安而順正大天晴說明書

達(dá)比加群酯膠囊Dabigatran英文名：DabigatranEtexilateCapsules【成份】達(dá)比加群酯化學(xué)名稱：β-丙氨酸,N-[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨基甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-嘧啶-,乙酯,甲磺酸鹽，分子式：C34H41N7O5CH4O3S。分子量：723.86（甲磺酸鹽）627.75（游離物）。【性狀】本品為膠囊劑，內(nèi)容物為黃色顆粒。【適應(yīng)癥】預(yù)防存在以下一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣性房顫患者的卒中和全身性栓塞（SEE）：·先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞·左心室射血分?jǐn)?shù)<40%·伴有癥狀的心力衰竭，紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)>=2級(jí)·年齡>=75歲·年齡>=65歲，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血壓治療急性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及預(yù)防相關(guān)死亡；預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及相關(guān)死亡。【規(guī)格】（1）110mg（以達(dá)比加群酯計(jì)）和（2）150mg（以達(dá)比加群酯計(jì)）【用法用量】用水送服，餐食或餐后服用均可。請(qǐng)勿打開膠囊。成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次，應(yīng)維持終生治療。特殊人群：（1）存在出血風(fēng)險(xiǎn)的患者下面列出了增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素：如，年齡≥75歲，中度腎功能不全[肌酐清除率（CrCL）30～50ml/min]，或接受強(qiáng)效P-糖蛋白（P-gp）抑制劑聯(lián)合治療（參見【藥代動(dòng)力學(xué)】中的特殊人群），抗血小板藥物聯(lián)合治療或之前曾發(fā)生胃腸道出血（參見【注意事項(xiàng)】）等。對(duì)于存在上述一種或多種風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，醫(yī)生可考慮將患者的每日劑量減少為220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。（2）腎功能不全患者在開始本品治療前應(yīng)通過計(jì)算肌酐清除率對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估，并以此排除重度腎功能不全的患者（即CrCL＜30ml/min）中用藥；不推薦在這些人群中給予本品治療（參見【禁忌】）。輕、中度腎功能不全患者無需調(diào)整劑量，對(duì)于中度腎功能不全者（肌酐清除率為30～50ml/min），應(yīng)當(dāng)每年至少進(jìn)行一次腎功能評(píng)估。在治療過程中，當(dāng)存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時(shí)（如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥），應(yīng)當(dāng)對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估。達(dá)比加群可經(jīng)透析清除；臨床試驗(yàn)中的該方法應(yīng)用于臨床的經(jīng)驗(yàn)有限。（3）老年患者：80歲及以上年齡的患者治療劑量為每日220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。在老年人中開展的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，年齡相關(guān)的腎功能下降的患者中，藥物暴露會(huì)增加。由于腎功能損傷在老年患者（＞75歲）中很常見，在開始本品治療前應(yīng)通過計(jì)算肌酐清除率對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估，并以此排除重度腎功能不全的患者（即CrCL＜30ml/min）。參見腎功能不全患者的用法用量。（4）與其他藥物的轉(zhuǎn)換治療從本品轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療，從本品轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療應(yīng)在本品末次給藥12小時(shí)之后進(jìn)行。從腸道外抗凝治療轉(zhuǎn)換為本品治療：應(yīng)在下一次治療時(shí)間前2小時(shí)內(nèi)服用本品，如果患者正在接受維持治療（如靜脈給予普通肝素），則應(yīng)在停藥時(shí)服用本品。從維生素K拮抗劑轉(zhuǎn)換為本品治療：應(yīng)停用維生素K拮抗劑。當(dāng)INR（凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值）＜2.0時(shí)，可立即給予本品治療。