磺胺醋酰鈉的合成

./磺胺醋酰鈉的合成一、磺胺醋酰鈉概述簡介磺胺醋酰鈉又名：磺胺乙酰鈉,磺醋酰胺鈉,SulphacetamideSodium,AlbucidSoluble,SA-Na等。英文名:SulfacetamideSodiumEyeDrops?；瘜W(xué)名N-[<4-氨基苯基>-磺酰基]-乙酰胺鈉-水合物,化學(xué)結(jié)構(gòu)式：本品為白色結(jié)晶性粉末；無臭味、微苦、易溶于水,微溶于乙醇、丙酮?；前匪幨且环N廣譜抑菌劑,用于治療感染?；前匪幣c對氨基苯甲酸<PABA>結(jié)構(gòu)相似,二者競爭抑制了細(xì)菌酶二氫葉酸合成酶。對酶抑制的結(jié)果阻礙了二氫葉酸的合成,減少了四氫葉酸的代活動,使嘌呤、嘧啶核甙及脫氧核糖核酸合成輔助因子<cofactor>減少,從而抑制細(xì)菌的生成和繁殖。

適應(yīng)癥主要用于由易感細(xì)菌引起的表淺性結(jié)膜炎、角膜炎、瞼緣炎等；也用于沙眼和衣原體感染的輔助治療,霉菌性角膜炎的輔助治療,以及眼外傷、慢性淚囊炎,結(jié)膜、角膜及眼手術(shù)的前、后預(yù)防感染。

注意事項病人對一種磺胺藥過敏,也可以對本品過敏,對碳酸酐酶抑制劑過敏的病人,對磺胺藥也過敏。

二、目的要求1.通過本實驗,掌握磺胺類藥物的一般理化性質(zhì),并掌握如何利用其理化性質(zhì)的特點來達(dá)到分離提純的目的。2.通過本實驗操作,掌握乙?；磻?yīng)的原理。三、實驗原理合成路線如下：四、實驗主要儀器和試劑及物理常數(shù)理化常數(shù)和性質(zhì)物質(zhì)分子量熔點/℃性質(zhì)磺胺172.21溶于氫氧化鈉水溶液磺胺醋酰214.24182-184微溶于水<150:1>,溶于無水乙醇<15:1>,pKa1<芳伯氨基>:1.8,pKa2<磺酰氨基>：5.4磺胺醋酰鈉236.23257易溶于水<1.5:1>,微溶于96%乙醇儀器：100ml三頸瓶、回流冷凝管、溫度計、燒杯〔100、50ml、磁力加熱攪拌器、抽濾瓶、布氏漏斗、水泵、玻璃棒試劑：磺胺17.2g、醋酐13.6g、氫氧化鈉溶液〔22.4%、77%、20%、濃鹽酸、蒸餾水、活性炭五、實驗方法1、原料規(guī)格及配比原料名稱規(guī)格用量摩爾數(shù)摩爾比磺胺CP17.2g0.11醋酐CP13.6ml0.1421.42氫氧化鈉22.4%22ml0.11251.13氫氧化鈉77%12.5ml0.19251.9氫氧化鈉40%適量氫氧化鈉20%適量2、操作2．1、磺胺醋酰的制備在裝有攪拌棒及溫度計的100mL三頸瓶中,加入磺胺17.2g,22.5%氫氧化鈉22mL,開動攪拌,于水浴上加熱至50℃左右。待磺胺溶解后,滴加醋酐3.6mL,77%氫氧化鈉2.5mL〔首先,加入醋酐3.6mL,77%氫氧化鈉2.5mL；隨后,每次間隔5min,將剩余的77%氫氧化鈉和醋酐分5次交替加入,每次2ml。加料期間反應(yīng)溫度維持在50～55℃及pH12～13；加料完畢繼續(xù)保持此溫度反應(yīng)30min。反應(yīng)完畢,停止攪拌,將反應(yīng)液傾入100mL燒杯中,加水20mL稀釋。