丁氟螨酯類似物的合成及表征畢業(yè)論文

摘要目的：以對叔丁基苯乙腈為原料，合成丁氟螨酯及其類似物，對化合物進(jìn)行高效液相色譜及核磁氫譜的檢測，并對其進(jìn)行生物活性檢測，找出具有較好生物方法：以對叔丁基苯乙腈為原料，將其和碳酸二甲酯反應(yīng)制得2-(4-叔丁基苯基)-氰基-乙酸甲酯，再和乙二醇單甲醚反應(yīng)制得2-(4-叔丁基苯基)-氰基乙酸第四步將苯甲酰類化合物與乙基酯化合物加成得到10個(gè)丁氟螨酯類似物。結(jié)論：本實(shí)驗(yàn)路線還未成熟，可操作性雖強(qiáng)，但重現(xiàn)性不好，未能夠準(zhǔn)確地制關(guān)鍵詞：丁氟螨酯類似物，合成，結(jié)構(gòu)表征，生物活性tertbutylbenzeneaceenwedetectedtheirbiologicalactivities,tofindsomeofthemwithMethods;tert-methy12-(4-(tert-butyl)pheny1)-2-methoxyethy12-(4-(tert-butyl)pheny1)-2-cyanoacetate.Then2-(Trifluoromethyl)benzoicacidmethoxyethy12-(4-(tert-butyl)pheny1)-2-eproducible.Itisnotabletoaccuratelypreparethetargetcompounarticledesigned.Keywords:cyflumetofenanaln,biologicalactivity第一章文獻(xiàn)綜述1.1丁氟螨酯的作用丁氟螨酯是目前中國乃至全世界各國防治螨類蟲害的理想殺螨劑。隨著人們對種(如有機(jī)氯類殺螨劑三氯殺螨醇、有機(jī)錫類殺螨劑三唑錫等)由于受毒性、殘紀(jì)80～90年代開發(fā)、上市的一批殺蟲殺螨劑(如阿維菌素、氟氯苯菊酯和四螨態(tài)、安全性等方而的表現(xiàn)也較之以往的藥劑有更大的進(jìn)步.且對各種類型的害螨都有效，但雖然其廣譜，作用，而對非靶標(biāo)生物和捕食性螨類的負(fù)而影響很小，而且丁氟螨酯對于殺螨的作用很全面，它對各個(gè)生長階段都有效，既能夠殺丁氟螨酯(cyflumetofen)是日本大?；瘜W(xué)公司于2004年最早報(bào)道的苯酰乙腈類新型殺螨和殺線蟲劑，與現(xiàn)有殺蟲劑無交互抗性，2007年首次在日本獲準(zhǔn)登記并銷售。主要用于防治果樹、蔬菜、茶和觀賞植物的主要螨類。巴斯夫近日宣布其殺螨劑NealtaTM(活性成分：丁氟螨酯)已獲得美國環(huán)保署正式登記。該產(chǎn)品的標(biāo)簽應(yīng)用包括樹堅(jiān)果(杏仁和開心果等)、葡萄、草莓、蘋果和梨，為種植者提供強(qiáng)有力的殺螨效力，可作為高效綜合蟲害管理計(jì)劃的一部分。Nealta的殺螨作用位點(diǎn)與美國現(xiàn)有的所有殺螨劑不同，并在螨蟲生長的所有階段具有殘效作用。丁氟螨酯對已經(jīng)產(chǎn)生殺螨劑抗性的螨蟲有強(qiáng)效。Nealta進(jìn)行生物防治的捕食螨、小植綏螨以及益蟲適配施用。Nea獲前間隔期、施用靈活性和桶混的特性。巴斯夫產(chǎn)品經(jīng)理DougHaller說道，“殺螨劑Nealta的推出為種植者們提供了新的綜合害蟲管理工具。其獨(dú)特的作用位點(diǎn)使其成為卓越的抗性管理工具。”抗藥性的化合物在市面上少之又少，更不用提說應(yīng)用于實(shí)際農(nóng)業(yè)上各種作物的圖-2:相信這也是未來很多農(nóng)作物需要的高效殺螨除螨劑。1.3丁氟螨酯的研究與應(yīng)用丁氟螨酯化學(xué)名稱2-(4-叔丁基苯基)-2-(2-三氟甲基苯甲?；?氰基-乙酸甲氧基乙基酯丁氟螨酯英文名稱：2-methoxyethy12-(4-tert-butylphenyl)-2-cyano-3-oxo-3-[2-(trifluoromethyl)phphenyl]-beta-oxo-2-(trifluoromethyl)benzenepropanoicacid2-methoxyethylester;2-methoxyethyl(RS)-2-(4-tert-butylpheny1)-2-cyano-3-oxo-3-(alpha,alpha,alpha-trifluoro-oCAS號：400882-07-7分子量：447.4469InChI:InChT=1/C24H24F3N04/c1-22(2,3)16-9-11-17(12-10-16)23(15-28,21(30)32-1密度：1.214g/cm3沸點(diǎn)：533.764°Cat760mmHg閃點(diǎn)：276.611°C本文介紹的殺螨劑品種，為日本大?