從本品轉(zhuǎn)換為維生素K拮抗劑治療：應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的肌酐清除率決定何時(shí)開始維生素K拮抗劑(VKA)治療：·當(dāng)CrCL≥50ml/min時(shí)，在達(dá)比加群酯停藥前3天開始給予VKA治療；·當(dāng)30ml/min≤CrCL＜50ml/min時(shí)，在達(dá)比加群酯停藥前2天給予VKA治療。（5）其他心臟復(fù)律：心臟復(fù)律過程中，可維持本品治療。遺漏服藥：若距下次用藥時(shí)間大于6小時(shí)，仍能服用本品漏服的劑量。如果距下次用藥不足6小時(shí)，則應(yīng)忽略漏服的劑量。不可為彌補(bǔ)漏服劑量而使用雙倍劑量的藥物?！静涣挤磻?yīng)】在考察達(dá)比加群酯在房顫患者中預(yù)防卒中和SEE的效果的關(guān)鍵研究中，共隨機(jī)入組12091例患者，其中12042例患者接受達(dá)比加群酯治療，6059例患者接受達(dá)比加群酯每次150mg、每日兩次的治療，5983例患者接受每次110mg、每日兩次的治療。共有22%接受卒中或SEE預(yù)防的房顫患者（長(zhǎng)期治療時(shí)間最長(zhǎng)達(dá)3年）出現(xiàn)不良反應(yīng)。最常報(bào)告的不良反應(yīng)是出血，大約16.5%接受卒中和SEE預(yù)防治療的房顫患者發(fā)生不同程度的出血。雖然臨床試驗(yàn)中發(fā)生頻率很低，但大出血或嚴(yán)重出血仍有可能發(fā)生，任何位置出血有可能導(dǎo)致殘疾、危及生命或致命性結(jié)果?！窘伞俊ひ阎獙?duì)活性成分或本品任一輔料過敏者?！ぶ囟饶I功能不全（CrCL＜30ml/min）患者（參見【用法用量】）?！づR床上顯著的活動(dòng)性出血?！び写蟪鲅@著風(fēng)險(xiǎn)的疾病或狀況，如當(dāng)前或近期消化道潰瘍，高出血風(fēng)險(xiǎn)的惡性贅生物，近期腦或脊髓損傷，近期腦、脊髓或眼部手術(shù)，近期顱內(nèi)出血，已知或可疑的食道靜脈曲張，動(dòng)靜脈畸形，血管動(dòng)脈瘤或主要脊柱內(nèi)或腦內(nèi)血管異常。·聯(lián)合應(yīng)用任何其他抗凝藥物，如普通肝素（UFH），低分子肝素（依諾肝素、達(dá)肝素等），肝素衍生物（磺達(dá)肝葵鈉等），口服抗凝藥（華法林、利伐沙班、阿哌沙班等），除非在由該種治療換至本品或反之（參見【用法用量】），以及UFH用于維持中心靜脈或動(dòng)脈置管通暢的必要?jiǎng)┝浚▍⒁姟舅幬锵嗷プ饔谩浚┑倪@些情況下。·有預(yù)期會(huì)影響存活時(shí)間的肝功能不全或肝病。·聯(lián)合使用環(huán)孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和決奈達(dá)隆（參見【藥物相互作用】）。·機(jī)械人工瓣膜（參見【注意事項(xiàng)】）。【注意事項(xiàng)】肝功能不全：房顫相關(guān)性卒中和SEE預(yù)防的臨床試驗(yàn)中排除了肝酶增高≥2ULN（正常值上限）的患者。對(duì)這一患者亞組無治療經(jīng)驗(yàn)，所以不推薦該人群使用本品。出血風(fēng)險(xiǎn)：與其他所有抗凝藥物一樣，出血風(fēng)險(xiǎn)增高時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用達(dá)比加群酯。在接受達(dá)比加群酯治療的過程中，任何部位都可能發(fā)生出血。如果出現(xiàn)難以解釋的血紅蛋白和/或紅細(xì)胞壓積的下降，應(yīng)注意尋找出血部位。以下因素與達(dá)比加群血藥濃度增高有關(guān)：腎功能下降（CrCL30～50ml/min）、年齡≥75歲、低體重＜50kg或聯(lián)合使用強(qiáng)效P-gp抑制劑（如：胺碘酮、奎尼丁或維拉帕米）（參見【用法用量】、【藥物相互作用】和【藥代動(dòng)力學(xué)】。）在一項(xiàng)預(yù)防非瓣膜性房顫成人患者的卒中和SEE研究中，達(dá)比加群與胃腸道（GI）大出血發(fā)生率較高相關(guān)，達(dá)比加群酯150mg每日兩次給藥后，大出血發(fā)生率出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加，這種風(fēng)險(xiǎn)增加出現(xiàn)于老年患者（≥75歲）中。使用乙酰水楊酸（ASA）、氯吡格雷或非甾體抗炎藥（NSAID）及存在食管炎、胃炎或需要使用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）或組胺2（H2）-阻滯劑治療的胃食管反流會(huì)增加胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)。在這些房顫患者中，應(yīng)考慮達(dá)比加群酯的劑量為每日220mg，即服用1粒110mg膠囊，每日兩次（參見【用法用量】）?？煽紤]使用PPI預(yù)防GI出血。聯(lián)合應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）的患者，出血風(fēng)險(xiǎn)可能增加（參見【藥物相互作用】）。建議在整個(gè)治療期內(nèi)進(jìn)行密切臨床監(jiān)測(cè)（監(jiān)測(cè)出血或貧血的體征），尤其是當(dāng)存在合并危險(xiǎn)因素時(shí)（參見【藥理毒理】）。表3總結(jié)了可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素。請(qǐng)同時(shí)參見【禁忌】中的禁忌癥。當(dāng)存在顯著增大出血風(fēng)險(xiǎn)的病變、狀況、操作和/或藥物治療（例如NSAIDs，抗血小板藥物，SSRIs和SNRIs，參見【藥物相互作用】）時(shí)，需謹(jǐn)慎地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估。