協(xié)和博士研究生課程-手性化合物絕對構(gòu)型

《波譜解析》博士研究生課程手性化合物絕對構(gòu)型NMR測定方法內(nèi)容概述NMR確定構(gòu)型的主要方法衍生化法的方法學(xué)基礎(chǔ)手性醇的構(gòu)型確定手性胺的構(gòu)型確定手性酸的構(gòu)型確定手性二醇的構(gòu)型確定其他實驗方法發(fā)展趨勢絕對構(gòu)型的重要性決定手性有機(jī)化合物:化學(xué)特性物理特性生理特性藥理特性生物體手性藥物絕大多數(shù)天然產(chǎn)物概述反應(yīng)停事件鎮(zhèn)靜致畸絕多構(gòu)型確定的主要方法X-射線單晶衍射法化學(xué)合成和降解關(guān)聯(lián)法旋光比較法旋光光譜(ORD)法和圓二色譜(CD)法振動光譜（VCD）法NMR法概述NMR方法概況背景儀器趨向普及理論依據(jù)可溶性物質(zhì)、液體樣品適用范圍手性仲醇、手性伯胺等，可靠性較強(qiáng)要求溶解、手性助劑概述NMR方法類型非衍生化法需要特殊手性鑭系過渡金屬有機(jī)試劑與樣品一起直接加入溶劑（主要用于異構(gòu)體區(qū)分，定量）衍生化法樣品與絕對構(gòu)型已知的一對（或一個）對映體手性衍生化試劑反應(yīng)，制備衍生物（主要用于構(gòu)型確定）NMR確定構(gòu)型的主要方法手性輔助試劑非對映異構(gòu)體NMRNMR化學(xué)位移差值衍生化法的方法學(xué)基礎(chǔ)

SR

=

S—

R

RS

=

R—

S手性輔助試劑構(gòu)型判斷模型實驗依據(jù)實驗步驟1、待測樣品與輔助試劑反應(yīng)2、測定反應(yīng)產(chǎn)物的NMR數(shù)據(jù)3、分析NMR數(shù)據(jù)，根據(jù)相關(guān)模型確定構(gòu)型HXRXNMR數(shù)據(jù)分析衍生化法的方法學(xué)基礎(chǔ)+方法類型雙衍生化法一對非對映異構(gòu)體制備法單衍生化法單一異構(gòu)體制備修飾法變溫或復(fù)合物形成衍生化法的方法學(xué)基礎(chǔ)衍生化反應(yīng)類型酯化酰胺化縮醛（酮）化磷酰化衍生化法的方法學(xué)基礎(chǔ)手性輔助試劑及其基本要素和特點(diǎn)一個可反應(yīng)的功能團(tuán)一個極性基團(tuán)或大基團(tuán)，以固定特定構(gòu)象一個可產(chǎn)生各向異性效應(yīng)的基團(tuán)衍生化法的方法學(xué)基礎(chǔ)適用范圍

手性仲醇、手性叔醇和手性伯胺、手性伯醇（胺）類手性二醇類或手性羧酸類

手性磺酰類衍生化法的方法學(xué)基礎(chǔ)用于手性醇和胺類構(gòu)型測定的化輔助試劑芳基和甲氧基取代的手性乙酸衍生物（AMAs）衍生化法的方法學(xué)基礎(chǔ)其他輔助試劑衍生化法的方法學(xué)基礎(chǔ)用于手性醇和胺類構(gòu)型測定的輔助試劑芳基醇類芳基環(huán)己醇類芳基甘氨酸類其他類衍生化法的方法學(xué)基礎(chǔ)用于手性酸類構(gòu)型測定的輔助試劑衍生物的基本假設(shè)構(gòu)象L1L2衍生化法的方法學(xué)基礎(chǔ)假設(shè)構(gòu)象的NMR效應(yīng)衍生化法的方法學(xué)基礎(chǔ)手性試劑：(R)和(S)α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸（MTPA）或其酰氯（MTPACl）適用范圍:手性仲醇等測定圖譜:1HNMR，13CNMR，19FNMR手性醇的構(gòu)型確定Mosher’s法Mosher’s法測定過程特別注意:(R)-酸得(R)-酯(R)-酰氯得(S)-酯酸與酰氯的構(gòu)型相反手性醇的構(gòu)型確定Mosher’s法的1H和13CNMR經(jīng)驗?zāi)Ｐ?/p>

