抗苗勒管激素在不同卵群中的表達(dá)

抗苗勒管激素在不同卵群中的表達(dá)

抗苗抗激素（pmh）是碳水化合物和白色異質(zhì)結(jié)的白色異體糖，是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（tgf-a）的超家族成員之一。人類的pmh基因位于19號(hào)染色體中，主要通過(guò)其由受體（pmh）引起的生物學(xué)效應(yīng)。最初發(fā)現(xiàn)AMH是由睪丸支持細(xì)胞產(chǎn)生的,其生理功能是抑制雄性苗勒管的發(fā)育,參與睪丸的分化和發(fā)育。在雌性個(gè)體的早期卵巢中僅存在微量的AMHmRNA,因此胚胎的苗勒管分化為輸卵管、子宮和陰道上段。AMH由妊娠36周的胎兒至絕經(jīng)期女性卵巢初級(jí)卵泡、竇前卵泡和小竇卵泡顆粒細(xì)胞分泌,通過(guò)卵泡局部自分泌和旁分泌途徑在成人卵巢中發(fā)揮作用。AMH抑制原始卵泡的起始募集,參與優(yōu)勢(shì)卵泡的選擇,從而調(diào)節(jié)卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育。血清AMH水平不受月經(jīng)周期和外源性性激素的影響,與竇卵泡數(shù)量和生殖年齡密切相關(guān)。一、pmh與卵巢生殖生物(一)amh在離子束發(fā)酵中的作用卵泡的發(fā)育包括原始卵泡開(kāi)始成熟的初期募集和小竇卵泡簇發(fā)育選擇為優(yōu)勢(shì)卵泡的周期性募集。最初在妊娠36周的女性胎兒卵巢成熟卵泡的顆粒細(xì)胞中可以檢測(cè)到AMH,AMH繼續(xù)表達(dá)在這些生長(zhǎng)卵泡上,在竇前和小竇卵泡(直徑≤6mm)顆粒細(xì)胞中的表達(dá)達(dá)到峰值。在直徑>6mm的竇卵泡中AMH表達(dá)降低,一旦卵泡刺激素(FSH)依賴的卵泡開(kāi)始生長(zhǎng),AMH即檢測(cè)不到,在閉鎖卵泡中也檢測(cè)不到AMH。這種表達(dá)模式說(shuō)明AMH能夠調(diào)節(jié)原始卵泡池的生長(zhǎng)卵泡數(shù)量,且從FSH敏感的卵泡簇中選擇優(yōu)勢(shì)卵泡。研究發(fā)現(xiàn)AMH基因敲除小鼠在低水平FSH下,原始卵泡進(jìn)入生長(zhǎng)池的比率較野生型顯著增加,其原始卵泡池更早耗竭。說(shuō)明缺少AMH抑制作用,會(huì)導(dǎo)致原始卵泡募集增加。體外培養(yǎng)新生小鼠的卵巢組織和人類卵巢皮質(zhì)的研究也已經(jīng)證實(shí)了AMH在原始卵泡募集中的抑制作用,在體外培養(yǎng)剛出生2d的小鼠卵巢組織中加入AMH,會(huì)導(dǎo)致原始卵泡生長(zhǎng)減少,初始募集受阻。研究發(fā)現(xiàn)AMH可能在優(yōu)勢(shì)卵泡選擇時(shí)FSH閾值的微調(diào)中起作用,低表達(dá)AMH的生長(zhǎng)卵泡對(duì)FSH的敏感性高,即FSH的閾值低,從而被選擇。FSH激活顆粒細(xì)胞增生,誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞中的芳香化酶活性,促進(jìn)雌二醇(E2)的合成與分泌,并誘導(dǎo)和維持黃體生成素(LH)受體的表達(dá)。體外培養(yǎng)時(shí),缺乏AMH的小鼠大竇卵泡對(duì)FSH更敏感,而外源性AMH可抑制顆粒細(xì)胞的芳香化酶mRNA的表達(dá),降低LH受體的數(shù)目,使FSH依賴性卵泡的生長(zhǎng)受到抑制。