用36%鹽酸調(diào)至pH7,于冰水浴中放置30min,并不時攪拌析出固體,抽濾固體,用適量冰水洗滌。洗液與濾液合并后用濃鹽酸調(diào)至pH4～5,抽濾,得白色粉末。用3倍量〔3mL/g10%鹽酸溶解得到的白色粉末,放置30min,不時攪拌,盡量使單乙酰物成鹽酸鹽溶解,抽濾除不溶物。濾液加少量活性碳室溫脫色10min,抽濾。濾液用40%氫氧化鈉調(diào)至pH5,析出磺胺醋酰,抽濾,壓干。干燥,測熔點〔mp.179~184℃。若產(chǎn)品不合格,可用熱水〔1:12.2磺胺醋酰鈉的制備將磺胺醋酰置于50mL燒杯中,于90℃熱水浴上滴加計算量的20%氫氧化鈉至固體恰好溶解,溶液pH為7～８,趁熱抽濾,濾液轉(zhuǎn)至小燒杯中冷卻,析出結(jié)晶,抽濾〔用丙酮轉(zhuǎn)移,壓干,干燥,稱重并計算收3、附注3.1、本實驗中使用氫氧化鈉溶液有多種不同的濃度,在實驗中切勿用錯,否則會導(dǎo)致實驗失敗。3.2、滴加醋酐和氫氧化鈉溶液是交替進(jìn)行,每滴完一種溶液后,讓其反應(yīng)5min后,再滴加另一種溶液。滴加是用玻璃吸管加入,滴加速度以液滴一滴一滴滴下為宜。以使反應(yīng)液始終保持一定的pH值〔pH12~13。3.3、反應(yīng)中保持反應(yīng)液pH在12～13之間很重要,否則收率將會降低。3.4、再pH7時析出的固體不是產(chǎn)物,應(yīng)棄去。產(chǎn)物再過濾中,切勿搞錯。3.5、再pH4～5析出的固體是產(chǎn)物。3.6、在實驗中,溶液pH的調(diào)節(jié)是反應(yīng)能否成功的關(guān)鍵,應(yīng)小心注意,否則實驗會失敗或收率降低。3.7、最后須趁熱過濾,漏斗應(yīng)先預(yù)熱。若濾液放置后較難析出結(jié)晶,可置電爐上略加加熱,使其揮發(fā)去一些水分,再放冷析晶。3.8、將磺胺醋酰制成鈉鹽時,應(yīng)嚴(yán)格控制20%NaOH溶液的用量,按計算量滴加由計算可知需2.3gNaOH,即滴加20%NaOH11.5mL便可。因磺胺醋酰鈉水溶性大,由磺胺醋酰制備其鈉鹽時若20%NaOH的量多于計算量,則損失很大。必要時可加少量丙酮,以使磺胺醋酰鈉析出。六、其它合成線路和改進(jìn)方法在磺胺醋酰鈉制備過程中,采用20％NaOH水液與磺胺醋酰成鹽,操作繁瑣,需要90℃的水浴加熱,需不斷測pH值,調(diào)整到pH7~8后趁熱過濾,濾液要用冰鹽浴冷卻析晶,在實驗教學(xué)過程中,發(fā)現(xiàn)嚴(yán)格按上述步驟操作,仍很難得到產(chǎn)品,因磺胺醋酰鈉易溶于水。根據(jù)磺胺酷酰鈉略溶于乙醇的物理性質(zhì),用5％NaOH乙醇液取代20％NaOH水溶液,并按計算量進(jìn)行投料。通過實驗驗證,此步改進(jìn)使操作簡單化,避免了熱水浴、冰鹽浴,只需在室溫中進(jìn)行,所用乙醇可通過蒸餾回收,重新利用,更為可貴的是,成鹽一步收率可達(dá)98％以上,通過定性分析,與磺胺醋酰鈉一致.改進(jìn)后的合成路線如下：實驗步驟1、磺胺醋酰的制備。