1-2-氰乙基-2-氧代環(huán)戊烷羧酸甲酯的合成

1-2-氰乙基-2-氧代環(huán)戊烷羧酸甲酯的合成

6.7-2羥基-5h-1-氮不僅是第四代頭孢菌素的典型代表，也是頭孢菌素的一個側鏈。根據(jù)研究，它還具有重要的抗?jié)兒涂拱┥砘钚?。主要用于藥物、殺菌劑和抗菌劑的研究，以及植物保護劑、合成樹木脂、海防、塑料等的廣泛使用。Kusumi等采用熱重排反應,以環(huán)戊酮和O-烯丙基鹽酸羥胺為原料,200℃反應,合成了目標產物,收率20%;Ranganathan等以N-羥基鄰苯二甲酰亞胺為起始物,也通過熱重排反應,產物總收率為23%;宮平等對上述Koyama等的工藝進行了優(yōu)化和改進,以氧氣代替空氣,將反應收率提高到35%,但熱重排反應由于其反應溫度較高,使反應物及生成物容易炭化,增加了產物的分離難度,影響產物的收率.催化脫水脫氫的方法是以環(huán)戊酮為原料,產物收率為33%,但是所用脫氫催化劑鈀碳價格較高.Friedlander縮合反應也被用于6,7-二氫-5H-1-氮茚的合成,Breitmaier等以三乙胺和乙酸哌啶為催化劑,將環(huán)戊酮和3-氨基丙烯醛于120℃下反應,脫水生成6,7-二氫-5H-1-氮茚,收率35%;在總結前人研究的基礎上,Thummel等改用乙酸銨為催化劑,但收率僅16%,由于Friedlander縮合反應所使用的3-氨基丙烯醛合成比較困難,并且該反應的副反應較多,因此給產品的分離帶來很大的困難.Frissen等利用Diels-Alder反應,以二嗪為原料,合成了6,7-二氫-5H-1-氮茚,收率可達63%;而以三嗪作原料,收率僅38%,此反應的收率雖然較高,但原料結構復雜,難于制備,因此限制了它的使用.Epsztajn等先以烯胺和丙烯醛合成1,5-二羰基化合物,1,5-二羰基化合物再與鹽酸羥胺反應得到6,7-二氫-5H-1-氮茚,此步收率15%,此方法雖然在理論和應用上都值得關注,但反應收率有待提高.近幾年來,又有以丙炔胺和羰基化合物為原料一步合成6,7-二氫-5H-1-氮茚的報道,收率高達77%.一鍋法雖然過程簡單,收率較高,但原料價格較高,催化劑的選擇以及壽命問題仍需進一步研究.綜上所述,盡管所報道的6,7-二氫-5H-1-氮茚的合成方法較多,但仍存在某些缺陷.因此,我們開展了對6,7-二氫-5H-1-氮茚合成工作的研究,設計了一條新的采用固定床反應器合成6,7-二氫-5H-1-氮茚的路線(Scheme1),該路線無論從原料來源、成本還是操作方法的簡便性方面都有了很大改善,為6,7-二氫-5H-1-氮茚的工業(yè)化生產開拓了新的途徑.1實驗部分1.1tms內標VarianINOVA500MHz核磁共振儀(TMS為內標);北京分析儀器廠SP2100氣相色譜儀(高純N2作載氣,氫火焰離子檢測器,SE-54石英毛細管柱).所用試劑和溶劑均為分析純;所用的水均為去離子水.1.22a-6-甲基苯磺酸酯的合成于500mL四口瓶中加入甲苯350mL,攪拌,油浴加熱,共沸脫水后,降溫至100℃,向反應瓶中滴加29.3%甲醇鈉甲醇溶液(30.41g,0.165mol),共沸除甲醇至無甲醇流出.向上述反應液中緩慢滴加己二酸二甲酯(26.13g,0.150mol),約1h滴加結束,加熱回流反應4h,反應過程中不斷蒸出反應生成的甲醇.TLC監(jiān)控反應,反應完畢后降溫至0～5℃,小心緩慢滴加6%的HCl溶液至白色固體消失.分液,水相用甲苯(30mL×3)萃取.合并有機相,分別用100mL5%Na2CO3溶液和去離子水洗.旋蒸除去溶劑得粗產品,粗產品經(jīng)減壓蒸餾得純品17.52g,收率82.2%,GC純度97.6%.1.31u3000酸、堿法合成nmrcdcl3,500z-3-乙基雙環(huán)[3.0～5℃下,向2-氧代環(huán)戊烷羧酸甲酯(21.30g0.150mol)與甲苯(20mL)的混合物中,滴加40%芐基三甲基氫氧化銨甲醇溶液(0.5mL)并不斷攪拌.然后向上述反應液中緩慢滴加丙烯腈(7.95g,0.150mol),保持體系溫度不高于5℃,約20min滴加完畢.在此溫度下繼續(xù)攪拌15min后,于室溫攪拌30min.TLC監(jiān)控反應反應結束后,緩慢滴加濃鹽酸至pH=5,加水50mL稀釋,分液.