醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課件

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課件12345醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的基本概念6遺傳醫(yī)學(xué)（genetic

medicine）在許多場(chǎng)合等同與臨床遺傳學(xué)。隨著人類基因組研究的深入及其在臨床上的應(yīng)用，又出現(xiàn)了基因組醫(yī)學(xué),它側(cè)重于疾病的分子（基因）診斷、分子（基因）治療和分子（基因）預(yù)防（預(yù)測(cè)）。遺傳病7一、什么是遺傳?。堪唇?jīng)典的概念，遺傳病是其發(fā)生需要有一定的遺傳基礎(chǔ)，并通過(guò)這種遺傳基礎(chǔ)、按一定方式傳于后代發(fā)育形成的疾病。而在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，遺傳病的概念有所擴(kuò)大，遺傳因素不僅僅是一些疾病的病因，也與環(huán)境因素一起在疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中起關(guān)鍵性作用。因此在了解醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)時(shí)，既要把握經(jīng)典的遺傳病概念，也要對(duì)遺傳病的新進(jìn)展有所認(rèn)識(shí)。遺傳病8人類遺傳病的分類（一）單基因?。ǘ┒嗷虿。ㄈ┤旧w?。ㄋ模w細(xì)胞遺傳?。ㄎ澹┚€粒體遺傳病單基因病9單基因病是疾病的發(fā)生是由“單”基因的突變所致。單基因病不多見(jiàn)，但由于其遺傳性，危害很大多基因病10多基因病是有一定家族史、但沒(méi)有單基因性狀遺傳中所見(jiàn)到的系譜特征的一類疾病，如先天性畸形及若干人類常見(jiàn)?。ǜ哐獕?、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、哮

喘、自身免疫性疾病、老年癡呆、癲癇、精神分裂癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、智能發(fā)育

障礙等）。環(huán)境因素在這類疾病的發(fā)生

中起不同程度的作用。染色體病11染色體病是染色體結(jié)構(gòu)或數(shù)目異常引起的一類疾病。從本質(zhì)上說(shuō)，這類疾病涉及一個(gè)或多個(gè)基因結(jié)構(gòu)或數(shù)量的變化，因此其對(duì)個(gè)體的危害往往大于單基因病和多基因病，其中最常見(jiàn)的染色體異常為Down綜合征。體細(xì)胞遺傳病12單基因病、多基因病和染色體病的遺傳異常發(fā)生在人體所有細(xì)胞包括生殖細(xì)胞（精子和卵子）的DNA中，并能傳遞給下一代，而體細(xì)胞遺傳?。╯omatic

cell

geneticdisorder）只在特異的體細(xì)胞中發(fā)生，體細(xì)胞基因突變是此類疾病發(fā)生的基礎(chǔ)。這類疾病包括惡性腫瘤、白血病、自身免疫缺陷病以及衰老等。在經(jīng)典的遺傳病中，并不包括這一類疾病。染色體病在臨床上和遺傳上一般有如下特點(diǎn)13染色體病患者均有先天性多發(fā)畸形（包括特殊面容）、生長(zhǎng)、智力或性發(fā)育落后、特殊膚紋絕大多數(shù)染色體病患者呈散發(fā)性，這類患者往往無(wú)家族史少數(shù)染色體結(jié)構(gòu)畸變的患者是由表型正常

的雙親遺傳而得，這類患者常伴有家族史。線粒體遺傳病14線粒體是細(xì)胞內(nèi)的一個(gè)重要細(xì)胞器，是除細(xì)胞核之外惟一含有DNA的細(xì)胞器，具有自己的蛋白質(zhì)翻譯系統(tǒng)和遺傳密碼。線粒體遺傳病就是由線粒體DNA缺陷引起的疾病，包括Leber遺傳性視神經(jīng)病等。線粒體與細(xì)胞死亡15細(xì)胞凋亡的研究已經(jīng)從細(xì)胞核控制凋亡過(guò)程的研究部分地轉(zhuǎn)移到線粒體控制凋亡過(guò)程的研究上來(lái)?，F(xiàn)在人們已接近達(dá)成一個(gè)共識(shí)，即接受線粒體是決定細(xì)胞死亡的又一“戰(zhàn)場(chǎng)

