國(guó)產(chǎn)硫酸依替米星的臨床應(yīng)用

國(guó)產(chǎn)硫酸依替米星的臨床應(yīng)用

硫酸依賴星在中國(guó)是一種自主研究和開發(fā)的國(guó)家藥物，是慶大霉素c1a的丁基化衍生物。已有的藥理、毒理和臨床試驗(yàn)證明,硫酸依替米星抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、交叉耐藥少,且耳腎毒性遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其他同類品種。氨基糖苷類抗生素抗菌譜廣,且較均衡,是治療感染性疾病的常用藥物,但因其耳腎毒性使應(yīng)用受到一定限制。硫酸依替米星可望成為氨基糖苷類抗生素的一個(gè)新的優(yōu)良品種。為了進(jìn)一步觀察此藥的安全性、耐受性和有效性,我們于1998年3月~1998年10月間應(yīng)用此藥進(jìn)行了開放式、非對(duì)照多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)。本文報(bào)告上海地區(qū)對(duì)此藥的臨床研究結(jié)果。本試驗(yàn)由上海市依替米星Ⅲ期臨床協(xié)作組(上海中山醫(yī)院、上海第一人民醫(yī)院、上海第六人民醫(yī)院、上海第一肺科醫(yī)院、上海仁濟(jì)醫(yī)院、上海瑞金醫(yī)院、上海華東醫(yī)院、上海甘泉醫(yī)院、上海曙光醫(yī)院、上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院、上海市長(zhǎng)寧區(qū)中心醫(yī)院)等11家醫(yī)院共同完成,本文由上海中山醫(yī)院執(zhí)筆寫成。1材料和方法1.1學(xué)習(xí)方法本研究采用多中心開放式非對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì),試驗(yàn)方案規(guī)定各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)符合我國(guó)衛(wèi)生部藥政局制定的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》。1.2藥物及其用法1.2.1年療效評(píng)價(jià)硫酸依替米星粉針劑(商品名:愛大)由浙江醫(yī)藥股份有限公司杭州愛大制藥有限公司提供,每支100mg或50mg,批號(hào)980309,有效期4年。1.2.2用法和治療注射用硫酸依替米星200~300mg/d,溶于100ml滅菌生理鹽水或5%葡萄糖溶液中,1次或分2次靜脈滴注。療程5~14d。1.3并發(fā)癥的認(rèn)識(shí)疑似腸桿菌科細(xì)菌、假單胞菌屬、不動(dòng)桿菌屬、葡萄球菌屬、鏈球菌屬等細(xì)菌引起的呼吸道感染、尿路感染、腹腔膽道感染及皮膚軟組織感染患者,年齡15~70歲,無(wú)心、肝、腎、造血系統(tǒng)疾病及神經(jīng)系統(tǒng)等并發(fā)癥,性別不限。1.4術(shù)后隨訪及療效判定根據(jù)感染的癥狀體征評(píng)分,并將感染程度分為輕、中、重三個(gè)層次。逐日觀察臨床癥狀、體征變化并記錄;治療前及停藥24h檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、血ALT、AST、ALP、BUN、Cr,療程>7d者,治療中增加一次上述項(xiàng)目檢查,治療后實(shí)驗(yàn)室檢查異常者需追蹤復(fù)查至正常為止;血、尿、糞、痰液、咽拭子、創(chuàng)面分泌物等標(biāo)本治療前及治療結(jié)束后24h分別送需氧培養(yǎng)一次,臨床分離菌株及時(shí)做硫酸依替米星、奈替米星、慶大霉素藥敏試驗(yàn),試驗(yàn)方法用紙片藥敏法,奈替米星和慶大霉素敏感性判定根據(jù)1997年NCCLS標(biāo)準(zhǔn),依替米星敏感性判定根據(jù)國(guó)家藥物評(píng)審中心制定標(biāo)準(zhǔn);下呼吸道感染需有胸部X線檢查,治療結(jié)束后復(fù)查胸部X線;有條件者治療前后檢查電測(cè)聽力及平衡功能各一次;嚴(yán)密觀察和記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況、時(shí)間、處理經(jīng)過(guò)及持續(xù)時(shí)間,隨訪至癥狀、體征完全消失,嚴(yán)重反應(yīng)立即向組長(zhǎng)單位和生產(chǎn)廠家報(bào)告。