本品僅用于獲益大于出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)。本品不需要常規(guī)抗凝監(jiān)測(cè)。但是，達(dá)比加群相關(guān)抗凝作用檢測(cè)可能有助于避免在其他危險(xiǎn)因素存在時(shí)達(dá)比加群的過高暴露。服用本品的患者的INR檢測(cè)是不可靠的，可能會(huì)有INR升高的假陽(yáng)性報(bào)告。因此不應(yīng)進(jìn)行INR檢測(cè)。稀釋凝血酶時(shí)間（dTT），蛇靜脈酶凝結(jié)時(shí)間（ECT）和活化部分凝血活酶時(shí)間（aPTT）可能提供有效的信息，但這些檢查未標(biāo)準(zhǔn)化，解釋結(jié)果時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（參見【藥理毒理】）表4顯示了可能提示出血風(fēng)險(xiǎn)增高的抗凝檢測(cè)指標(biāo)的下限（參見【藥理毒理】）發(fā)生急性腎功能衰竭的患者應(yīng)停用本品（參見【禁忌】）。體重＜50kg的患者中數(shù)據(jù)有限（參見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。如發(fā)生嚴(yán)重出血，應(yīng)停止治療，并調(diào)查出血來源（參見【藥物過量】）?？赡軐?dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加的藥物不應(yīng)與本品聯(lián)合給予，或應(yīng)謹(jǐn)慎給予（參見【藥物相互作用】）。急性缺血性卒中治療中溶栓藥物的使用急性缺血性卒中的治療時(shí)，如果患者的dTT、ECT或aPTT未超過當(dāng)?shù)貐⒖贾档恼Ｉ舷?，可考慮使用溶栓藥物。與P-gp誘導(dǎo)物的相互作用預(yù)計(jì)本品與P-gp誘導(dǎo)物（如：利福平、貫葉連翹（金絲桃）、卡馬西平、或苯妥英等）聯(lián)合使用會(huì)降低達(dá)比加群血藥濃度，因此應(yīng)該避免聯(lián)合使用（參見【藥物相互作用】和【藥代動(dòng)力學(xué)】）。手術(shù)和操作：手術(shù)或有創(chuàng)操作會(huì)增加使用達(dá)比加群酯患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，接受外科手術(shù)時(shí)可能需暫時(shí)停用達(dá)比加群酯。當(dāng)因?yàn)椴僮鞫鴷簳r(shí)使用本品治療時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎，并進(jìn)行抗凝監(jiān)測(cè)。腎功能不全患者的達(dá)比加群清除可能需要花費(fèi)較長(zhǎng)時(shí)間（參見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。在任何操作之前必須考慮到這一點(diǎn)。在這類情況下，凝血檢查（參見【注意事項(xiàng)】和【藥理毒理】）可能有助于測(cè)定止血功能是否仍然受損。手術(shù)前：表5總結(jié)了有創(chuàng)或手術(shù)操作前停藥標(biāo)準(zhǔn)。如需進(jìn)行緊急操作，應(yīng)暫時(shí)停用達(dá)比加群酯。在可能的情況下應(yīng)延遲手術(shù)/操作至末次給藥后至少12小時(shí)。如果不能推遲手術(shù)，可能會(huì)存在出血風(fēng)險(xiǎn)增加。應(yīng)就出血風(fēng)險(xiǎn)與操作的緊迫性進(jìn)行權(quán)衡（心臟復(fù)律請(qǐng)參見【用法用量】）。椎管內(nèi)麻醉/硬膜外麻醉/腰椎穿刺椎管內(nèi)麻醉等操作可能需要徹底止血。外傷或反復(fù)穿刺以及硬膜外導(dǎo)管使用時(shí)間延長(zhǎng)可能增加椎管或硬膜外血腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在拔除導(dǎo)管后，應(yīng)至少間隔2小時(shí)方可給予首劑達(dá)比加群酯。需要密切監(jiān)測(cè)這些患者的神經(jīng)系統(tǒng)那個(gè)體征和椎管或硬膜外血腫癥狀。出血風(fēng)險(xiǎn)增加的手術(shù)后患者有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者或有過量暴露風(fēng)險(xiǎn)的患者，尤其是中度腎功能不全的患者（CrCL30～50ml/min），治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（參見【注意事項(xiàng)】和【藥理毒理】）。應(yīng)在完全止血后重新治療。高手術(shù)死亡風(fēng)險(xiǎn)和存在血栓栓塞事件的內(nèi)在危險(xiǎn)因素的患者這些患者使用達(dá)比加群的有效性和安全性數(shù)據(jù)有限，因此，他們?cè)谑褂帽酒窌r(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。心肌梗死在III期研究RE-LY（參見【臨床試驗(yàn)】中），達(dá)比加群酯110mg每日兩次，達(dá)比加群酯150mg每日兩次和華法林、心肌梗死（MI）的總體年化事件率分別為0.82%、0.81%和0.64%。在以下亞組中：既往曾有心肌梗死的患者，年齡≥65歲且伴有糖尿病或冠脈疾病的患者，左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%的患者和中度腎功能不全的患者，MI的風(fēng)險(xiǎn)較高（與治療藥物無關(guān)）；各組間無差異。