”。線粒體對(duì)外界環(huán)境因素的變化很敏感，一些環(huán)境因素的影響可直接造成線粒體功能的異常，因此線粒體的改變是一些疾病的表現(xiàn)；線粒體本身也可能成為疾病發(fā)生的原因。遺傳病16遺傳病在臨床實(shí)踐中的一些問(wèn)題（一）醫(yī)生如何確定患者所患疾病是否有遺傳性（二）再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率（三）遺傳性疾病的群體負(fù)荷（四）遺傳病與醫(yī)學(xué)倫理確定患者所患疾病是否有遺傳性17遺傳病患者（與非遺傳病患者一樣）在向醫(yī)師

主訴自己的病癥時(shí)，只能說(shuō)明其某些感覺(jué)上異

常，而不能告訴醫(yī)生自己什么基因有什么異常。因此，需要醫(yī)師正確地區(qū)分患者所患疾病是不

是一種遺傳病。但這并不是一件輕而易舉的事

情，它不僅需要醫(yī)師具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)、全

面的遺傳學(xué)知識(shí)，還需要足夠的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)（包括分子診斷）來(lái)輔助診斷。再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率18再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率（recurrence

risk）是遺傳病在臨床醫(yī)學(xué)中常遇到的問(wèn)題之一。所謂再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率，是病人所患的遺傳

性疾病在家系親屬中再發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)率。遺傳性疾病的群體負(fù)荷19這里的負(fù)荷是指遺傳病在群體中的嚴(yán)重程度，通常用發(fā)生率來(lái)表示。發(fā)生率越高，群體中的遺傳有害性越高，人類需要的對(duì)應(yīng)措施越多，也可以說(shuō)是負(fù)荷也越大。１．遺傳性疾病的產(chǎn)前診斷問(wèn)題。這包括：①產(chǎn)前診斷技術(shù)上的安全性；②產(chǎn)前診斷實(shí)施后對(duì)患病胎兒的醫(yī)學(xué)措施的“合法性”、“合理性”、“可靠性”、“安全性”等等。２．遺傳病的癥狀前診斷問(wèn)題。這涉及：①是否有有效的醫(yī)學(xué)措施使癥狀前患者免受“未來(lái)”疾病的困擾；②個(gè)人隱私問(wèn)題。３．基因診斷和基因治療問(wèn)題。這包括：①基因診斷、基因治療在技術(shù)上的安全性問(wèn)題；②診斷及治療措施的“合法性”、“合理性”等問(wèn)題；③基因治療措施對(duì)人類基因組的安全控制問(wèn)題等等。

20遺傳病與醫(yī)學(xué)倫理02人類基因21基因的概念22現(xiàn)代遺傳學(xué)認(rèn)為，基因（gene）是決定一定功能產(chǎn)物的DNA序列。這種功能產(chǎn)物主要是蛋白質(zhì)和RNA。一個(gè)基因的結(jié)構(gòu)除了編碼特定功能產(chǎn)物的DNA序列外，還包括對(duì)這個(gè)特定產(chǎn)物表達(dá)所需的鄰接DNA序列。人類基因組23人類基因組（genome）是人的所有遺傳信息的總和。它包括兩個(gè)相對(duì)獨(dú)立而相互關(guān)聯(lián)的基因組：核基因組與線粒體基因組。通常人類基因組指的是核基因組?；虮磉_(dá)24基因表達(dá)（gene

expression）：是把基因所儲(chǔ)存的遺傳信息轉(zhuǎn)變?yōu)橛商囟ǖ陌被岱N類和序列構(gòu)成的多肽鏈，再由多肽鏈構(gòu)成蛋白質(zhì)或酶分子，從而決定生物各種性狀（表型）的過(guò)程?；虮磉_(dá)包括兩個(gè)步驟：①以DNA為模板轉(zhuǎn)錄合成mRNA；②將遺傳信息翻譯成多肽鏈中相應(yīng)的氨基酸種類和序列03基因突變25誘發(fā)基因突變的因素26根據(jù)基因突變發(fā)生的原因，可將突變分為自發(fā)突變和誘發(fā)突變。在自然條件下，未經(jīng)人工處理而發(fā)生的突變?yōu)樽园l(fā)突變（spontaneous

mutation）。經(jīng)人工處理而發(fā)生的突變是誘發(fā)突變（inducedmutaion）。能誘發(fā)基因突變的各種內(nèi)外環(huán)境因素統(tǒng)稱為誘變劑（mutagen）。物理因素:1.紫外線;2.電離輻射化學(xué)因素:1.羥胺;2.亞硝酸或含亞硝基化合物;3.烷化劑;4.堿基類似物;5芳香族化合物。單基因遺傳病27單基因遺傳病概念：某種疾病的發(fā)生主要受一對(duì)等位基因控制，它們的傳遞方式遵循孟德爾遺傳律。分子病