1.5評(píng)估臨床治療效果的基準(zhǔn)根據(jù)衛(wèi)生部1985年頒發(fā)的“抗菌藥物研究指導(dǎo)原則”,按痊愈、顯效、進(jìn)步、無(wú)效四級(jí)評(píng)價(jià),痊愈與顯效合計(jì)為有效,據(jù)此計(jì)算有效率。1.6確定細(xì)菌治療效果的基準(zhǔn)按清除、部分清除、未清除、替換、再感染五級(jí)評(píng)價(jià),細(xì)菌學(xué)療效分析應(yīng)包括致病菌感染的有效率、細(xì)菌清除率及藥敏結(jié)果分析。1.7不良反應(yīng)發(fā)生率按與藥物有關(guān)、可能與藥物有關(guān)、可能與藥物無(wú)關(guān)、與藥物無(wú)關(guān)、無(wú)法評(píng)價(jià)五級(jí)評(píng)定臨床反應(yīng)及化驗(yàn)異常與試驗(yàn)藥物之間的關(guān)系,前兩者計(jì)為不良反應(yīng),統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率。2結(jié)果2.1性別、年齡分布及感染嚴(yán)重程度本次臨床試驗(yàn)由上海市11家醫(yī)院參加,4家醫(yī)院進(jìn)行電測(cè)聽評(píng)價(jià)。參加本次臨床試驗(yàn)總病例數(shù)為350例,其中男性203例,女性147例,年齡15~70歲,平均53.6±14.5歲,詳見表1,病種分布見表2。感染嚴(yán)重程度以中度感染居多。硫酸依替米星給藥方案分200mgqd、100mgbid,300mgqd、150mgbid4種方法給藥,聯(lián)合用藥18例,不計(jì)入療效評(píng)價(jià)。2.2種方法的臨床療效硫酸依替米星治療350例感染性疾病,其中18例合并應(yīng)用其他抗菌藥物,不作療效評(píng)價(jià)。332例患者總有效率為87.7%(291/332),痊愈率為52.7%(175/332)。下呼吸道感染247例,有效率為88.3%(218/247),痊愈率為49.0%(121/247);75例尿路感染中,有效率為86.7%(65/75),痊愈率為62.7%(47/75),10例其他部位感染患者,7例痊愈,1例顯效(表3)。分組分析下呼吸道感染各疾病的臨床療效,以急性支氣管炎、肺炎及肺癌合并感染為好,其有效率均在90%以上,而支擴(kuò)合并感染臨床有效率只有62.1%(表4),尿路感染中急性膀胱炎的有效率達(dá)到100%(表5),其他部位感染的臨床療效見表6。本組疾病中靜脈應(yīng)用硫酸依替米星分200mgqd、100mgbid、300mgqd、150mgbid4種方法給藥,感染輕重程度見表7,每日1次給藥組與每日2次給藥組無(wú)明顯差異(P>0.2)。分析4種靜脈給藥方法的臨床療效,200mgqd組其痊愈率為51.1%,有效率為92.9%,而100mgbid給藥組其臨床痊愈率為57.4%,有效率為85.2%,radit檢驗(yàn)表明兩組無(wú)明顯差異(P=0.746);同樣地,150mgbid組和300mgqd組相比,臨床療效亦無(wú)差異(P=0.241),表明硫酸依替米星每天1次給藥是可行的(表8)。2.3細(xì)菌學(xué)效果的評(píng)估2.3.1復(fù)配菌感染檢測(cè)332例患者中268例分離到細(xì)菌273株,陽(yáng)性率為80.7%(268/332),其中5例為復(fù)數(shù)菌感染。下呼吸道感染細(xì)菌陽(yáng)性率為81.3%(201/247),尿路感染為78.7%(59/75),其他感染為80%(8/10),見表9。2.3.2細(xì)菌細(xì)菌學(xué)及清除率273株致病菌中下呼吸道標(biāo)本204株,尿路感染60株,其他部位感染患者分離到9株;共241例患者246株細(xì)菌被清除,以病例計(jì)細(xì)菌學(xué)有效率為89.9%(241/268),以菌株計(jì)細(xì)菌學(xué)清除率為90.1%(246/273),見表9。273株細(xì)菌中革蘭氏陽(yáng)性球菌占26株,主要為葡萄球菌,其清除率為96.4%(27/28)。分離出革蘭氏陰性桿菌243株,其中腸桿菌科細(xì)菌170株,非發(fā)酵菌73株,腸桿菌科的清除率為94.1%(160/170),非發(fā)酵菌的清除率為78.1%(57/73),具體分布見表10。2.3.3陰溝桿菌、非發(fā)酵菌、銅綠假單胞菌對(duì)藥物的敏感性本組資料顯示硫酸依替米星具有良好的體外抗菌活性,與奈替米星和慶大霉素相比,革蘭氏陽(yáng)性球菌對(duì)依替米星的敏感性為85.7%,高于奈替米星的60.7%(P=0.03)和慶大霉素的50%(P=0.004),腸桿菌科細(xì)菌的敏感性為91.2%,高于奈替米星的80%(P=0.003)和慶大霉素的67.6%(P=0.001),其中陰溝桿菌對(duì)依替米星的敏感性為87.9%(29/33);非發(fā)酵菌對(duì)依替米星也高度敏感,其敏感性高達(dá)90.4%,與奈替米星相仿82.2%(P=0.149),而高于慶大霉素的69.9%(P=0.002),其中不動(dòng)桿菌對(duì)依替米星的敏感性高達(dá)100%(30/30),銅綠假單胞菌的敏感性也達(dá)85.3%(29/34)。