此外，聯(lián)合服用ASA+氯吡格雷或僅氯吡格雷的患者，也觀察到了較高的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)。人工心臟瓣膜患者的血栓栓塞和出血事件采用機(jī)械人工心臟瓣膜的患者禁用本品（參見【禁忌】）。在RE-ALIGN試驗(yàn)中對(duì)采用雙葉式機(jī)械人工心臟瓣膜患者使用本品的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。采用雙葉式機(jī)械人工心臟瓣膜（最近植入或入組前植入超過3個(gè)月）的患者被隨機(jī)分配到經(jīng)濟(jì)量調(diào)整的華法林組或達(dá)比加群酯150、220或300毫克每日兩次組。由于達(dá)比加群酯組比華法林組發(fā)生了更多的血栓栓塞事件（瓣膜血栓、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作和心肌梗死）和更多的大出血事件（主要觀察到為由于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定而需要干預(yù)的術(shù)后心包滲出），RE-ALIGN試驗(yàn)提前中止。在雙葉式機(jī)械瓣膜植入術(shù)后三天內(nèi)使用達(dá)比加群酯的患者和入組前瓣膜植入超過三個(gè)月的患者都觀察了出血和血栓栓塞事件。因此，采用機(jī)械人工心臟瓣膜的患者禁用本品（參見【禁忌】）。尚未對(duì)有其它瓣膜性心臟?。òù嬖诘纳镄呐K瓣膜）的房顫患者使用達(dá)比加群酯預(yù)防血栓事件進(jìn)行研究，因此在這些患者中不推薦使用本品。著色劑本品硬膠囊包含著色劑日落黃（E110），可能引起過敏反應(yīng)。對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響尚未進(jìn)行研究。【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠尚無關(guān)于妊娠女性暴露于本品的充分?jǐn)?shù)據(jù)。動(dòng)物研究已表明有生殖毒性（參見【藥理毒理】中的毒理研究）。是否存在對(duì)人類的潛在風(fēng)險(xiǎn)未知。在接受達(dá)比加群酯治療的育齡女性應(yīng)避免妊娠。除非確定必需，否則妊娠女性不應(yīng)接受本品治療。哺乳尚無達(dá)比加群對(duì)哺乳期嬰兒影響的臨床數(shù)據(jù)。使用本品治療期間應(yīng)停止哺乳。生育尚無人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)。在動(dòng)物研究中，對(duì)雌性動(dòng)物生育力的影響表現(xiàn)為70mg/kg（比患者血漿暴露水平高5倍的水平）時(shí)著床數(shù)下降和著床前損失增加。未觀察到雌性動(dòng)物生育力有其他影響。對(duì)雄性動(dòng)物生育力沒有影響。在對(duì)母體有毒性的劑量下（比患者血漿暴露水平高5～10倍的水平），觀察到大鼠和家兔胎仔體重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。在出生前和出生后研究中，在對(duì)母體有毒性的劑量水平下（比患者血漿暴露水平高4倍的水平），觀察到胎仔死亡率增加。【兒童用藥】在本品下述適應(yīng)癥中沒有兒童人群相關(guān)應(yīng)用；非瓣膜性房顫患者的卒中和SEE預(yù)防。由于缺乏18歲以下患者使用本品的安全性和有效性數(shù)據(jù)，所以不推薦本品用于18歲以下患者?！纠夏昊颊哂盟帯?0歲及以上年齡的患者治療劑量為每日220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。參見用法用量項(xiàng)下的特殊人群?！舅幬镞^量】達(dá)比加群酯超出推薦劑量會(huì)使患者的出血風(fēng)險(xiǎn)增加。在疑似藥物過量的情況下，凝血檢查有助于測(cè)定出血風(fēng)險(xiǎn)（參見【注意事項(xiàng)】和【藥理毒理】）。校準(zhǔn)定量（dTT）檢查或重復(fù)性dTT檢查可預(yù)測(cè)達(dá)到特定達(dá)比加群水平的時(shí)間（參見【藥理毒理】），即使已經(jīng)開始進(jìn)行其他措施（如透析）。如果出現(xiàn)過度抗凝，可能需要中斷本品治療。尚無針對(duì)達(dá)比加群的特定解毒劑。如果發(fā)生出血并發(fā)癥，必須終止治療，并查找出血來源。由于達(dá)比加群主要經(jīng)腎臟途徑排泄，必須維持適度利尿。應(yīng)該在醫(yī)師的指導(dǎo)下采取合適的支持性治療，例如給予外科止血和補(bǔ)充血容量?？煽紤]使用活化的凝血酶原復(fù)合濃縮物（如FEIBA）或重組VIIa因子，或凝血因子II、IX或X濃縮物。有一些實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持這些藥物逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群抗凝效果的作用，但其在臨床實(shí)踐中的有效性以及血栓栓塞反彈的潛在風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)有限。給予了這些逆轉(zhuǎn)藥物后，抗凝監(jiān)測(cè)可能不可靠，因此進(jìn)行這些檢測(cè)時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。對(duì)于存在血小板減少癥或已經(jīng)使用長(zhǎng)效抗血小板藥物的病例，應(yīng)考慮給予血小板濃縮物。所有對(duì)癥治療應(yīng)根據(jù)醫(yī)生的判斷給予。如有條件，大出血發(fā)生時(shí)，應(yīng)考慮請(qǐng)抗凝專家會(huì)診。