病〕，COP下降，體液向組織間隙和第三間隙擴散，形成組織水腫和胸、腹水。多項大規(guī)模臨床試驗證明，無論對于門診還是住院患者，長期輸入外源性白蛋白可以提高COP，提高慢性肝臟疾病患者的生存率。9整理ppt另一方面，白蛋白處方量增加還與危重癥與液體復蘇中使用增加有關。在美國約25%的白蛋白是用于急性低血容量(如手術失血、創(chuàng)傷出血)患者，約12%的白蛋白用于其它原因的低血容量(如感染)。循環(huán)內的每克白蛋白可結合18ml水，以5%白蛋白滲液靜脈輸注后，15分鐘內可將3.5倍體積的水份吸入血循環(huán)。10整理ppt因此，它是一種療效極好的血容量擴充劑，對低血容量患者可迅速擴容維持心搏出量，在搶救急性創(chuàng)傷性、出血性休克等重?；颊邥r效果顯著，有人工膠體液無法比較的運輸(膽紅素、游離脂肪酸)功能和與陰離子、陽離子、活性或有毒的游離物質可逆結合的能力，同時也是自由基去除劑。因此，在液體復蘇時，白蛋白常常作為膠體溶液的首選，處方量逐年增加。11整理ppt人們發(fā)現，多種類型的危重病患者，包括大手術后、創(chuàng)傷、感染和急性胰腺炎患者，都廣泛存在低白蛋白血癥。白蛋白快速從血管內向血管外分布與喪失是危重病早期白蛋白快速下降的重要原因。這主要是由于毛細血管內皮細胞通透性的增加所造成的。在嚴重疾病狀態(tài)下，血管內皮通道開放，白蛋白滲漏到組織間隙中。正常的跨毛細血管滲漏率在感染性休克患者可增加300%，在心臟手術后的患者也可增加100%。血管外的白蛋白也可以進入到不能發(fā)生交換的部位，如腸壁以及手術或創(chuàng)傷的傷口。12整理ppt在慢性感染患者或外科應激患者內穩(wěn)態(tài)相對穩(wěn)定的階段，白蛋白合成減少和分解增加那么成為低白蛋白血癥的主要原因。在危重病情況下白蛋白的合成數量減少，合成速度也會顯著改變。在急性期反響中，細胞因子(白介素-6)和腫瘤壞死因子α〔TNF-α〕可以降低白蛋白基因的轉錄。營養(yǎng)尤其是蛋白質的攝入缺乏可以使得問題更為復雜。持續(xù)存在的炎癥反響可能導致白蛋白合成的長期抑制。在合成減少的同時，白蛋白的分解卻在增加。有報道，接受全胃腸外營養(yǎng)支持的外科重癥患者，其白蛋白的半衰期僅為5～11天，與通常認為的18－21天相差甚遠。13整理ppt如上所述，危重癥患者常常呈現頑固性低白蛋白血癥，而后者就如同一把達摩克利斯之劍懸于危重癥患者之上。Mangialardi等總結北美7個ICU的資料說明，低白蛋白血癥與ARDS的發(fā)生率和病死率顯著相關。根據一項隊列研究所做的分析，危重癥患者血清白蛋白濃度每下降2.5g/L，可增加24%-26%的死亡危險，調整了危險因素和根底疾病以后，這種危險依然存在。14整理ppt

從Medline、CochraneLibrary和EMBASE等數據庫收集到71份組群研究提示：血清白蛋白濃度與患者的預后和病情嚴重程度密切相關。血漿白蛋白低于25g/L的危重病人并發(fā)癥發(fā)生率將提高4倍，病死率升高6倍。絕大局部危重病人死亡前的血漿白蛋白都難糾正至正常水平。因此有醫(yī)師認為，血漿白蛋白含量不僅僅是病人的營養(yǎng)指標，更重要的是危重病人并發(fā)癥和死亡率的重要預測指標。

