甜菜堿的生理功能和藥物活性

甜菜堿的生理功能和藥物活性

甜菜堿（三級(jí)氨基乙烯）的分子形狀為（ch3）3nch2co-。圖1顯示了結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)。無(wú)強(qiáng)吸濕性，無(wú)毒性，物理性質(zhì)穩(wěn)定，耐高低溫（200c）。廣泛分布于自然界。甜菜堿在動(dòng)物體中能夠參與甲基循環(huán),可以作為營(yíng)養(yǎng)飼料添加劑部分代替甲硫氨酸,降低飼料的生產(chǎn)成本。同時(shí),甜菜堿對(duì)人體心血管類、神經(jīng)類、肝臟類和高半胱氨酸尿癥等疾病有一定的治療作用,可以作為備選藥物使用。近幾年有關(guān)甜菜堿的生理藥理研究的報(bào)道較多,為明確相關(guān)研究動(dòng)態(tài),本文綜述了甜菜堿在動(dòng)物體中的代謝規(guī)律和在人體中的藥理作用研究進(jìn)展,具有新穎性、資料性和導(dǎo)向性。1甜菜堿的生理功能1.1甜菜堿可促進(jìn)豬血甜菜堿有三個(gè)非穩(wěn)態(tài)甲基,是有效的甲基供體。在動(dòng)物體內(nèi),甜菜堿、膽堿和蛋氨酸三者在體內(nèi)可相互轉(zhuǎn)化,其轉(zhuǎn)化關(guān)系如圖2所示。膽堿在發(fā)揮供甲基功能時(shí)必須先轉(zhuǎn)化為甜菜堿,甜菜堿可以替代膽堿,免去膽堿供甲基所必須的氧化過(guò)程,直接參與蛋氨酸循環(huán);甜菜堿也可提高甜菜堿高半胱氨酸S-甲基轉(zhuǎn)移酶的活力,為甲基供體的活化形式-S2腺苷蛋氨酸的合成提供充足的甲基,降低蛋氨酸的供甲基消耗,節(jié)約蛋氨酸,促進(jìn)蛋白質(zhì)合成;同時(shí),甜菜堿也能促進(jìn)動(dòng)物體內(nèi)卵磷脂的合成、降低肝臟中脂肪生成酶的活力、促進(jìn)載脂蛋白的合成。甜菜堿常被作為飼料的營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化劑。當(dāng)機(jī)體內(nèi)膽堿的必需量不足時(shí),甜菜堿作為甲基供體可以替代膽堿和蛋氨酸,參與動(dòng)物體中的生理循環(huán),在提高動(dòng)物體的生長(zhǎng)性能方面效果良好,從而節(jié)約蛋氨酸和膽堿。況且膽堿和蛋氨酸對(duì)動(dòng)物有一定的毒害作用,膽堿能破壞維生素,蛋氨酸過(guò)多時(shí)增加動(dòng)物死亡率。另一方面,甜菜堿可代替蛋氨酸提供甲基,與賴氨酸提供的碳鏈合成肉堿,進(jìn)而肉堿與脂酰輔酶A結(jié)合,進(jìn)入線粒體,氧化脂肪酸,減低肝臟脂肪沉積。許梓榮等發(fā)現(xiàn)甜菜堿能使豬肝臟中游離肉堿和長(zhǎng)鏈脂酰肉堿的含量顯著增加,增強(qiáng)細(xì)胞β-氧化作用,加強(qiáng)脂肪的分解,明顯降低膽固醇含量,促進(jìn)肝臟中脂肪的遷移,影響脂肪代謝。魯海軍等人對(duì)急性熱應(yīng)激下的雞飼料中添加甜菜堿,可不同程度地降低血糖、甘油三酯、尿酸和尿氮的水平,減慢HCO3-濃度的下降,維持血液酸堿平衡。