因其蛋白結(jié)合率較低，達(dá)比加群可經(jīng)透析清除，但在此情況下使用透析治療的臨床經(jīng)驗(yàn)有限（參見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。【臨床試驗(yàn)】達(dá)比加群臨床療效的證據(jù)源自RE-LY研究（長(zhǎng)期抗凝治療的隨機(jī)評(píng)價(jià)），這是一項(xiàng)在伴有中度至高度卒中和SEE風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者中開展的達(dá)比加群酯2種設(shè)盲劑量（110mg和150mg每日兩次）與開放華法林比較的多中心、多國(guó)、隨機(jī)平行研究。本項(xiàng)研究的主要目的是確定達(dá)比加群酯在減少?gòu)?fù)合終點(diǎn)卒中和SEE方面是否非劣效于華法林。同時(shí)分析其統(tǒng)計(jì)優(yōu)效性。RE-LY研究顯示，達(dá)比加群酯110mg每日使用兩次在預(yù)防房顫患者卒中和SEE方面不劣于華法林、同時(shí)降低顱內(nèi)出血（ICH）、總體出血和大出血風(fēng)險(xiǎn)。與華法林相比，150mg每日使用兩次的劑量，顯著降低缺血性卒中、出血性卒中、血管性死亡、顱內(nèi)出血和總體出血的風(fēng)險(xiǎn)。該劑量的大出血發(fā)生率與華法林相當(dāng)。使用達(dá)比加群酯110mg每日兩次和150mg每日兩次與華法林相比心肌梗死發(fā)生率略增加但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（分別為危險(xiǎn)比1.29；p=0.0929）和危險(xiǎn)比1.27；p=0.1240）。INR監(jiān)測(cè)情況越差，達(dá)比加群酯相比華法林的獲益越明顯。表6-8列出了總體人群中關(guān)鍵結(jié)果的詳細(xì)信息：表9-10列出了相關(guān)亞群中主要有效性和安全性終點(diǎn)的結(jié)果：在主要終點(diǎn)卒中和SEE方面，所有亞組（即年齡、體重、性別、腎功能、種族等）較華法林組的危險(xiǎn)比均無明確的差異。【藥理毒理】藥理作用達(dá)比加群酯作為小分子前體藥物，未顯示有任何藥理學(xué)活性?？诜o藥后，達(dá)比加群酯可被迅速吸收，并在血漿和肝臟經(jīng)由酯酶催化水解轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群。達(dá)比加群是強(qiáng)效、競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性、直接凝血酶抑制劑，也是血漿中的主要活性成分。由于在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，凝血酶（絲氨酸蛋白酶）使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，抑制凝血酶可預(yù)防血栓形成。達(dá)比加群還可抑制游離凝血酶、與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集?；趧?dòng)物的提誒、體外試驗(yàn)顯示：不同血栓形成動(dòng)物模型中已經(jīng)證實(shí)了達(dá)比加群靜脈給藥和達(dá)比加群酯口服給藥后的抗血栓形成療效和抗凝活性。根據(jù)II期研究結(jié)果，達(dá)比加群血漿濃度和抗凝效果密切相關(guān)。達(dá)比加群可延長(zhǎng)凝血酶時(shí)間（TT）、ECT和aPTT。校準(zhǔn)稀釋TT（dTT）檢測(cè)提供了達(dá)比加群血漿濃度的估測(cè)，因此可與預(yù)期的達(dá)比加群血漿濃度進(jìn)行對(duì)比。ECT可提供直接凝血酶抑制劑活性的直接測(cè)量。aPTT檢查已獲廣泛應(yīng)用，并且能夠提供達(dá)比加群治療所產(chǎn)生的抗凝輕度的近似指示信息。但是，aPTT檢查的敏感度有限，而且不適用于抗凝效果的精確定量，尤其是在達(dá)比加群酯血藥濃度較高時(shí)。高aPTT值解釋時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎?？傊?，推測(cè)抗凝活性的這些檢測(cè)方法能夠反映達(dá)比加群治療水平，并且能夠?yàn)槌鲅L(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估提供指導(dǎo)，例如，超過90th分位的達(dá)比加群谷濃度或谷值時(shí)測(cè)得的抗凝指標(biāo)如aPTT，考慮與出血風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)。每日兩次150mg達(dá)比加群酯給藥后的2小時(shí)測(cè)量的穩(wěn)態(tài)幾何平均達(dá)比加群峰血藥濃度為175ng/ml，范圍為117～275ng/ml（第25th～75th百分位數(shù)范圍）。給藥間隔結(jié)束時(shí)（即，150mg達(dá)比加群晚上劑量給藥后12小時(shí)）在早晨測(cè)量的達(dá)比加群幾何平均谷濃度為91.0ng/ml，范圍為61.0～143ng/mg（第25th～75th百分位數(shù)范圍）。對(duì)于使用150mg達(dá)比加群酯每日兩次預(yù)防卒中和SEE的非瓣膜性房顫患者?！?0th分位的谷值時(shí)（前次劑量10～16小時(shí)后）測(cè)定的達(dá)比加群血漿濃度約為200ng/ml?！す戎禃r(shí)（前次劑量10～16小時(shí)后）的ECT，大約3倍于正常上限，該升高相當(dāng)于觀察到的90th分位的ECT延長(zhǎng)，其值為103秒?！