研究表明,小竇卵泡的卵泡液AMH水平與E2呈負(fù)相關(guān),而在參與FSH依賴的周期性募集的人大竇卵泡(6～8mm)中,AMH表達(dá)消失,這說(shuō)明AMH的產(chǎn)生和FSH活性間存在密切的相互關(guān)聯(lián)。AMH和AMHⅡ型受體基因多態(tài)性可以改變竇卵泡分泌E2的行為,誘發(fā)卵泡加速生長(zhǎng),AMH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異?？蓪?dǎo)致絕經(jīng)提前。提示研制活性較低的配體受體制品可以強(qiáng)化FSH在卵泡生長(zhǎng)和激素合成方面的作用。總之,AMH在卵泡發(fā)育中的作用機(jī)制主要是抑制原始卵泡的初始募集,調(diào)節(jié)原始卵泡池中生長(zhǎng)卵泡的數(shù)量;以及降低大竇卵泡對(duì)FSH的敏感性,參與優(yōu)勢(shì)卵泡的選擇。(二)正常排汗時(shí)間和月經(jīng)周期的血清amh水平AMH在卵泡發(fā)育中可能有自分泌和旁分泌機(jī)制,可在血清中檢測(cè)到。在健康大鼠中,血清AMH水平隨著年齡增加而逐漸下降,與生長(zhǎng)卵泡和原始卵泡下降的數(shù)量呈正相關(guān)。盡管尚不清楚血清AMH的確切來(lái)源,但猜測(cè)最可能來(lái)源于小竇卵泡,因?yàn)樾「]卵泡比竇前卵泡血供更好且顆粒細(xì)胞數(shù)量更多。超排卵導(dǎo)致小竇卵泡數(shù)目逐漸減少和大的優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)量增加,伴隨外周血AMH水平明顯下降。在超排卵時(shí),血清AMH水平與小卵泡(≤12mm)相關(guān),而與大卵泡(>12mm)無(wú)關(guān)。這些數(shù)據(jù)表明AMH主要由小竇卵泡分泌入血。相反,口服避孕藥抑制促性腺激素的作用減少了大竇卵泡的數(shù)量,但對(duì)AMH水平?jīng)]有影響,說(shuō)明口服避孕藥對(duì)小竇卵泡池產(chǎn)生AMH沒(méi)有影響。AMH在出生時(shí)即可被檢測(cè)到,生后幾周內(nèi)逐漸增加,青春期時(shí)達(dá)到最高值。AMH水平隨著女性青春期的開(kāi)始而逐漸增加,這與女性在由出生到青春期的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中,卵泡大小和竇卵泡數(shù)目逐漸增加相一致。成年婦女的血清AMH水平隨著年齡增加而逐漸下降,絕經(jīng)后即檢測(cè)不到。大多數(shù)研究表明血清AMH水平在正常月經(jīng)周期中沒(méi)有表現(xiàn)出顯著波動(dòng),但最近一項(xiàng)研究得出了相反的結(jié)論,該研究發(fā)現(xiàn)在正常排卵女性的月經(jīng)周期中,LH高峰前4天和LH高峰當(dāng)天,以及LH高峰后的第2天、第4天的血清AMH水平有顯著差異,故AMH與月經(jīng)周期到底有無(wú)關(guān)聯(lián)還需進(jìn)一步研究。迄今為止,在長(zhǎng)方案研究中給予外源性性激素或促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRHa)調(diào)控FSH,并沒(méi)有影響AMH水平,但有一項(xiàng)研究表明口服避孕藥能造成AMH水平短期下降。二、amh在卵巢功能變化和體外受精-胚胎移植中的應(yīng)用近幾十年來(lái)女性初產(chǎn)的平均年齡已經(jīng)明顯增大,而30歲以后女性的生育力隨著年齡的增加和卵巢儲(chǔ)備功能的下降而逐漸減低,不同女性的卵巢儲(chǔ)備變異較大,有必要為準(zhǔn)備妊娠的年齡較大女性檢測(cè)卵巢儲(chǔ)備情況。