E.Esteve-Garcia等通過(guò)添加不同量甜菜堿對(duì)雞進(jìn)行飼養(yǎng)研究表明:甜菜堿可促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng),改善胴體品質(zhì),提高屠宰后畜體重量及胸部產(chǎn)量,顯著提高誘食率,但是當(dāng)甜菜堿添加量過(guò)多時(shí),雞體內(nèi)的蛋氨酸含量升高,便增加了雞的死亡率。因此甜菜堿替代膽堿和蛋氨酸時(shí),必須預(yù)先進(jìn)行合理的添加量搭配,以取得合理的效果和效益。1.2甜菜堿與維生素c甜菜堿可以作為滲透調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)多種細(xì)胞對(duì)高滲的反應(yīng),當(dāng)外界滲透壓發(fā)生急變時(shí),機(jī)體細(xì)胞能自主產(chǎn)生或從外界吸收甜菜堿,以確保正常滲透壓,防止細(xì)胞中水分流出和鹽分進(jìn)入;甜菜堿也能加強(qiáng)細(xì)胞鉀泵和鈉泵功能,增強(qiáng)魚、蝦等滲透壓激變時(shí)的耐受力,提高成活率。據(jù)報(bào)道,甜菜堿可以緩解或消除由于高滲導(dǎo)致的DNA復(fù)制、蛋白質(zhì)合成及細(xì)胞增殖速率下降,并且抑制高滲介質(zhì)誘導(dǎo)的HSP70基因的表達(dá);甚至可以取代山梨醇,保護(hù)體外培養(yǎng)的腎髓質(zhì)細(xì)胞抵抗高滲,當(dāng)和維生素C的同分異構(gòu)體D-異抗壞血酸聯(lián)合作用時(shí),這種抑制作用更為顯著。同樣甜菜堿和維生素VE一起具有疊加效應(yīng),甜菜堿可維持維生素穩(wěn)定性和調(diào)節(jié)滲透壓的功能,也可以在高溫情況下保護(hù)多種維生素,進(jìn)而保護(hù)飼料的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值。但是JasonR.Treberg以鰩為對(duì)象研究了甜菜堿性滲透壓調(diào)節(jié)功能,結(jié)果表明:肝臟和胃是甜菜堿合成的主要位點(diǎn),甜菜堿攝入不影響肝中甜菜堿酶活力,高鹽度不會(huì)導(dǎo)致肌肉中甜菜堿的增加,禁食也不影響肝中線粒體甜菜堿醛脫氫酶活力和甜菜堿濃度,說(shuō)明在哺乳動(dòng)物中,甜菜堿可能不是作為一種高滲物質(zhì)在動(dòng)物體中聚集,同時(shí)指出高鹽狀態(tài)下,其它高滲物質(zhì)(如脯氨酸等)可以通過(guò)自我調(diào)控聚集,保持細(xì)胞水分的提高,以適應(yīng)周圍環(huán)境,但是在同樣條件下甜菜堿含量卻沒(méi)有發(fā)生改變,鰩肌肉中甜菜堿聚集的主要因素是飲食中甜菜堿的含量。這些結(jié)果表明需要深入研究說(shuō)明甜菜堿的合成和其生理學(xué)價(jià)值,其在動(dòng)物體中的滲透調(diào)節(jié)機(jī)制也有待于進(jìn)一步證明。2甜菜堿的藥物活性2.1甜菜堿治療高半胱氨酸尿癥高半胱氨酸是含硫氨基酸,任何飲食中都不能攝取,是動(dòng)物體自身內(nèi)部合成的物質(zhì)。在人體內(nèi),高濃度高半胱氨酸有毒,特別是對(duì)動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞有毒害作用。