す戎禃r(shí)（前次劑量10～16小時(shí)后）aPTT比值大于2倍正常上限，相當(dāng)于觀察到的90th分位aPTT延長(zhǎng)，其值大約為80秒。毒理研究根據(jù)安全性藥理學(xué)、重復(fù)劑量毒性和遺傳毒性的常規(guī)研究，非臨床數(shù)據(jù)表明本品對(duì)人體無特殊危害。重復(fù)劑量毒性研究中觀察到的效果是由于達(dá)比加群放大的藥效學(xué)作用所致。對(duì)雌性動(dòng)物生育力的影響表現(xiàn)為70mg/kg（相當(dāng)于患者血漿暴露水平的5倍）時(shí)著床數(shù)下降和著床前損失增加。在對(duì)母體產(chǎn)生毒性的劑量下（相當(dāng)于患者血漿暴露水平的5～10倍），觀察到大鼠和家兔的胎仔體重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。在出生前和出生后的研究中，在對(duì)母體產(chǎn)生毒性的劑量水平下（高于患者中觀察到的血漿暴露水平的4倍），觀察到胎仔死亡率增加。在大鼠和小鼠中開展的終生毒理學(xué)研究中，在達(dá)比加群最大劑量達(dá)到200mg/kg時(shí)，也未發(fā)現(xiàn)潛在致瘤性證據(jù)。【藥代動(dòng)力學(xué)】口服給藥后，達(dá)比加群酯迅速且完全轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群，后者是本品在血漿中的活性成分。前體藥物達(dá)比加群酯通過酯酶催化水解形成有效成分達(dá)比加群是主要代謝反應(yīng)。本品口服給藥后達(dá)比加群的絕對(duì)生物利用度約為6.5%。健康志愿者口服本品后，達(dá)比加群在血漿中的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)表現(xiàn)為血藥濃度迅速增高，給藥后0.5至2.0小時(shí)達(dá)到峰濃度（Cmax）。吸收有研究評(píng)估了達(dá)比加群酯的術(shù)后吸收情況，結(jié)果顯示，與健康志愿者相比，手術(shù)后1至3小時(shí)的吸收速度相對(duì)較慢，血漿濃度-時(shí)間曲線平緩，且無明顯的血漿濃度峰值出現(xiàn)。在手術(shù)后階段，由于與口服藥物制劑無關(guān)的麻醉、胃腸道麻痹和外科手術(shù)效應(yīng)等影響因素，導(dǎo)致服藥后6小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度。進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，吸收減緩和延遲通常僅出現(xiàn)在手術(shù)當(dāng)天。在此之后，達(dá)比加群吸收迅速，在給藥后2小時(shí)血漿濃度達(dá)到峰值水平。進(jìn)食不會(huì)影響達(dá)比加群酯的生物利用度，但會(huì)使血藥濃度達(dá)峰時(shí)間延后2小時(shí)。與參與膠囊劑型相比，在去除羥丙基甲基纖維素（HPMC）膠囊外殼直接服用其中的顆粒時(shí)的口服生物利用度可能會(huì)出現(xiàn)最高達(dá)75%的增加。因此，在臨床使用過程中應(yīng)始終注意保持HPMC膠囊的完整性以避免無意導(dǎo)致達(dá)比加群酯生物利用度的增高。所以應(yīng)告知患者不可打開膠囊而單獨(dú)服用其中的顆粒（例如，分散在食物或置于飲料中服用）。分布曾觀察到達(dá)比加群非濃度依賴性的較低的（34～35%）人血漿蛋白結(jié)合率。達(dá)比加群的分布容積為60-70L，后者超過了人體體液總量，提示達(dá)比加群具有中度的組織分布特征。Cmax和血藥濃度時(shí)間曲線下面積呈劑量依賴性。達(dá)比加群血漿濃度呈雙冪下降，平均終末半衰期在健康人中約為11小時(shí)。在多次給藥后觀察到的終末半衰期約為12至14小時(shí)。半衰期不依賴于給藥劑量。但如以下表11所示，半衰期在腎功能不全時(shí)會(huì)出現(xiàn)延長(zhǎng)。代謝和消除在健康男性的試驗(yàn)中評(píng)估了單劑靜脈給予放射性標(biāo)記達(dá)比加群后其代謝和排泄情況。靜脈服藥后，達(dá)比加群相關(guān)的放射性主要經(jīng)由尿液排泄（85%）。糞便排泄占給藥劑量的6%?？傮w放射性回收量在給藥后168小時(shí)達(dá)到給藥劑量的88～94%。達(dá)比加群可經(jīng)由共軛反應(yīng)形成具有藥理學(xué)活性的乙酰葡糖醛酸苷共軛產(chǎn)物。共有1-O、2-O、3-O和4-O乙酰葡糖醛酸苷這四種位置異構(gòu)體，血漿中每種成分占達(dá)比加群總量的比例低于10%。僅可通過高敏分析方法測(cè)得存在微量的其他代謝產(chǎn)物。達(dá)比加群主要以原形經(jīng)由尿液清除，清除率為與腎小球?yàn)V過率相應(yīng)，約為100ml/min。特殊人群腎功能不全在一項(xiàng)I期臨床研究中，與不伴有腎功能不全的志愿者相比，在中度腎功能不全（CrCL：30～50ml/min）的志愿者中口服本品后的達(dá)比加群暴露量（AUC）大約可增高2.7倍。與不伴有腎功能不全者相比，在少數(shù)伴有重度腎功能不全（CrCL10～30ml/min）的志愿者中，達(dá)比加群暴露量（AUC）可增高約6倍，半衰期大約延長(zhǎng)2倍（參見【用法用量】、【禁忌】和【注意事項(xiàng)】）。達(dá)比加群的透析清除已在7例終末期腎?。‥SRD）且無房顫的患者中進(jìn)行了研究。透析速度為700ml/min，時(shí)間為4小時(shí)，血流速度為200ml/min或350～390ml/min。結(jié)果是達(dá)比加群濃度的50%至60%分別被清除。當(dāng)血流速度升高至300ml/min時(shí)，透析清除的藥物量與血流速度呈等比例。