；瘜W(xué)公司開發(fā)的新型?；译骖悮Ⅱ齽┮灰欢》?該劑于2007年上市，主要用于果樹、蔬菜和茶等作物上的害螨防治，尤其是對已產(chǎn)生抗性的害螨防治效果更為顯著.且它與其他殺螨劑之間并未發(fā)現(xiàn)丁氟螨酯是苯酰乙腈類新型非內(nèi)吸性殺螨劑，主要作用方式為觸殺。其通過接觸進(jìn)入螨蟲體內(nèi)后，能夠在螨蟲體內(nèi)通過代謝,產(chǎn)生極具活性作用的物質(zhì)，該物質(zhì)能夠立即抑制螨蟲線粒體的呼吸，對哺乳動物及水生生物、有益生物等均十分安全。1.4關(guān)鍵中間體的合成方法目前已有很多化學(xué)工作者在研究討論丁氟螨酯的合成路線，有好幾條路線可以完成制備，但技術(shù)還不是很成熟，國外的專利和文獻(xiàn)對于制備過程有十分詳盡的論述，國內(nèi)也有許多高校、科研機(jī)構(gòu)對其制備工藝進(jìn)行研究，不斷優(yōu)化和改進(jìn)，天津市農(nóng)藥研究所就是其中的佼佼者。我選用的是操作復(fù)雜但反應(yīng)條件不苛刻的合成路線。從制備工藝來看，幾個(gè)重要的中間體合成方法最為關(guān)鍵，在此對幾個(gè)關(guān)鍵中間體做簡單的介紹。1.5立題依據(jù)和研究方法1.5.1立題依據(jù)根據(jù)丁氟螨酯的結(jié)構(gòu)和其合成路線進(jìn)行研究，可將其分成兩大部分，如圖-1和3本文以丁氟螨酯中間體為先導(dǎo)物，結(jié)合其制備過程，對其中間體進(jìn)行適當(dāng)?shù)男揎椇透脑?，我們將圖-2以酮基為分界線下半部分改變其取代基團(tuán)，優(yōu)化合成工藝，制備出其類似物，試圖尋找具有高生物活性的新化合物，為新農(nóng)藥的創(chuàng)制高效液相色譜是一種應(yīng)用范圍相當(dāng)廣泛的測試儀器，不同種類的高效液相色譜有不同的原理。但是其結(jié)構(gòu)基本上一致，因此只要更換其中的部分零件，就可我們用于檢測是高效液相色譜法是以液體為流動相，采用高壓輸液系統(tǒng)，將具有不同極性的單一溶劑或不同比例的混合溶劑、緩沖液等流動相泵入裝有固定相的色譜柱，在柱內(nèi)各成分被分離后，進(jìn)入檢測器進(jìn)行檢測，從而實(shí)現(xiàn)對試樣的分析。該方法已成為化學(xué)、醫(yī)學(xué)、工業(yè)、農(nóng)學(xué)、商檢和法檢等學(xué)科領(lǐng)域中重氫原子具有磁性，如電磁波照射氫原子核，它能通過共振吸收電磁波能量，發(fā)生躍遷。用核磁共振儀可以記錄到有關(guān)信號，處在不同共振時(shí)吸收電磁波的頻率不同，在圖譜上出現(xiàn)的位置也在核磁共振氫譜圖中，特征峰的數(shù)目反映了有機(jī)分子中氫原子化學(xué)環(huán)境的種類；不同特征峰的強(qiáng)度比(及特征峰的高度比)反映了不同化學(xué)環(huán)境氫原子的數(shù)目我們所出的產(chǎn)物用核磁檢測其目標(biāo)化合物，可以看到核磁共振氫譜中，峰的數(shù)量就是氫的化學(xué)環(huán)境的數(shù)量，而峰的相對高度，就是對應(yīng)的處于某種化學(xué)環(huán)境自動積分，得到的數(shù)值用階梯式積分曲線高度表示出來。養(yǎng)蟲室，觀察室各一間(7-10m2),控溫控濕設(shè)備，實(shí)驗(yàn)架(日光燈4×40W),Potter噴霧塔，分析天平，移液管(50μL),雙目解剖鏡，加液管(10mL/1000mL),塑料培養(yǎng)皿，打孔器，試管，不銹鋼盤，剪刀，毛筆，鑷子，記號筆，脫脂棉等。選取嫩度適中、平整的蠶豆葉片，用打孔器打取φ2cm圓葉，葉背朝上放在培養(yǎng)皿中心的脫脂棉上，并加適量的水。