卵巢儲(chǔ)備狀況取決于卵泡池的數(shù)量和質(zhì)量。目前沒(méi)有直接測(cè)量原始卵泡數(shù)量的方法,由于竇卵泡的數(shù)量與女性年齡和原始卵泡池的大小密切相關(guān),通過(guò)經(jīng)陰道超聲竇卵泡計(jì)數(shù)(antralfolliclecount,AFC)可在某種程度上間接反映卵巢儲(chǔ)備情況。具有正常排卵功能的女性隨著年齡增加,月經(jīng)第3天血清AMH水平的改變要早于其他內(nèi)分泌指標(biāo),如抑制素B(INHB)、E2、FSH、LH,因此血清AMH水平能更好地反映卵巢竇卵泡的數(shù)量,以及年齡與生育力情況,更準(zhǔn)確地為月經(jīng)正常而生育力下降的女性進(jìn)行卵巢儲(chǔ)備功能診斷,還可以作為圍絕經(jīng)期過(guò)渡時(shí)卵巢功能改變的可靠標(biāo)志。當(dāng)前對(duì)超促排卵和正常月經(jīng)周期卵泡液中AMH水平的研究也表明,AMH能夠很好地反映卵泡和卵母細(xì)胞的反應(yīng)能力,因此可以把AMH作為反映卵巢儲(chǔ)備能力的一個(gè)指標(biāo)。在體外受精-胚胎移植(IVF-ET)的過(guò)程中,評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能、預(yù)測(cè)卵巢對(duì)促排卵藥物的反應(yīng)性,從而制定個(gè)體化的控制性超排卵方案是至關(guān)重要的。Broer等應(yīng)用系統(tǒng)回顧性分析資料,探討了AMH作為IVF結(jié)局預(yù)測(cè)因子的準(zhǔn)確度和臨床價(jià)值。研究表明AMH能夠充分預(yù)測(cè)IVF時(shí)卵巢的低反應(yīng)性,其靈敏度和特異度達(dá)到80%和95%,但AMH預(yù)測(cè)一次IVF周期后妊娠發(fā)生的能力明顯不足,可能是由于AMH由顆粒細(xì)胞產(chǎn)生,其受體在顆粒細(xì)胞和卵泡膜上表達(dá),所以不能直接反映卵母細(xì)胞及胚胎的質(zhì)量。AMH與IVF的其他相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn),與FSH和E2相比,月經(jīng)第2天血清AMH的水平更能準(zhǔn)確地反映IVF的周期取消率和采卵率。IVF患者排卵前卵泡液的AMH濃度越高,其臨床妊娠率與胚胎種植率就越高。另一方面,研究發(fā)現(xiàn)卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)患者的基礎(chǔ)血清AMH水平較正常人高6倍,提示基礎(chǔ)血清AMH水平可以在卵巢刺激開(kāi)始之前提前預(yù)測(cè)OHSS,從而制定個(gè)體化的治療方案,預(yù)防OHSS的發(fā)生。三、產(chǎn)前疾病和婦科疾病(一)amh在hs-fsh誘導(dǎo)的pcos問(wèn)題中的應(yīng)用許多研究表明PCOS患者血清AMH水平高于正常水平2～3倍,這與產(chǎn)生AMH的竇前卵泡和小竇卵泡的數(shù)量增加是一致的。血清AMH水平與超聲下卵泡數(shù)目以及血清睪酮(T)和LH水平相關(guān)。因此,高雄激素血癥和(或)不排卵婦女的血清AMH水平可以幫助臨床醫(yī)師診斷PCOS。作為小竇卵泡的標(biāo)志,AMH還可以用來(lái)提示PCOS的嚴(yán)重程度,以及預(yù)測(cè)減肥后月經(jīng)是否會(huì)恢復(fù)正常。PCOS患者卵巢的AMH免疫組化研究結(jié)果顯示,在成熟的初級(jí)卵泡中AMH的表達(dá)明顯減少,直接提示了初始卵泡募集的增加。