血紅蛋白病、血漿蛋白病、受體病、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病、免疫球蛋白缺陷病先天性代謝缺陷多基因遺傳28微效基因（minor

gene）人類的一些遺傳性狀或某些遺傳病的遺傳基礎(chǔ)不是一對(duì)主基因，而是幾對(duì)基因，每一對(duì)基因?qū)z傳性狀或遺傳病形成的作用是微小的。多基因遺傳29多基因遺傳性狀或疾病的遺傳方式取決于兩個(gè)以上微效基因的累加作用，還受環(huán)境因子的影響，因此這類性狀也稱為復(fù)雜性狀或復(fù)雜疾?。╟omplex

disease）。人類線粒體基因組30線粒體內(nèi)還含有DNA分子，被稱為人類第25號(hào)染色體，是細(xì)胞核以外含有遺傳信息和表達(dá)系統(tǒng)的細(xì)胞器，其遺傳特點(diǎn)表現(xiàn)為非孟德爾遺傳方式，又稱核外遺傳。1981年Anderson等人完成了人類線粒體基因組的全部核苷酸序列的測(cè)定。線粒體基因的突變31一、點(diǎn)突變二、大片段重組三、mtDNA數(shù)量減少四、mtDNA突變的修復(fù)07基因變異的 群體行為32基因變異是人類進(jìn)化的基礎(chǔ),構(gòu)成了群體中的個(gè)體多樣性群體是由一群可以相互婚（交）配的個(gè)體組成研究群體中基因的分布及逐代傳遞中影響基因頻率和基因型頻率的因素，追蹤基因變異的群體行為，應(yīng)用數(shù)學(xué)手段研究基因頻率和相對(duì)應(yīng)的表型在群體中的分布特征和變化規(guī)律，這就是群體遺傳學(xué)的研究?jī)?nèi)容染色體（chromosome）是遺傳物質(zhì)(基因)的載體它由DNA和蛋白質(zhì)等構(gòu)成，具有儲(chǔ)存和傳遞遺傳信息的作用。染色質(zhì)（chromatin）間期細(xì)胞核中伸展開的DNA蛋白質(zhì)纖維。染色質(zhì)和染色體實(shí)質(zhì)上是同一物質(zhì)在不同細(xì)胞周期、執(zhí)行不同生理功能時(shí)不同的存在形式。染色體組（

chromosome

set) 一個(gè)正常生殖細(xì)胞（配子）中所含的全套染色體稱為一個(gè)染色體組基因組（genome） 一個(gè)染色體組所含的全部基因3308

人類染色體染色體畸變是指體細(xì)胞或生殖細(xì)胞內(nèi)染色體發(fā)生的異常改變。分類 數(shù)目畸變、結(jié)構(gòu)畸變自發(fā)畸變（spontaneous

aberration）誘發(fā)畸變（induced

aberration）化學(xué)因素：藥物、農(nóng)藥、工業(yè)毒物、食品添加劑物理因素：射線生物因素：生物類毒素 、病毒等母親年齡3409

人類染色體畸變遺傳性免疫缺陷病35一、遺傳性無(wú)丙種球蛋白血癥二、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病三、補(bǔ)體缺陷器官特異性非器官特異性急性特發(fā)性血小板減少性紫癜自身免疫性溶血性貧血EB病毒感染后出現(xiàn)的多種自身抗體慢性重癥肌無(wú)力甲狀腺炎類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡36遺傳性自身免疫病自身免疫病的分類舉例16

遺傳與腫瘤發(fā)生37一、單基因遺傳的腫瘤38視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤家系

A：AD遺傳家系；

B：散發(fā)性病例家系二、多基因遺傳的腫瘤39多基因遺傳的腫瘤大多是一些常見(jiàn)的惡性腫瘤，這些腫瘤的發(fā)生是遺

傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。如乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宮頸癌等，患者一級(jí)親屬的患病