高半胱氨酸尿癥被認(rèn)為是血清和血漿中高半胱氨酸濃度高于正常水平時(shí)的一種不正常生化反應(yīng)癥狀,患者常伴有過(guò)早性動(dòng)脈粥樣硬化、血栓栓塞、晶狀體脫位、骨骼異常以及精神發(fā)育遲緩等癥狀。既往臨床研究表明:高半胱氨酸尿癥患者口服甜菜堿可降低血漿高半胱氨酸濃度,這種治療方法已在臨床應(yīng)用多年,通常用于吡多辛治療無(wú)效的患者。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)血液中高水平高半胱氨酸可能和一些精神病和神經(jīng)混亂病癥有關(guān),包括抑郁、沮喪、精神分裂癥和鉑金森病等。甜菜堿在人體內(nèi)參與高半胱氨酸甜菜堿甲基轉(zhuǎn)移酶的合成,催化高半胱氨酸向甲硫氨酸的轉(zhuǎn)變,是甲硫氨酸循環(huán)的重要旁路途徑,從而有效防止高半胱氨酸的堆積;同時(shí)甲硫氨酸循環(huán)的正常進(jìn)行可以維持血液中蛋氨酸濃度,所以甜菜堿也可以代替蛋氨酸治療人類肝臟或其它部位疾病。甜菜堿可以通過(guò)降低體內(nèi)高半胱氨酸含量而減輕其對(duì)谷氨酸脫羧酶活性的抑制,有利于腦內(nèi)r-氨基丁酸的合成,使中樞抑制作用加強(qiáng),從而起到緩解應(yīng)激的作用。藥理研究表明:甜菜堿具有明顯的鎮(zhèn)靜作用。2.2甜菜堿輔助治療高半胱氨酸正常人包括小孩的尿液中都會(huì)含有很少量的甜菜堿,而且甜菜堿攝入量的增加不會(huì)影響其排出量,但是在一些病人的尿液中甜菜堿含量很高,比如,大約三分之一的糖尿病病人和其它分泌混亂病人都有不正常的甜菜堿排泄量,這些人群的動(dòng)脈血管病發(fā)病率通常很高。高半胱氨酸是動(dòng)脈血管疾病的危險(xiǎn)因素,甜菜堿的損失導(dǎo)致高半胱氨酸的增加,葉酸和其它維生素雖然能減低高半胱氨酸,但不能降低動(dòng)脈血管疾病的發(fā)病率。組織儲(chǔ)存甜菜堿調(diào)控細(xì)胞容量,為高半胱氨酸循環(huán)和其它必要的生物甲基化作用提供甲基,特別在葉酸有限時(shí),補(bǔ)充甜菜堿是最有效的治療方法。研究指出:人類自身不能把膽堿轉(zhuǎn)化成甜菜堿,必須通過(guò)飲食獲取,通常在飲食中添加脯氨酸甜菜堿或甘氨酸甜菜堿來(lái)提供甜菜堿。甜菜堿可以在轉(zhuǎn)甲基紊亂和胱硫醚合成酶缺乏時(shí)代替不足的蛋氨酸合成酶,也可以作為分子伴侶,調(diào)控錯(cuò)折疊的原核和真核蛋白,甜菜堿的輔助療法在減少高半胱氨酸的同時(shí),也增加了蛋氨酸的量,當(dāng)?shù)鞍彼岷砍^(guò)1000μmol/L時(shí),會(huì)出現(xiàn)大腦浮腫等不良現(xiàn)象。因此,必須根據(jù)病人血漿蛋氨酸和高半胱氨酸含量來(lái)調(diào)節(jié)甜菜堿的服用量。含有高半胱氨酸的病人最大威脅可能是血管和血栓并發(fā)癥,尤其是腦血管及其外圍末梢。高濃度的高半胱氨酸還和不正常的懷孕有關(guān),可能誘發(fā)一種嚴(yán)重的婦科并發(fā)癥:胎盤分裂,雖然導(dǎo)致胎盤分裂的病因?qū)W不是很清楚,但是高齡、吸煙、葉酸缺乏及高血壓等婦女可能有高患病率,通過(guò)甜菜堿調(diào)節(jié)高半胱氨酸有一定的輔助治療作用。也有研究表明甜菜堿在降低高半胱氨酸水平的同時(shí)實(shí)際上也減少了骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)。