達(dá)比加群的抗凝活性隨著血漿濃度的下降而下降，而PK/PD關(guān)系未受操作影響。RE-LY研究中的中位CrCL為68.4ml/min。近一半（45.8%）RE-LY患者的CrCL在50～80ml/min之間。與無腎功能不全的患者（CrCL≥80ml/min）相比，中度腎功能不全的患者（CrCL在30～50ml/min之間）在給藥前和給藥后達(dá)比加群血藥濃度分別平均高2.29倍和1.81倍。老年人I期研究中，老年人的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，AUC較年輕人增加40%至60%，Cmax則增高超過25%。年齡對(duì)達(dá)比加群暴露量的影響在RE-LY研究中也得到了證實(shí)，該項(xiàng)研究顯示，與年齡介于65歲至75歲之間的受試者相比，年齡≥75歲者的血藥濃度谷值增高約31%，年齡＜65歲者的血藥濃度谷值降低約22%（參見【用法用量】和【注意事項(xiàng)】）。肝功能不全與12例對(duì)照者相比，12名伴有中度肝功能不全（ChinaPughB）患者的達(dá)比加群暴露量無改變（參見【注意事項(xiàng)】）。體重與體重介于50至100kg者相比，體重＞100kg的患者的達(dá)比加群血藥濃度谷值降低約20%。大多數(shù)受試者（80.8%）體重介于50kg～100kg范圍內(nèi)，并未發(fā)現(xiàn)顯著差異（參見【注意事項(xiàng)】）。體重輕于50kg的患者的相關(guān)數(shù)據(jù)有限。性別在房顫患者中，女性的谷濃度和給藥后濃度平均高出30%，不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。種族白種人、非洲裔美國(guó)人、西班牙人、日本人或中國(guó)人之間在達(dá)比加群藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)方面未觀察到臨床上相關(guān)的種族差異。藥代動(dòng)力學(xué)相互作用前體藥物達(dá)比加群酯是外流轉(zhuǎn)運(yùn)體P-pg的底物，而達(dá)比加群則不是它的底物。因此，已對(duì)與P-pg轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑（胺碘酮、維拉帕米、克拉霉素、奎尼丁、決奈達(dá)隆和酮康唑）和誘導(dǎo)劑（利福平）的聯(lián)合用藥進(jìn)行過研究（參見【注意事項(xiàng)】和【藥物相互作用】）。體外相互作用研究未發(fā)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞色素P450主要同工酶的任何抑制或誘導(dǎo)。這也通過健康志愿者的體內(nèi)研究得到了確認(rèn)，未發(fā)現(xiàn)本品治療和以下活性物質(zhì)有相互作用：阿托伐他?。–YP3Y4）、地高辛（P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用）和雙氯芬酸（CYP2C9）?！舅幬锵嗷プ饔谩靠鼓幒涂寡“寰奂幰韵屡c本品聯(lián)合使用時(shí)可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)的治療缺乏經(jīng)驗(yàn)或經(jīng)驗(yàn)有限；抗凝藥物如普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）、和肝素衍生物（磺達(dá)肝葵鈉、地西盧定）、溶栓藥物、維生素K拮抗劑、利伐沙班或其他口服抗凝藥（參見【禁忌】），以及抗血小板聚集藥物如GPIIb/IIIa受體拮抗劑、噻氯匹定、普拉格雷、替格瑞洛、右旋糖苷、磺吡酮（參見【注意事項(xiàng)】）。從III期研究RE-LY收集的房顫患者的有限數(shù)據(jù)觀察到，無論達(dá)比加群酯還是華法林，聯(lián)合使用其他口服或注射用抗凝藥物均增加大出血發(fā)生率約2.5倍，主要存在于從一種抗凝藥物換至另一種的情況（參見【禁忌】和【注意事項(xiàng)】）。保持中央靜脈或動(dòng)脈導(dǎo)管通暢所需劑量的UFH可使用（參見【禁忌】）。從III期研究RE-LY收集的房顫患者的數(shù)據(jù)（參見【臨床試驗(yàn)】）觀察到，無論達(dá)比加群酯還是華法林，聯(lián)合使用抗血小板藥物ASA或氯吡格雷均可導(dǎo)致大出血發(fā)生率加倍（參見【注意事項(xiàng)】）。氯吡格雷：在一項(xiàng)納入健康年輕男性志愿者的臨床I期研究中，與氯吡格雷單藥治療相比，聯(lián)合使用達(dá)比加群酯和氯吡格雷并未導(dǎo)致毛細(xì)血管出血時(shí)間的進(jìn)一步延長(zhǎng)。此外，與兩者的單藥治療相比，在聯(lián)合用藥時(shí)，達(dá)比加群AUCτ,ss和Cmax,ss、用于評(píng)估達(dá)比加群效應(yīng)的凝血指標(biāo)，或用于評(píng)估氯吡格雷效應(yīng)的指標(biāo)血小板聚集抑制作用等指標(biāo)基本保持不變。在使用300mg或600mg氯吡格雷負(fù)荷劑量時(shí)，達(dá)比加群AUCτ,ss和Cmax,ss出現(xiàn)30%至40%的增加（參見【注意事項(xiàng)】）（參下面ASA的段落）。ASA：曾有一項(xiàng)臨床II期研究在房顫患者中考察了達(dá)比加群酯和ASA聯(lián)合使用對(duì)患者出血風(fēng)險(xiǎn)的影響，在此想研究中隨機(jī)聯(lián)合使用ASA?；贚ogistic回歸分析，81mg或325mgASA和達(dá)比加群酯150mg每日兩次聯(lián)合使用，可能會(huì)使出血風(fēng)險(xiǎn)從12%分別增至18%和24%。（參見【注意事項(xiàng)】）。