用小號毛筆挑接4-5日齡雌成螨10頭/Ⅲ,加蓋放于29℃±1℃,光照3000-45001x、14h/d,RH50%-75%的觀察室內(nèi)，1h后檢查成螨數(shù)并補(bǔ)入10頭/皿，24h后去除成螨，96h后得到幼(若)螨試材。當(dāng)?shù)谝慌嚥奶艚邮M72h(卵孵化的前一天)后，再另取塑料皿挑接雌成螨10頭/皿。1h后檢查成螨并補(bǔ)足10頭/皿，卵量少于30粒者兩葉合并同一皿中或棄用。用天平稱取少量原料藥，溶解在丙酮中，加乳化劑少量使其配成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的丙酮藥液，在冰箱中密封保存，溫度4-7度。用移液管移取丙酮藥液0.0125mL于試管中，加入去離子水稀釋到濃度為250mg/L.對照藥劑主要儀器和設(shè)備見表2.1名稱型號生產(chǎn)商遠(yuǎn)紅外線干燥箱70-1型上海申光儀器儀表有限公司2.2合成路線丁氟螨酯的合成路線41、2一(4一叔丁基苯基)一氰基乙酸(2一甲氧基)乙基酯的合成250mL.三口瓶中，加入200ml.四氫呋喃，2.88g(0.12mol)NaH,冰浴冷卻條件下攪拌10min,滴加17.30g(0.10mol)對叔丁基苯乙腈，攪拌15min,滴加13.86g(0.11mol)碳酸二甲酯，滴畢，加熱回流4h,點(diǎn)板檢測，反映完畢后降溫至室溫，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用20%的鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH至6-7,乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶，得20.20g棕色油狀物。2、2-(4一叔丁基苯基)一氰基乙酸(2一甲氧基)乙基酯的合成在配有溫度計(jì)，恒壓滴液漏斗和回流管的250mL的三口瓶中，加入18.50g(0.080mol)2-對叔丁基苯基-2-氰基乙酸甲酯，30.40g(0.40mol)乙二醇單甲醚，3滴濃硫酸，加熱回流5h,反應(yīng)完畢后降溫至室溫，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用碳酸鉀調(diào)節(jié)PH至6-7,乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶，得18.00g黃色油狀物，柱層析得15.80g類白色油狀物。3、取代苯甲酰氯的合成250mL單口瓶中，依次加入取代苯甲酸(0.02mol),100mL氯化亞砜，加熱回流5h,TLC監(jiān)控，減壓蒸餾至無氯化亞砜蒸出為止，得粘稠狀液體。4、丁氟螨酯及其類似物的制備在250mL三口燒瓶中，依次加入27.5g(0.1mol)2-(4一叔丁基苯基)一氰基乙酸(2一甲氧基)乙基酯，20.9mL(0.15mol)三乙胺和200mL二氯甲烷，攪拌下冰鹽浴至-5℃,緩慢滴加溶有0.11mol取代苯甲酰氯和20mL二氯甲烷的混合溶液，同時(shí)控制溫度不超過3℃(滴數(shù)：2s/d左右),滴完后室溫?cái)嚢?h,TLC監(jiān)控，反應(yīng)完成后，用4N鹽酸溶液洗2次，飽和碳酸氫鈉溶液洗2次，飽和食鹽水洗2次，分液，保留有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去溶劑，得土黃3研究思路和總體方案：在最后一步丁氟螨酯的制備中，我們可以嘗試多種酰氯，即得到丁氟螨酯的類根據(jù)實(shí)驗(yàn)室已有原料可以得到以下產(chǎn)物：354OOO0OOOOO678OO9OoOo0OO3.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析眼網(wǎng)0A19乃pS.22_3由以上的質(zhì)譜譜圖可以看出，部分產(chǎn)品含量高，無其他雜質(zhì)，但還是有幾個(gè)化合物有較多雜質(zhì)，因除雜復(fù)雜，不易于反應(yīng)的重現(xiàn)，故未進(jìn)行處理。一一m41Inn具體以目標(biāo)化合物5a的氫譜圖為例，分析如下：化合物5a的分子結(jié)構(gòu)如圖所示。從結(jié)構(gòu)圖中，可以看出化合物5a有13個(gè)H原子，其中按照IHNMR的原理，可以將13個(gè)H分相連的H為一組，CH中與C相連的H為一組，兩個(gè)苯環(huán)上的H各為一組。