飲食中較高飽和脂肪和膽固醇,與冠心病死亡有關(guān),當(dāng)甜菜糖添加到酒中以增加含醇量時(shí),甜菜堿也隨之常被添加到酒中。在法國(guó)商業(yè)用酒中就發(fā)現(xiàn)含有一定量的甜菜堿,可以抑制缺血性冠心病,降低蛋氨酸的含量,從而有利于脂肪的降解,抑制冠心病的發(fā)作。2.3甜菜堿用于肝疾病的治療2.3.1甜菜堿的臨床治療作用酒中的乙醇能減低磷脂酰乙醇胺甲基轉(zhuǎn)移酶活性,減少肝細(xì)胞中磷酸卵磷酯含量,進(jìn)而降低蛋氨酸:s-腺苷-l-高半胱氨酸(SAM:SAH)比例,致使脂肪變性。甜菜堿通過(guò)影響磷脂酰乙醇胺甲基轉(zhuǎn)移酶活性,使得磷酸卵磷酯生成正?；?恢復(fù)SAM:SAH比例,增加酶活性和基因表達(dá),消弱嗜酒人群體內(nèi)的脂肪變性,保護(hù)肝功能。徐中南等對(duì)酒精性脂肪肝大鼠喂甜菜堿后,可劑量依賴性地降低血清總膽固醇、三酰甘油、游離脂肪酸含量,提高脂蛋白-膽固醇含量,降低肝重系數(shù)、肝脂質(zhì)和丙二醛含量,較大劑量(0.8g/kg)時(shí)增加肝組織中過(guò)氧化物歧化酶含量。組織病理學(xué)觀察證明給服甜菜堿后肝細(xì)胞的脂肪變性程度明顯下降。這些結(jié)果說(shuō)明甜菜堿能降低血脂,改善肝臟內(nèi)脂質(zhì)和氧自由基含量,對(duì)酒精性肝損傷有保護(hù)作用。Ji等對(duì)喂飼乙醇的小鼠研究發(fā)現(xiàn),通過(guò)半胱氨酸誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,乙醇可調(diào)節(jié)凋亡和脂肪合成基因的表達(dá),而甜菜堿可糾正半胱氨酸血癥,并通過(guò)不同途徑防治酒精性肝損傷的發(fā)生,降低血半胱氨酸水平、肝臟脂質(zhì)以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激反應(yīng)。Abdelmalek等進(jìn)行甜菜堿的NASH治療作用研究結(jié)果表明,甜菜堿給藥20g/d,1年后發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平正常或明顯好轉(zhuǎn),組織學(xué)研究顯示脂肪浸潤(rùn)程度、壞死性炎癥和纖維化有明顯改善。Miglio等進(jìn)行的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示:8周后發(fā)現(xiàn)治療組的右上腹不適、轉(zhuǎn)氨酶、肝腫大和B超示脂肪變性程度均有明顯好轉(zhuǎn),而對(duì)照組無(wú)變化。但是甜菜堿用于脂肪性肝病治療還需更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。2.3.2治療肝疾病的甜菜堿膽汁郁積,即膽汁流體的吸收停滯,是一種常見(jiàn)疾病,在遺傳和非遺傳肝病中有嚴(yán)重的破壞性表現(xiàn),最終導(dǎo)致肝硬化和肝壞死。在哺乳動(dòng)物中,肝在含硫氨基酸的代謝中起主要作用,甜菜堿涉及到絲氨酸向蛋氨酸的合成,在維持哺乳動(dòng)物肝中蛋氨酸濃度起重要作用,對(duì)動(dòng)物肝硬化和壞疽有預(yù)防作用。