而卵泡募集的增加導(dǎo)致小竇卵泡的數(shù)量增多,使AMH分泌過(guò)量,過(guò)量的AMH抑制了FSH誘導(dǎo)的芳香化酶活化,降低了卵泡對(duì)FSH的敏感性,導(dǎo)致卵泡發(fā)育受阻,優(yōu)勢(shì)卵泡選擇失敗,這可能是造成PCOS患者無(wú)排卵性不孕的主要原因。PCOS患者分娩的女性處于青春期前或嬰幼兒期時(shí)體內(nèi)AMH水平即升高,提示在嬰幼兒期和成年早期卵巢功能減退的臨床表現(xiàn)出現(xiàn)之前,早已存在卵泡發(fā)育異常。另外,長(zhǎng)期研究表明,病情未得到較好控制的PCOS患者,其AMH下降程度低于病情得到控制的患者,提示PCOS患者的卵泡池耗竭和絕經(jīng)都會(huì)推遲。(二)amh免疫組化染色結(jié)果最新研究表明,16～39歲POF患者的血清平均AMH水平和自然絕經(jīng)后婦女一樣低,其中約60%與雙側(cè)卵巢切除術(shù)后的婦女一樣,血清AMH水平低于檢測(cè)閾。然而,應(yīng)用血清AMH評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能的預(yù)測(cè)價(jià)值僅有60%～70%,故不能單獨(dú)用其來(lái)評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能,但它有助于識(shí)別生長(zhǎng)期卵泡的存在。對(duì)40例POF患者及10例正常女性的卵巢標(biāo)本行AMH免疫組化染色發(fā)現(xiàn),在大多數(shù)POF患者的竇前卵泡中,AMH表達(dá)正常,說(shuō)明其顆粒細(xì)胞分泌AMH功能正常。而POF患者的竇卵泡卻是不健康的,常為閉鎖卵泡,并多伴隨卵泡膜肥大;有時(shí)為顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞過(guò)早黃素化。POF婦女竇卵泡產(chǎn)生AMH能力減退,而AMH的減少又加速原始卵泡的募集及消耗,從而形成惡性循環(huán),導(dǎo)致原始卵泡庫(kù)存過(guò)早衰竭。(三)血清amh水平FHA患者的血清AMH水平正常或輕度增加,相反INHB減少,提示在這些患者中小竇卵泡并沒(méi)有發(fā)生改變,而是卵巢對(duì)FSH缺少反應(yīng)。在較為嚴(yán)重的FHA患者中,血清AMH水平非常低,可以和INHB、FSH水平一起預(yù)測(cè)神經(jīng)性厭食患者體重增加后,卵巢功能恢復(fù)的情況。血清AMH水平在PCOS患者中顯著增加,在POF患者中幾乎測(cè)不出,而FHA患者血清AMH水平基本正常,因此檢測(cè)血清AMH水平可能有助于鑒別繼發(fā)性閉經(jīng)的原因。(四)兩組患者血清amh、引卵母細(xì)胞水平的比較最近Lemos等對(duì)患有輕度子宮內(nèi)膜異位癥的不孕患者和單純輸卵管阻塞導(dǎo)致不孕患者的卵巢儲(chǔ)備功能(以FSH、AMH、AFC作為評(píng)價(jià)指標(biāo))和卵泡簇的一致性進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)兩組間血清FSH水平?jīng)]有差異,但患有輕度子宮內(nèi)膜異位癥的不孕患者體內(nèi)血清AMH水平較輸卵管阻塞不孕患者低,而卵泡簇的變異也更大。兩組患者間可選擇卵泡的數(shù)量相近,但直徑有差異,前者的平均卵泡直徑大于后者。該研究證實(shí)了子宮內(nèi)膜異位癥不會(huì)改變可選擇卵泡的數(shù)量。兩組患者間