目標(biāo)化合物中與氮相連的甲基，由于受氮的電負(fù)性的影響，其化學(xué)位移向低場移動。并且是單峰：目標(biāo)化合物中與氮和苯環(huán)相連的次甲基，由于受氮與苯環(huán)的電負(fù)性的影響，其化學(xué)位移也向低整個(gè)IHNMR圖譜中可能含有其他的H峰，但是不影響整個(gè)譜圖的分析，化合物7a的六組H都可以在譜圖中找到相應(yīng)的位置，結(jié)合LC-MS譜圖，可以認(rèn)為該化合物合成成功。rLY-1-00000000000000000000000000000000000000000000000)0000000)00000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000)000)00000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000 0000000000000)00000000000000000 0000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000由以上生物活性表格可看出，有活性的化合物并不多，但還是有幾個(gè)活性很好第四章結(jié)論與展望4.1結(jié)論本文以對叔丁基苯乙腈為原料，將其和碳酸二甲酯反應(yīng)制得2-(4-叔丁基苯基)-氰基-乙酸甲酯，再和乙二醇單甲醚反應(yīng)制得2-(4-叔丁基苯基)-氰基乙酸(2-甲氧基)乙基酯，第三步將鄰三氟甲基苯甲酸等苯甲酸類化合物進(jìn)行酰化，第四步將苯甲酰類化合物與乙基酯化合物加成得到10個(gè)丁氟螨酯類似物。經(jīng)質(zhì)譜，氫譜的檢測，部分合成出來的化合物純度較高，且有生物活4.2展望由于時(shí)間原因，本文預(yù)計(jì)合成的不同取代基的一系列化合物的初衷沒有完全達(dá)到，只是體現(xiàn)合成路線的工藝思想，質(zhì)譜圖的分析也不夠全面，這也讓我認(rèn)識到專業(yè)知識的短缺，有很多化合物沒有做相關(guān)的活性檢測和生物測試，以確定也是一種收獲。而且反應(yīng)條件的確定也有待于進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)，這些后期的工作但鑒于文獻(xiàn)報(bào)道的丁氟螨酯殺菌活性較好，所以可以期望本文合成的化合物也有較好的活性，只不過其活性相對于丁氟螨酯的活性是升高還是降低，有待于這種新型光譜高效除螨劑領(lǐng)域取得更新的成就!致謝本論文是在湖北省生物農(nóng)藥工程研究中心梁英博士和馬卓教授的悉心指導(dǎo)下完成的。從論文的選題、實(shí)驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)、測試及論文的撰寫的全部過程，老師們都精心指導(dǎo)，對整個(gè)論文反復(fù)修改，傾注了大量的心血。在此，謹(jǐn)向老師表畢業(yè)論文是對大學(xué)本科四年所學(xué)知識的綜合應(yīng)用和升華藥工程研究中心實(shí)習(xí)被完成論文的過程中我學(xué)到很多也你不見得了解或者喜歡，甚至一直不喜歡，但是只要不去。讓專業(yè)成為職業(yè)，職業(yè)為了生計(jì)，進(jìn)而我們需要升變得更專業(yè)，我們就成功了，即使不輝煌，也一定無悔!我感謝能夠有這次在此外，在論文的完成過程中，蘇江濤老師、糜志遠(yuǎn)老研究中心的邱芳、許文杰、李清等同事在實(shí)驗(yàn)的開展和論文的寫作方面都給予[1]LIYang(李洋),ZHANGHong(張弘).LIU-Yuanxiong(劉遠(yuǎn)雄).etal.新型殺螨劑Cyflumetofen的合成與殺螨活性[J].ChineseJPestle,2009,48:474-475,478.[2]馬錦明，張翊，馬穎，等.丁氟螨酯新的合成方法研究[J].天津化工，2012,26[3]馬錦明.2-(4-叔丁基苯基)-氰基乙酸(2-甲氧基)乙基酯的合成方法：中國，[4][6]ZHANGYi—bin(張一賓).新穎殺螨劑Cyflumetofen的開發(fā)沿革[J].WorldPesticides,2007,42