SR，小于零，取向朝前

SR，大于零，取向朝后CF3,CO,C1H,近順式共平面假設(shè)空間屏蔽屏蔽化學(xué)位移減小屏蔽苯環(huán)的各向異性效應(yīng)

SR

=

S—

R

SR13C(H)手性醇的構(gòu)型確定Mosher’s法的19FNMR經(jīng)驗?zāi)Ｐ团懦饨乒财矫娣枪财矫?/p>

SR(19F)CF3<0，表明L1大于L2

SR(19F)CF3>0，表明L1小于L2手性醇的構(gòu)型確定假設(shè)L1是比L2大的基團(tuán)，NMR效應(yīng)羰基對三氟甲基的各向異性效應(yīng)Mosher’s法的應(yīng)用范圍和前提

手性仲醇為主經(jīng)驗規(guī)律，模型僅是為了理解和應(yīng)用方便應(yīng)用需符合以下三個基本前提條件

SR應(yīng)該足夠大，大于實驗誤差對于L1或L2，SR的符號必須一致對于L1和L2

，

SR的符號應(yīng)該相反13C(H)13C(H)

SR手性醇的構(gòu)型確定1HNMR:L1或L2上無H的情況下，不能用

SR值較小和

SR值符號分布不一致，不能用均為負(fù)Mosher’s法的應(yīng)用范圍和前提手性醇的構(gòu)型確定多環(huán)化合物：羥羥基處于e鍵時,

SR值符號分布一致基處于a鍵時，

SR值符號分布不一致，不可靠e鍵a鍵甾體Mosher’s法的應(yīng)用范圍和前提手性醇的構(gòu)型確定三萜e鍵a鍵Mosher’s法的應(yīng)用范圍和前提多環(huán)化合物：羥羥基處于e鍵時,

SR值符號分布一致基處于a鍵時，

SR值符號分布不一致，不可靠手性醇的構(gòu)型確定-芳基、呋喃環(huán)等取代的仲醇共軛大基團(tuán)的空間各向異性Mosher’s法的應(yīng)用范圍和前提手性醇的構(gòu)型確定改進(jìn)的Mosher’s法多數(shù)1H的

SR符號一致接近手性中心Mosher’s法的應(yīng)用范圍和前提手性醇的構(gòu)型確定13CNMR:L1或L2上無H時可用

SR值較小，誤差大、應(yīng)用少、不太可靠13C(H)13C(H)Mosher’s法的應(yīng)用范圍和前提手性醇的構(gòu)型確定19FNMR譜：以下化合物的MTPA衍生物不能反應(yīng)其構(gòu)型Mosher’s法的應(yīng)用范圍和前提手性醇的構(gòu)型確定-芳基仲醇模型Ph向前Mosher’s法的特殊模型手性醇的構(gòu)型確定另一邊只有氟一邊只有氫1H加19F模型Mosher’s法的特殊模型手性醇的構(gòu)型確定Mosher’s法的特殊模型1H加19F模型手性醇的構(gòu)型確定Mosher’s法的構(gòu)象分析(R)-MTPA酯的主要構(gòu)象早期模型假設(shè)CF3,CO,C1H近順式共平面假設(shè)手性醇的構(gòu)型確定(R)-MTPA酯理論計算的主要構(gòu)象sp1sp2sp3ap1ap2ap3共平面：共平面：Ph－OMePh－COPh－CF3Ph－OMePh－COPh－CF3CF3－C—C＝Osynanti穩(wěn)定性:ap1>sp1>sp2

手性醇的構(gòu)型確定MTPA酯主要構(gòu)象的NMR效應(yīng)分析及模型

SRL1

<0

SRL2>0手性醇的構(gòu)型確定Mosher’s假設(shè)與修正構(gòu)象的NMR效應(yīng)比較屏蔽效應(yīng)去屏蔽效應(yīng)手性醇的構(gòu)型確定其他比較常用的衍生化試劑和模型HC=OOMe手性醇的構(gòu)型確定MPA酯的假設(shè)構(gòu)象及模型