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鑒于上述大量臨床觀察數據，絕大多數臨床醫(yī)師看到檢驗結果回報，提示自己的患者有低蛋白血癥時，最直接的線性思維就是補充白蛋白——缺什么補什么——這似乎是天經地義的事情。但我們的努力真的有效嗎？16整理ppt1990年Foley首先對此提出了質疑：盡管多數研究說明危重病患者的病死率與白蛋白水平呈現明顯的負相關關系，但它是危重癥的結果，還是危重的原因，抑或是因果交織？是否就意味著補充白蛋白能夠改變他們命懸一線的危境？隨后的一些列研究似乎打碎了人們心中“皇帝新衣〞的童話。爭論由此開始并持續(xù)至今。17整理ppt紛爭中的選擇Foley等人將40例低白蛋白血癥〔<25g/L〕的重癥患者隨機分為兩組。在常規(guī)治療之外，治療組給予25%白蛋白并保持血清白蛋白>25g/L，而對照組那么僅予以常規(guī)治療。結果提示無論是死亡率、住院日、ICU停留日還是機械通氣時間，兩組患者均無明顯差異。說明其昂貴的價格卻不能帶來相應的本錢/效益比。

18整理ppt隨后，Golub和Rubin也得到相似的研究結果。但是由于他們所做研究的樣本量較少且為單中心研究，結果可信性飽受攻擊。19整理ppt1998年英國醫(yī)學雜志〔BMJ〕發(fā)表了回憶性文獻——“對危重病人使用白蛋白：隨機對照試驗的系統回憶〞。文章認為：沒有證據證明給予白蛋白可降低包括低血容量、燒傷或低白蛋白血癥等危重病人的死亡率。相反，強烈提示其可增高死亡率。20整理ppt因此對危重病人使用白蛋白應立即給予重新審視，而且只限于在嚴格指導下的隨機對照試驗中使用。由此掀起的軒然大波，使危重癥患者是否使用白蛋白的爭論進入白熱化。有批評者指出該文章的結論有過分夸大之嫌；也有人認為該結論僅僅是由統計學家過分依賴數字得出，而沒有考慮臨床實際；更有作者認為這樣的總結性文章對于未來的治療毫無指導意義。21整理ppt這些爭論其實反映了某些臨床醫(yī)師的一種心態(tài)，人血白蛋白用于重癥創(chuàng)傷患者已有半個多世紀的歷史，但新近分析結果顯示其應用卻使相對死亡危險性增加，難道我們一貫采取的治療是錯誤的？難道對于低白蛋白血癥患者補充白蛋白是錯誤的？這確實有些讓人難解接受。歷史往往有其重復性。22整理ppt1990年以前，許多臨床醫(yī)生并不相信那些顯示在心肌堵塞后，預防性使用抗心律失常藥物會增加死亡率的結論，直到這個事實被CAST試驗肯定。10余年過去了，由于觀念更新而摒棄使用這些藥物在美國所防止病人過早死亡的人數，超過越南戰(zhàn)爭中死亡的美國士兵。平息爭論最好的方式就是用像CAST試驗一樣設計良好、充分有力的對照試驗來解答是否糾正低蛋白血癥是有益的問題，提出補充療法的真正合理機制。

23整理ppt2004年，具有劃時代意義的“白蛋白和生理鹽水在容量復蘇中的比較研究〔SAFE〕〞發(fā)表，它觸及到了重癥監(jiān)護治療中最根本也是最具爭議的問題。這項前瞻性、多中心、隨機、雙盲試驗主要在澳大利亞和新西蘭完成，包括16個ICU的6997名患者。在為期28天的時間里，3500名患者接受生理鹽水治療，3497名患者接受4%白蛋白治療；兩組患者的根本背景相似。24整理ppt結果顯示，兩組死亡率；ICU住院的平均時間；新出現的單個器官和多器官衰竭的病人數；機械通氣時間；腎臟替代治療時間均無差異。進一步根據不同的根底病癥亞組觀察，提示在創(chuàng)傷病人似乎生理鹽水組病死率稍低，而在嚴重感染組那么傾向于白蛋白組有較低的病死率；但由于各組的病例數較少，尚不能作出結論。