在裝有攪拌棒及溫度計的100mL三頸瓶中,加入磺胺17.2g,22.5%氫氧化鈉22mL,開動攪拌,于水浴上加熱至50℃左右。待磺胺溶解后,分次加入醋酐3.6mL,77%氫氧化鈉2.5mL〔首先,加入醋酐3.6mL,77%氫氧化鈉2.5mL；隨后,每次間隔5min,將剩余的77%氫氧化鈉和醋酐分5次交替加入。加料期間反應(yīng)溫度維持在50～55℃及pH12～13；加料完畢繼續(xù)保持此溫度反應(yīng)30min。反應(yīng)完畢,停止攪拌,將反應(yīng)液傾入100mL燒杯中,加水20mL稀釋。用36%鹽酸調(diào)至pH7,于冰水浴中放置30min,并不時攪拌析出固體,抽濾固體,用適量冰水洗滌。洗液與濾液合并后用濃鹽酸調(diào)至pH4～用3倍量〔3mL/g10%鹽酸溶解得到的白色粉末,放置30min,不時攪拌,盡量使單乙酰物成鹽酸鹽溶解,抽濾除不溶物。濾液加少量活性碳室溫脫色10min,抽濾。濾液用40%氫氧化鈉調(diào)至pH5,析出磺胺醋酰,抽濾,壓干。干燥,測熔點〔mp.179～184℃2、磺胺醋酰鈉的制備制備5％NaOH乙醇液100nd<備用>。將磺胺醋酰,移人100ml燒杯中,用量杯量取5％NaOH乙醇液4Oml倒人燒杯中,室溫攪拌至固體完全溶解,在水浴中蒸去乙醇,析晶,干燥得磺胺醋酰鈉,計算收率。3、實驗流程圖〔1、磺胺醋酰的制備〔2、磺胺醋酰鈉的制備七、藥物鑒別及結(jié)構(gòu)確證鑒別1.取本品藥約0.1g,加蒸餾水3ml溶解后,加硫酸銅試液5滴,即產(chǎn)生藍(lán)綠色沉淀。2.取本品藥約0.1g,加蒸餾水3ml溶解,做鈉鹽的鑒別反應(yīng)?！?取供試液少許,加醋酸氧鈾鋅試液,即產(chǎn)生黃色沉淀?！?用鹽酸潤濕的鉑絲蘸取供試液,在無色火焰中燃燒,火焰即顯鮮黃色。結(jié)構(gòu)確證1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對照法。2.核磁共振光譜法。注：磺胺醋酰的制備過程中存在的反應(yīng)如下八、問題及討論1.為什么會生成雙醋酰胺？答：因為4-N電子云密度大于1-N電子云密度,1位弱酸性+強(qiáng)堿→鹽,使得一位電子云密度增大。2、磺胺醋酰鈉的合成中為什么乙酐和氫氧化鈉交替滴加？答：磺胺和乙酐反應(yīng)生成主產(chǎn)物是我們需要的,該反應(yīng)為放熱反應(yīng),多次少量加入是為了便于控制溫度；加入氫氧化鈉是為了保持pH值,因為堿性環(huán)鏡下副產(chǎn)物少主產(chǎn)物多。3.?；禾幚淼倪^程中,pH7時析出的固體是什么？pH5時析出的固體是什么？10%鹽酸中的不溶物是什么？答：pH=7時候析出的固體是未反應(yīng)的磺胺；5的時候析出的是磺胺醋酰。10%鹽酸中不溶物是雜質(zhì)和未反應(yīng)的磺胺。4、為什么在10%鹽酸中有不溶物析出？答：因為在10％鹽酸溶液中磺胺醋酰生成鹽酸鹽而溶解,而雙乙?；前酚捎诮Y(jié)構(gòu)中無游離的芳伯胺基,不能和鹽酸成鹽故析出。5、磺胺醋酰鈉的合成為什么調(diào)PH7~8?