RS屏蔽屏蔽手性醇的構(gòu)型確定Trost法？MPA酯的構(gòu)象分析早期模型中假設(shè)CH3O,CO,C1H近順式共平面手性醇的構(gòu)型確定(R)-MPA酯理論計算的主要構(gòu)象最穩(wěn)定構(gòu)象CH3O－C—C＝Osynanti手性醇的構(gòu)型確定MPA酯主要構(gòu)象的NMR效應(yīng)分析及模型(R)-MPA屏蔽效應(yīng)弱強(qiáng)(S)-MPA屏蔽效應(yīng)弱強(qiáng)

RS手性醇的構(gòu)型確定MTPA和MPA的比較MPTA酯早期應(yīng)用多構(gòu)象復(fù)雜，Mosher’s假設(shè)構(gòu)象與理論構(gòu)象有差距，異常現(xiàn)象多，可靠性低MPA酯早期應(yīng)用少構(gòu)象簡單，假設(shè)構(gòu)象與理論構(gòu)象一致，異?，F(xiàn)象少，可靠性高手性醇的構(gòu)型確定MPA:

RS

MTPA:

SRMTPA和MPA的比較手性醇的構(gòu)型確定溶劑和溫度對MPA酯

RS的影響溶劑改變影響很小溫度改變影響顯著手性醇的構(gòu)型確定溫度對MPA酯

RS的影響手性醇的構(gòu)型確定溫度對MPA酯

RS的影響手性醇的構(gòu)型確定MPA衍生物手性醇的構(gòu)型確定O-取代扁桃酸(MA)衍生物MPA衍生物

RS手性醇的構(gòu)型確定

RSO-取代扁桃酸(MA)衍生物MPA衍生物手性醇的構(gòu)型確定芳環(huán)取代MA衍生物

RSMPA衍生物手性醇的構(gòu)型確定芳基甲氧基乙酸類(AMAAs)衍生化試劑(R)-1-NMA(R)-2-NMA(R)-9-AMA(R)-2-ATMA手性醇的構(gòu)型確定(R)-1-NMA(R)-2-NMA最穩(wěn)定構(gòu)象芳基甲氧基乙酸(AMAAs)酯的構(gòu)象手性醇的構(gòu)型確定(9R)-AMA芳基甲氧基乙酸(AMAAs)酯的構(gòu)象手性醇的構(gòu)型確定(9R)-AMA酯衍生物的主要構(gòu)象最穩(wěn)定構(gòu)象手性醇的構(gòu)型確定(R)-AMAs屏蔽屏蔽(S)-AMAs屏蔽屏蔽AMA’s酯主要構(gòu)象的NMR效應(yīng)分析及模型

RS手性醇的構(gòu)型確定AMA’s應(yīng)用手性醇的構(gòu)型確定(S)-9-AMA酯AMA’s應(yīng)用(R)-9-AMA酯手性醇的構(gòu)型確定9-AMAMPA9-AMA與MPA的比較手性醇的構(gòu)型確定2-ATMA應(yīng)用手性醇的構(gòu)型確定2-NMA應(yīng)用手性醇的構(gòu)型確定AMAAs對鏈狀化合物NMR影響程度比較

RS:9-AMA>1-NMA>2-NMA>MPA>MTPA(

SR)手性醇的構(gòu)型確定AMAAs對鏈狀化合物NMR影響程度比較手性醇的構(gòu)型確定MTPA1-NMA2-NMA9-AMAMTPA1-NMA2-NMA9-AMA

RS:9-AMA>1-NMA>2-NMA>MTPA(

SR)AMAAs對鏈狀化合物NMR影響程度比較手性醇的構(gòu)型確定9-AMA1-NMA2-NMA2-ATMAMTPA9-AMA1-NMA2-NMA2-ATMAMTPAAMAAs對環(huán)狀化合物NMR影響程度比較