NSAIDs：用于圍手術(shù)期內(nèi)短期鎮(zhèn)痛治療的NSAIDs與達(dá)比加群酯聯(lián)合給藥，已顯示與出血風(fēng)險(xiǎn)增高無關(guān)。在RE-LY研究中，長(zhǎng)期使用NSAIDs會(huì)使達(dá)比加群酯和華法林的出血風(fēng)險(xiǎn)增加約50%。因此，由于出血的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是使用消除半衰期＞12小時(shí)的NSAIDs時(shí)，建議對(duì)出血的體征進(jìn)行密切觀察（參見【注意事項(xiàng)】）。LMWH：未對(duì)LMWH（如依諾肝素）和達(dá)比加群酯的聯(lián)合使用進(jìn)行專門研究。從每日一次40mg依諾肝素皮下給藥3天轉(zhuǎn)為達(dá)比加群酯，依諾肝素最后一次給藥24小時(shí)后的達(dá)比加群暴露量稍微低于達(dá)比加群酯單獨(dú)給藥后（單獨(dú)劑量220mg）。依諾肝素預(yù)治療后給予達(dá)比加群酯后觀察到的抗FXa/FIIa活性高于達(dá)比加群酯單獨(dú)給藥后。這可能是由于依諾肝素治療的后遺作用，被認(rèn)為無臨床相關(guān)性。依諾肝素預(yù)治療未使其他達(dá)比加群相關(guān)抗凝血檢查產(chǎn)生顯著變化。達(dá)比加群酯和達(dá)比加群代謝特征相關(guān)的相互作用達(dá)比加群酯和達(dá)比加群不通過細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，而且對(duì)人細(xì)胞色素P450酶無體外作用。因此，預(yù)期不會(huì)發(fā)生與達(dá)比加群的藥物相互作用。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用P-gp抑制劑達(dá)比加群酯是外流轉(zhuǎn)運(yùn)體P-pg的底物。預(yù)計(jì)與強(qiáng)效P-gp抑制劑（如：胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、酮康唑、決奈達(dá)隆和克拉霉素）的聯(lián)合使用會(huì)導(dǎo)致達(dá)比加群血藥濃度升高。如果另外沒有專門描述，當(dāng)達(dá)比加群與強(qiáng)效P-gp抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，要求進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)（監(jiān)測(cè)出血或貧血的體征）。凝血檢查有助于發(fā)現(xiàn)因達(dá)比加群暴露量增加而導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者（參見【用法用量】、【注意事項(xiàng)】和【藥理毒理】）。禁止使用環(huán)孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和決奈達(dá)隆（參見【禁忌】）。與其他強(qiáng)效P-gp抑制劑（如：胺碘酮、奎尼丁或維拉帕米）聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（參見【用法用量】和【注意事項(xiàng)】）。酮康唑：酮康唑單次400mg給藥可使達(dá)比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加達(dá)138%和135%，酮康唑400mg每日一次連續(xù)給藥這可使達(dá)比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加達(dá)153%和149%。酮康唑不影響本品達(dá)峰時(shí)間，終末半衰期和平均停留時(shí)間（參見【注意事項(xiàng)】）。禁止本品與全身性酮康唑聯(lián)合使用（參見【禁忌】）。決奈達(dá)?。寒?dāng)同時(shí)給予本品和決奈達(dá)隆時(shí)，決奈達(dá)隆400mg每日兩次連續(xù)給藥可使達(dá)比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加2.4倍和2.3倍（+136%和125%），決奈達(dá)隆400mg單次給藥可使達(dá)比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加2.1倍和1.9倍（+114%和87%）。達(dá)比加群的終末半衰期和腎臟清除率不受決奈達(dá)隆的影響。當(dāng)服用達(dá)比加群2小時(shí)后單劑量和多劑量給予決奈達(dá)隆，達(dá)比加群AUC0-∞和Cmax分別增加1.3倍和1.6倍。禁忌本品與決奈達(dá)隆聯(lián)合使用。胺碘酮：當(dāng)本品與單劑600mg胺碘酮口服聯(lián)合使用時(shí)，胺碘酮及其活性代謝產(chǎn)物DEA吸收程度和吸收率基本無改變。達(dá)比加群的AUC和Cmax則分別增高約60%和50%。相互作用的機(jī)制尚未完全闡明。鑒于胺碘酮的半衰期較長(zhǎng)，在胺碘酮停藥后數(shù)周還存在藥物相互作用的可能性（參見【注意事項(xiàng)】）。當(dāng)達(dá)比加群酯與胺碘酮聯(lián)合使用時(shí)，尤其在發(fā)生出血時(shí)，建議進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)，輕度至中度腎功能不全患者尤其需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)?？岫。嚎岫?00mg每?jī)尚r(shí)給藥一次至總劑量為1000mg，達(dá)比加群酯每日兩次連續(xù)用藥超過三天。在第三天與奎尼丁聯(lián)用或不聯(lián)用。以上聯(lián)合使用奎