率都顯著高于群體患病率。三、染色體畸變與腫瘤40大多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞的染色體為非整倍體，而且在同一腫瘤內(nèi)染色體數(shù)目波動(dòng)的幅度較大。在腫瘤細(xì)胞內(nèi)常見(jiàn)到結(jié)構(gòu)異常的染色休，如果一種異常的染色體較多地出現(xiàn)在某種腫瘤的細(xì)胞內(nèi)，就稱為標(biāo)志染色體（marker

chromosome）。腫瘤特異的染色體標(biāo)志四、某些遺傳性缺陷或疾41病具有易患腫瘤的傾向性（一）共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（二）Bloom綜合征（三）著色性干皮?。ㄋ模〧anconi貧血癥癌基因42一、癌基因是一類控制細(xì)胞正常生長(zhǎng)與發(fā)育的基因43病毒癌基因（viral

oncogene，v-onc）原癌基因（proto-oncogene，pro-onc）細(xì)胞癌基因（cellular

oncogene，c-onc）二、原癌基因的突變與腫瘤發(fā)生44細(xì)胞中原癌基因可以通過(guò)一些機(jī)制而被激活，出現(xiàn)基因表達(dá)或過(guò)表達(dá)，從而使細(xì)胞癌變。不同的癌基因其激活的機(jī)制與途徑不同，一般分為四類。（一）點(diǎn)突變（二）染色體易位（三）基因擴(kuò)增

（四）病毒誘導(dǎo)與啟動(dòng)子插入

腫瘤抑制基因45腫瘤抑制基因也稱抑癌基因或隱性癌基因（recessiveoncogene）。腫瘤抑制基因的概念最初是60年代在腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞雜交研究的基礎(chǔ)上提出的。正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞融合形成的雜交細(xì)胞不具備腫瘤細(xì)胞表型，此外，正常細(xì)胞的染色體可以逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞表型。因此，人們提出了正常細(xì)胞中可能存在抑制腫瘤發(fā)生的基因，稱為腫瘤抑制基因。出生缺陷46出生缺陷（birth

defect）也稱為先天畸（congenital

malformation），是患兒在出生時(shí)即在外形或體內(nèi)所形成的（非分娩損傷所引起的）可識(shí)別的結(jié)構(gòu)或功能缺陷。

出生缺陷的發(fā)生因素47（一）遺傳因素（二）環(huán)境因素1．生物性致畸因子物理性致畸因子致畸性藥物“三廢”、農(nóng)藥、食品添加劑和防腐劑

5．酗酒、大量吸煙、吸毒、缺氧、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良（三）環(huán)境因素與遺傳因素在畸形中的相互作用 在畸形的發(fā)生中，環(huán)境因素與遺傳因素的相互作用是 非常明顯的，這不僅表現(xiàn)在環(huán)境致畸因子通過(guò)引起染 色體畸變和基因突變而導(dǎo)致出生缺陷，而且更表現(xiàn)在

胚胎的遺傳特性，即基因型決定和影響胚胎對(duì)致畸因子的易感程度。遺傳疾病的診斷48遺傳疾病診斷的主要內(nèi)容49（一）病史采集（二）癥狀與體癥（三）家系分析（四）染色體檢查1．染色體檢查的指征

2．染色體檢查技術(shù)（五）生化檢查產(chǎn)前診斷50產(chǎn)前診斷主要從三個(gè)方面進(jìn)行：①遺傳學(xué)檢查，如細(xì)胞培養(yǎng)、染色體檢查、分子診斷等；②生化檢查，如特殊蛋白質(zhì)、酶、代謝底物、中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物等；③物理診斷，如B超、X線、胎兒鏡、電子監(jiān)護(hù)等。分子診斷51分子診斷的策略52目前的分子診斷（基因和蛋白的診斷）主要集中在結(jié)構(gòu)和種類診斷上，也就

是說(shuō)進(jìn)行基因突變的檢測(cè)。mRNA檢測(cè)也是基因診斷的一個(gè)方面基因連鎖檢測(cè)方法基因診斷除了應(yīng)用于遺傳病外，后天基因突變引起的疾病也可以進(jìn)行分子診斷常用技術(shù)53基因診斷的基本技術(shù)1．核酸雜交2．聚合酶鏈反應(yīng)3．DNA測(cè)序4．基因芯片技術(shù)5．其它常用的技術(shù)遺傳病的治療54遺傳病治療的策略55遺傳病治療包括：①針對(duì)突變基因的體細(xì)胞基因的修飾與改善；②針對(duì)突變基因轉(zhuǎn)錄的基因表達(dá)調(diào)控；③蛋白質(zhì)功能的改善；④在代謝水平上對(duì)代謝底物或產(chǎn)物的控制；⑤臨床水平的內(nèi)、外科治療以及心理治療

等