答：滴加40%氫氧化鈉溶液調(diào)pH7~8時可見溶液澄明,顯示磺胺醋酰已生成磺胺醋酰鈉,若有微量不溶物,可能是未除盡的副產(chǎn)物。氫氧化鈉溶液切勿過量,因磺胺醋酰鈉在強(qiáng)堿性溶液中和受熱情況下,易氧化水解而致產(chǎn)量和質(zhì)量下降。6、反應(yīng)堿性過強(qiáng)其結(jié)果磺胺較多,磺胺醋酰次之,雙乙酰物較少；堿性過弱其結(jié)果雙乙酰物較多,磺胺醋酰次之,磺胺較少,為什么？答：因堿度過大磺胺雙醋酰易水解成磺胺,且易引起磺胺醋酰水解成磺胺；而因堿度過小時,反應(yīng)過程中易生成較多的N－乙?；前?且磺胺雙醋酰分子結(jié)構(gòu)中的N－乙酰基不易水解下來,所以該反應(yīng)必須控制好pH值。7、將磺胺醋酰制成鈉鹽時,為什么要嚴(yán)格控制22.5％NaOH溶液的用量？答：將磺胺醋酰制成鈉鹽時,必須要嚴(yán)格控制22.5％NaOH溶液的用量。因磺胺醋酰鈉水溶性大,由磺胺醋酰制備其鈉鹽時若22.5％NaOH的量多,則損失很大。必要時可加少量丙酮,使磺胺醋酰鈉析出。8、磺胺類藥物有哪些化學(xué)性質(zhì)？答：〔1．酸堿性因本類藥物分子中有芳香第一胺,呈弱堿性；有磺酰氨基,顯弱酸性,故本類藥物呈酸堿兩性,可與酸或堿成鹽而溶于水?！?．自動氧化反應(yīng)本類藥物含芳香第一胺,易被空氣氧氧化?！?、芳香第一胺反應(yīng)磺胺類藥物含芳香第一胺,在酸性溶液中,與亞硝酸鈉作用,可進(jìn)行重氮化反應(yīng),利用此性質(zhì)可測定磺胺類藥物的含量。生成的重氮鹽在堿性條件下,生成橙紅色偶氮化合物,可作本類藥物的鑒別反應(yīng)。〔4、與芳醛縮合反應(yīng)芳香第一胺能與多種芳醛〔如對二甲氨基苯甲醛、香草醛等縮合成具有顏色的希夫堿.〔5、銅鹽反應(yīng)磺酰氨基上的氫原子,可被金屬離子〔如銅、銀、鈷等取代,生成不同顏色的難溶性沉淀,可用于鑒別。9、如何利用磺胺類藥物的理化性質(zhì)進(jìn)行產(chǎn)品純化？答：利用主產(chǎn)物和副產(chǎn)物的解離常數(shù)不同,在不同pH條件下分別令主產(chǎn)物溶于溶劑而副產(chǎn)物不溶,過濾后棄去固體；或者主產(chǎn)物不溶而副產(chǎn)物溶,過濾后棄去溶液。10、"洗液與濾液合并后用濃鹽酸調(diào)至pH4～5,抽濾,得白色粉末。"這一步驟可不可以省去,直接往"濾液與洗液合并液"中加三倍量的10%鹽酸,再進(jìn)行后面的操作？九、相關(guān)資料磺胺類藥物的作用機(jī)制Wood-Fields學(xué)說〔代拮抗學(xué)說認(rèn)為磺胺類藥物之所以能抑制細(xì)菌生長,是因為這一類藥物能與細(xì)菌生長所必須的對氨基苯甲酸〔PAPB,使其蛋白質(zhì)合成受阻。這一學(xué)說得到了近代分子模型實驗的支持,即磺胺類藥物的分子形狀、大小及電荷分布于PAPB相似,因此能與PAPB競爭二氫葉酸合成酶,使細(xì)菌二氫葉酸的合成受到干擾,最終影響細(xì)菌蛋白的合成,阻礙其生長。十、參考文獻(xiàn)[1].