一定量的蛋氨酸對(duì)治療多種類型的肝類疾病是有益的,包括脂肪變形、肝硬化和膽汁郁積,但蛋氨酸昂貴且不穩(wěn)定,不容易經(jīng)由氨基酸輸送到肝細(xì)胞,因此在肝病治療中甜菜堿可代替蛋氨酸;甜菜堿也有可能直接對(duì)肝細(xì)胞的起有利影響。Kim等對(duì)老鼠用α荼基異硫氰酸鹽短期處理后,蛋氨酸和s-腺苷-l-高半胱氨酸顯著減少,給服甜菜堿48h完全抑制堿性磷酸酶活性和膽紅素含量升高,降低堿性磷酸酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶活性增加程度,提高蛋氨酸和s-腺苷-l-高半胱氨酸水平,快速增加蛋氨酸循環(huán)的轉(zhuǎn)硫反應(yīng),同時(shí)指出甜菜堿在Kupffer細(xì)胞中作為有機(jī)滲透劑,減少在標(biāo)準(zhǔn)和高滲介質(zhì)中脂多糖,前列腺E2和環(huán)氧合酶的量,證實(shí)甜菜堿能夠減少局部缺血再氧化作用損害。Kim也指出甜菜堿能抑制瘤壞疽-a因子的提高和脂多糖誘導(dǎo)的損傷,同樣證實(shí)甜菜堿的保肝效果,由于高半胱氨酸甜菜堿甲基轉(zhuǎn)移酶主要分布在肝細(xì)胞中,可根據(jù)不同器官選擇不同甜菜堿量。2.4促進(jìn)細(xì)胞代謝糖酵解是腫瘤細(xì)胞能量代謝的主要方式,抑制腫瘤細(xì)胞的糖酵解即抑制了腫瘤細(xì)胞的能量代謝,因?yàn)槟芰咳狈纱偈鼓[瘤細(xì)胞凋亡。乳酸脫氫酶和醛縮酶是糖酵解代謝途徑中的關(guān)鍵酶,對(duì)機(jī)體的糖代謝過(guò)程起重要作用。張宇金等通過(guò)研究甜菜堿對(duì)荷瘤機(jī)體糖酵解過(guò)程的影響,發(fā)現(xiàn)甜菜堿可促進(jìn)細(xì)胞的DNA甲基化,改變腫瘤細(xì)胞的甲基化模式,抑制實(shí)驗(yàn)性S180小鼠的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),呈現(xiàn)出一定的量效關(guān)系,同時(shí)能降低血清乳酸脫氫酶、醛縮酶活力,抑制S180荷瘤小鼠的糖代謝過(guò)程。說(shuō)明甜菜堿可能降低腫瘤組織的壞死程度,限制瘤細(xì)胞經(jīng)由丙酮酸還原為乳酸的能力,限制瘤細(xì)胞經(jīng)由糖酵解獲得能量的能力,迫使腫瘤細(xì)胞經(jīng)三羧酸循環(huán)有氧氧化獲取能量,或因能量供應(yīng)不足而使瘤細(xì)胞生長(zhǎng)受阻、死亡。乳酸脫氫酶、醛縮酶活性受抑制,糖酵解作用減弱,對(duì)于控制腫瘤發(fā)展,防止惡瘤液質(zhì)形成,延長(zhǎng)宿主生存期具有重要意義。3其他類型的研究甜菜堿作為動(dòng)物飼料可以提高動(dòng)物的生長(zhǎng)性能,改善肉質(zhì),增進(jìn)食欲,延長(zhǎng)飼料的儲(chǔ)存期,具有一定的藥學(xué)活性,包括維生素的增效效應(yīng),并以價(jià)格低廉顯示了其在動(dòng)物養(yǎng)殖業(yè)上的良好經(jīng)濟(jì)效益。特別地,甜菜堿對(duì)人類冠心病,肝臟類疾病以及心血管類,神經(jīng)類疾病有一定的療效作用,具有調(diào)控人體代謝平衡和生理平衡