RS:9-AMA>1-NMA>2-ATMA~2-NMA>MTPA(

SR)手性醇的構(gòu)型確定2-苯基丁酸(2-PBA)衍生化模型Hemchen’s法

RS手性醇的構(gòu)型確定3-苯基丁酸(3-PBA)衍生化模型屏蔽屏蔽

RS手性醇的構(gòu)型確定2-甲氧基-2-(1-萘基)-丙酸(M

NP)衍生化模型屏蔽屏蔽手性醇的構(gòu)型確定其他萘基丙酸衍生化試劑及模型

RS手性醇的構(gòu)型確定H

NP>M

NP>H

NP>M

NP

RS不同萘基丙酸衍生化試劑比較手性醇的構(gòu)型確定軸手性衍生化試劑MNCBMBNC假設(shè)構(gòu)象手性醇的構(gòu)型確定軸手性衍生化酯的假設(shè)構(gòu)象及模型Ha:

SR

<0Hb:

SR

>0屏蔽屏蔽手性醇的構(gòu)型確定1,5-二氟-2,4-二硝基苯(FDNB)和苯乙胺衍生化試劑兩步反應(yīng)手性醇的構(gòu)型確定屏蔽屏蔽FDNB醚衍生物的構(gòu)象和模型

RS手性醇的構(gòu)型確定FDNB醚衍生物模型驗證應(yīng)用手性醇的構(gòu)型確定四苯甲酰葡萄糖基溴衍生化試劑及其模型

＝

D－L

手性醇的構(gòu)型確定模型驗證應(yīng)用手性醇的構(gòu)型確定苷化碳原子上質(zhì)子化學(xué)位移差與構(gòu)型的關(guān)系手性醇的構(gòu)型確定巖藻呋喃糖衍生化試劑及其模型吡啶中:

p＝

L－D屏蔽屏蔽

p＝

D－L手性醇的構(gòu)型確定

p＝

L－D模型驗證應(yīng)用手性醇的構(gòu)型確定

p＝

L－D苷化碳原子上質(zhì)子化學(xué)位移差與構(gòu)型的關(guān)系手性醇的構(gòu)型確定MTPA酯

-手性一級(伯)醇構(gòu)型確定手性醇的構(gòu)型確定9-AMA用于

-手性伯醇構(gòu)型確定

位手性手性醇的構(gòu)型確定最穩(wěn)定構(gòu)象9-AMA用于

-手性伯醇構(gòu)型確定手性醇的構(gòu)型確定屏蔽屏蔽AMA酯主要構(gòu)象的NMR效應(yīng)分析及模型手性醇的構(gòu)型確定模型驗證應(yīng)用手性醇的構(gòu)型確定無環(huán)-甲基叔醇構(gòu)型確定2-NMA酯的假設(shè)構(gòu)象和經(jīng)驗?zāi)Ｐ蚏手性醇的構(gòu)型確定

-手性伯胺構(gòu)型確定Mosher’s法:MTPA酰胺的假設(shè)構(gòu)象和模型手性胺的構(gòu)型確定-手性伯胺MTPA酰胺的構(gòu)象分析手性胺的構(gòu)型確定-手性伯胺MTPA酰胺主要優(yōu)勢構(gòu)象sp1ap1ap3能量最低構(gòu)象手性胺的構(gòu)型確定MTPA酰胺計算優(yōu)勢構(gòu)象的NMR效應(yīng)及模型SR手性胺的構(gòu)型確定模型驗證應(yīng)用手性胺的構(gòu)型確定MPA酰胺的構(gòu)象分析手性胺的構(gòu)型確定-手性伯胺MPA酰胺理論計算優(yōu)勢構(gòu)象ap-ZC

sp-ZC

能量最低構(gòu)象手性胺的構(gòu)型確定MPA酰胺優(yōu)勢構(gòu)象的NMR效應(yīng)與模型SR與手性仲醇相反

RS手性胺的構(gòu)型確定模型驗證應(yīng)用及與MTPA比較括號內(nèi):MTPA酰胺括號外:MPA酰胺手性胺的構(gòu)型確定

RSCS2>

RSCDCl3>

RS(CD3)2CO低極性溶劑可增加

RS溶劑對

RS的影響手性胺的構(gòu)型確定Boc苯基甘氨酸(BPG)及其衍生物的構(gòu)象分析手性胺的構(gòu)型確定BPG的計算優(yōu)勢構(gòu)象spL1L2apL1L2能量最低構(gòu)象手性胺的構(gòu)型確定BPC優(yōu)勢構(gòu)象的NMR效應(yīng)及模型RS