各分離菌株對(duì)3種藥物的敏感性,詳見表11,12。比較依替米星和奈替米星及慶大霉素的交叉耐藥性,發(fā)現(xiàn)依替米星和奈替米星之間的交叉耐藥率低,而與慶大霉素的交叉耐藥率高。247株對(duì)依替米星敏感的菌株,208株對(duì)奈替米星敏感,37株中度敏感,2株耐藥;而慶大霉素只有180株敏感,41株中度敏感,26株耐藥,耐藥率為10.5%;15株對(duì)奈替米星耐藥的菌株,7株對(duì)依替米星亦耐藥,而45株對(duì)慶大霉素耐藥的菌株,有26株對(duì)依替米星敏感,7株耐藥,敏感率為57.8%(表13)。2.4依替米星與其他,2例反應(yīng)350例患者使用硫酸依替米星治療,其中用藥前后檢測(cè)電測(cè)聽力51例,無(wú)1例出現(xiàn)聽力下降。350例患者中有3例出現(xiàn)皮疹,2例出現(xiàn)眩暈,2例出現(xiàn)耳鳴,3例出現(xiàn)靜脈炎(1例可能與依替米星有關(guān)),4例出現(xiàn)肝功能異常(升高2例可能與依替米星有關(guān)),3例出現(xiàn)尿素氮和肌酐(2例可能與依替米星有關(guān))。共12例出現(xiàn)的不良反應(yīng)與硫酸依替米星有關(guān),不良反應(yīng)發(fā)生率為3.43%(12/350)。所有不良反應(yīng)均發(fā)生輕微,停藥后恢復(fù)正常。3體外藥敏試驗(yàn)和交叉藥藥試驗(yàn)結(jié)果硫酸依替米星是國(guó)內(nèi)自行研制的國(guó)家一類新藥,為新一代氨基糖苷類抗生素,前期的研究表明其抗菌譜廣,抗菌活性強(qiáng)。本文研究結(jié)果表明,依替米星治療332例感染性疾病,有效率為87.7%(291/322),痊愈率為52.7%(175/332)。其中治療下呼吸道感染的有效率為88.3%(218/247),痊愈率為49.0%(121/247),治療急性支氣管炎和肺炎的臨床有效率均在95%以上,治療慢支繼發(fā)感染的有效率亦在84.3%,治療尿路感染的有效率為86.7%(65/75),痊愈率為62.7%(47/75)。依替米星是慶大霉素C1a的衍生物,體外抗菌作用表明其抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng),交叉耐藥較少。本組病例分離的菌株體外藥敏測(cè)試結(jié)果顯示,腸桿菌科細(xì)菌對(duì)依替米星的敏感性為91.2%,高于奈替米星和慶大霉素(P<0.01),其中陰溝桿菌的敏感性為87.9%(29/33);非發(fā)酵菌的敏感性為90.4%,與奈替米星相仿(P=0.149),但高于慶大霉素,其中不動(dòng)桿菌的敏感性高達(dá)100%(30/30),銅綠假單胞菌的敏感性為85.3%(29/34)。革蘭氏陽(yáng)性球菌對(duì)依替米星的敏感性亦高達(dá)85.7%,與奈替米星無(wú)差別(P=0.03),明顯優(yōu)于慶大霉素(P<0.01)。交叉耐藥性分析表明該藥與奈替米星交叉耐藥少,對(duì)慶大霉素耐藥的菌株對(duì)依替米星依然敏感,對(duì)依替米星敏感的菌株中有10.5%對(duì)慶大耐藥,而對(duì)慶大霉素耐藥的菌株中有57.8%對(duì)依替米星敏感。全部病例分離菌株的清除率為90.1%,其中下呼吸道分離菌株的清除率為88.7%,尿路感染分離菌株的清除率為93.3%,其他部位感染的細(xì)菌清除率為100%。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明依替米星耳腎毒性低,明顯優(yōu)于其他的氨基糖苷類藥物。本研究表明,350例臨床受試患者,除各有2例發(fā)生輕度的眩暈和耳鳴外,無(wú)一例發(fā)生聽力下降,僅2例發(fā)生輕度的腎功能損害,停藥后即恢復(fù)正常,沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生?？偟牟涣挤磻?yīng)發(fā)生率為3.43%。藥代動(dòng)力學(xué)的研究表明,依替米星與其他氨基糖苷類抗生素一樣,具有抗生素后效應(yīng)。本次臨床研究表明,依替米星200mg每日1次給藥和依替米星100mg每日2次給藥,其臨床療效差別無(wú)顯著性。本研究表明硫酸依替米星對(duì)臨床常見的感染性疾病療