25整理ppt也有作者提出異議，從臨床實踐的角度觀察，SAFE研究沒有出現白蛋白的相關損害，并未遵循既有病理生理學原理和有益的根底上使用〔并沒有使用20%-25%的高濃度白蛋白〕。批評者繼續(xù)指出，這種濃度上的差異可能導致白蛋白滲透壓和非滲透壓的生物學特性問題。同時，如果考慮到滲透壓，滴注速度也是一個影響預后的變量。26整理ppt盡管如此，Fink仍然飽含熱情的對其評價：SAFE試驗應被視為危重病研究領域的里程碑。在此之前，危重癥領域的臨床研究大約有一半入選患者少于100人，而多中心參與不到10%。是SAFE改變了這一局面。

27整理ppt受到SAFE的鼓舞，歐洲危重病協會開展了多國多中心急癥患者膿毒癥研究〔SOAP，SepsisOccurrenceinAcutelyIllPatients〕研究。對于2002年5月1日-5月15日收治的危重癥患者進行60天隨訪觀察，以在ICU中是否接受白蛋白治療分為兩組。再3147名患者中，354(11.2%)接受了白蛋白治療，2,793(88.8%)沒有接受白蛋白治療。28整理ppt盡管接受白蛋白的患者多為腫瘤、外科重癥、膿毒癥和肝硬化等患者，在ICU的停留時間較長并且有較高的死亡率，有較高的簡化生理評分II〔SAPSII〕和較高的序貫器官衰竭評分〔SOFA〕，但是經過COX風險模型校正后，結論卻是令人沮喪：危重病人使用白蛋白確實會造成生存率下降。白蛋白組的ICU和住院期間死亡率均高于對照組。29整理ppt2007年6月在中國完成的START研究是全球首項比較人工膠體(6%羥乙基淀粉130/0.4)和白蛋白對外科手術后病人并發(fā)癥影響的多中心、隨機對照研究。研究者選擇術前血清白蛋白水平在30g/L以上的腹部中等以上手術后病人，術后分別使用20%白蛋白或6%羥乙基淀粉(130/0.4)，觀察比較兩組間術后28天內的手術并發(fā)癥發(fā)生率。30整理ppt研究共納入654例病人，手術方式包括:胃癌根治術、結(直)腸癌根治術、脾切除術、肝切除術、胰體尾切除術等。結果顯示，6%羥乙基淀粉(130/0.4)組與20%白蛋白組在術后28天手術并發(fā)癥、ICU停留時間、術后住院時間、機械通氣時間等主要觀察指標方面均無顯著差異，而在藥物經濟學上，6%羥乙基淀粉(130/0.4)組的治療費用僅為白蛋白組的1/5。31整理ppt盡管現有的臨床研究結果在白蛋白平安性問題上相互矛盾，但至少從現有的大規(guī)模臨床試驗SAFE和SOAP結果看，在全部危重癥患者群體中，使用白蛋白的益處有限。在亞組分層研究中，似乎提示對創(chuàng)傷患者使用白蛋白沒有益處；對膿毒癥患者使用白蛋白可能有益，但這又與北美共識會議(NorthAmericanConsensusConference)達成的一致意見，對膿毒血癥休克的治療不應使用白蛋白相矛盾，使臨床醫(yī)師們再次陷入決斷的困惑中。

32整理ppt一個看似簡單的問題，一種日常的治療手段，在迷茫中紛爭，在紛爭中選擇，在“做〞與“不做〞，在“生存〞與“死亡〞中徘徊。這就是目前臨床使用白蛋白的現狀?，F代醫(yī)學是嚴格的證據科學，憑不得半點感覺，一旦有了更加確鑿的證據作參考，在診療中醫(yī)師們絕不會陷入不可調和的矛盾，這有賴于未來進一步臨床研究的結果，而危重癥醫(yī)學，就是在這樣的迷茫、紛爭和選擇中開展。33整理ppt低蛋白血癥的防治策略

降低炎癥反響：感染病人的低蛋白血癥全身炎癥反響綜合征〔SIRS〕在肝臟和代謝方面的表現，因此，改善外科引流，