RS手性胺的構(gòu)型確定BPC與MTPA和MPA的應(yīng)用比較BPC/MTPA/(MPA)手性胺的構(gòu)型確定1-氟-2,4-二硝基苯基-5-苯乙胺(FDPEA)

SR手性胺的構(gòu)型確定

-芳氧基取代的丙酸衍生物RS假設(shè)構(gòu)象及其NMR效應(yīng)和模型手性胺的構(gòu)型確定手性羧酸構(gòu)型確定的衍生化試劑芳基醇類手性羧酸的構(gòu)型確定芳基環(huán)己醇類芳基甘氨酸類其他類手性羧酸的構(gòu)型確定計算構(gòu)象及其NMR效應(yīng)和模型RS2-(9-蒽基)-2-羥基乙酸乙酯(9-AHA)

-手性羧酸模型驗證應(yīng)用手性羧酸的構(gòu)型確定芳基環(huán)己醇酯手性羧酸的構(gòu)型確定計算構(gòu)象及其NMR效應(yīng)和模型

-手性羧酸

RS

=

(1R,2S)-

(1S,2R)PGDA和PGME的模型理論計算經(jīng)驗?zāi)Ｐ蚐S手性羧酸的構(gòu)型確定

-手性羧酸模型驗證及應(yīng)用手性羧酸的構(gòu)型確定

-手性羧酸的構(gòu)型確定手性羧酸的構(gòu)型確定

RS模型驗證及應(yīng)用手性羧酸的構(gòu)型確定1,1-雙萘-8,8-二醇(BNDO)手性羧酸的構(gòu)型確定

-手性羧酸模型驗證及應(yīng)用1H:

13C

手性羧酸的構(gòu)型確定復(fù)雜結(jié)構(gòu)MTPA不適用多元醇的構(gòu)型確定反式鄰二醇MPA或AMAA雙酯化模型手性二醇的構(gòu)型確定(R)-MPA酯(S)-MPA酯優(yōu)勢構(gòu)象NMR效應(yīng)順式鄰二醇MPA或AMAA雙酯化模型手性二醇的構(gòu)型確定(R)-MPA酯(S)-MPA酯優(yōu)勢構(gòu)象NMR效應(yīng)1,2-二醇1,3-二醇1,4-二醇模型驗證及應(yīng)用MPA9-AMA手性二醇的構(gòu)型確定模型驗證及應(yīng)用MPA9-AMA手性二醇的構(gòu)型確定單衍生化法模型大小大大大小小小直接法

AR

=

Alcohol-

R-ester

AS

=

Alcohol-

S-ester其他實驗方法模型驗證及應(yīng)用L1L2L1L2大小

AR

=

Alcohol-

R-ester大小

AS

=

Alcohol-

S-ester其他實驗方法大小

AR

=

Alcohol-

R-ester大小

AS

=

Alcohol-

S-ester模型驗證及應(yīng)用其他實驗方法單衍生化直接法圖例其他實驗方法單衍生化變溫法ap和spL2平均化ap和spL1平均化高溫低溫其他實驗方法MPA單衍生化變溫法的構(gòu)象和模型

T1,T2=

T1-

T2,

T1>T2其他實驗方法單衍生化變溫法驗證應(yīng)用

T1,T2>0

T1,T2<0

T1,T2<0

T1,T2>0其他實驗方法MPA酯的變溫法圖例

T1,T2>0

T1,T2<0其他實驗方法MPA單衍生化-鋇鹽復(fù)合法MeCN-d3Ba(ClO4)2

Ba=

(MPA酯)-

(MPA酯+Ba)(R)-MPA酯其他實驗方法MPA單衍生酯化-鋇