水相用乙醚(30mL×3)萃取,合并有機相,分別用50mL5%Na2CO3溶液和去離子水洗,旋蒸除去溶劑,得油狀物24.13g,收率82.5%,GC測得其純度為97.2%.1HNMR(CDCl3,500MHz)δ:1.80～1.97(m4H),2.06～2.12(m,6H),2.17～2.24(m,1H),2.30～2.49(m,4H);13CNMR(CDCl3,125MHz)δ:13.17,19.7029.43,33.73,37.87,52.92,58.80,119.47,170.94,213.83.1.43gc-ms-nmr萃取將1-(2-氰乙基)-2-氧代環(huán)戊烷羧酸甲酯(16.98g0.087mol)與4mol/LHCl(210mL)混合,45℃攪拌25hTLC監(jiān)控反應,反應結束后,反應液用乙醚(70mL×5)萃取,合并有機相,分別用50mL5%Na2CO3溶液和去離子水洗,無水MgSO4干燥,過濾,旋蒸除去溶劑,得9.89g無色液體,收率84.0%,GC純度93.8%.1HNMR(CDCl3,500MHz)δ:1.41～1.50(m,1H),1.53～1.60(m1H),1.70～1.79(m,1H),1.93～2.14(m,4H),2.20～2.29(m,2H),2.38～2.50(m,2H);13CNMR(CDCl3,125MHz)δ:15.56,20.67,25.72,29.54,37.95,47.56,119.65219.64.1.56gc-ms分析結果10%的3-(2-氧代環(huán)戊基)丙腈的甲苯溶液以流速1.0mL/min通入固定床中的催化劑床層,催化劑為Ni-Cu/γ-Al2O3,氫壓保持0.4MPa,床層溫度210℃.得到產品混合液經(jīng)GC分析含6,7-二氫-5H-1-氮茚59.3%.1HNMR(CDCl3,500MHz)δ:2.04～2.10(m,2×H-6),2.88(t,J=7.5Hz,2×H-5),2.97(t,J=7.5Hz,2×H-7),6.96(dd,J=7.5,5.0Hz,H-4),7.43(dd,J=7.5,1.5Hz,H-3),8.28～8.29(m,H-2);13CNMR(CDCl3,125MHz)δ:23.20,30.85,34.38,121.04,132.10,136.95,147.54,165.70.2tri能力比對開環(huán)反應的影響以價廉易得的己二酸二甲酯作原料,經(jīng)Dieckmann縮合反應得到化合物3.首先反應需共沸除去甲苯中的水,避免催化劑甲醇鈉遇水分解而喪失活性;并且反應過程中應不斷蒸出生成的甲醇,確保反應在較高的溫度下進行.文獻報道用金屬鈉作催化劑,但由于金屬鈉存在一定的危險性,因此我們在甲苯回流的條件下,以甲醇鈉為催化劑,制得了化合物3,收率82.2%.由Michael加成反應的機理(Scheme2)可知,化合物3在堿的催化下,先生成烯醇鹽再與丙烯腈加成,因此我們首先考慮選用與第一步Dieckmann縮合反應相同的催化劑甲醇鈉甲醇溶液,如果可行,那么在第一步反應結束時,反應將不再需要酸化,而可直接進行Michael加成反應,使反應操作得以簡化.遺憾的是實驗并沒有得到預期的加成產物1-(2-氰乙基)-2-氧代環(huán)戊烷羧酸甲酯(4),而是得到了開環(huán)產物2-氰乙基己二酸二甲酯(6),并且當反應時間越長,溫度越高時,開環(huán)產物的收率越高,最高可達94.2%.我們對開環(huán)反應的機理(Scheme3)進行了推測:可能是因為溶液中大量存在的-OCH3進一步進攻羰基碳原子,進而使加成產物發(fā)生了開環(huán).因此-OCH3的存在是導致開環(huán)反應的關鍵所在.為此我們將催化劑改用文獻報道過的芐基三甲基氫氧化銨(TritonB)發(fā)現(xiàn)反應的選擇性非常好,只生成單一的1-位加成產物1-(2-氰乙基)-2-氧代環(huán)戊烷羧酸甲酯(4),即使大大增加丙烯腈投料量也未見1,3-位二加成產物生成;但當增大催化劑TritonB用量時,發(fā)現(xiàn)有開環(huán)副產物生成,其收率隨TritonB用量的增加而相應增多.究其原因與以上我們的推測相同,也是-OCH3作用的結果,因為反應所用TritonB為40%芐基三甲基氫氧化銨的甲醇溶液,因此隨TritonB用量的增加,甲醇的量相應增加,-OCH3濃度增加,開環(huán)反應得以進行.所以,TritonB用量應嚴格控制,即每0.15mol原料加入0.5mL40%芐基三甲基氫氧化銨甲醇溶液.由于化合物4中既含有酯基又含有氰基,要選擇性地水解脫羧而使氰基不被水解,催化劑的選擇是至關重要的.通常酯基在酸性和堿性環(huán)境下都可以發(fā)生水解反應,且不同強度的酸堿、不同濃度,以及不同溫度對脫羧效果的影響有很大區(qū)別.實驗發(fā)現(xiàn),室溫堿性條件下,化合物4在2～5.5h內就可生成產物5,但同時又不可避免地得到了大量開環(huán)副產物6,而且堿性越強反應越快(Scheme4);同時反應需要加入溶劑以溶解固體原料4,如果采用醇類作為溶劑,則開環(huán)產物6成為主要產品,這與文獻報道的有所區(qū)別,不同的醇會導致相應的酯的生成,因此應避免使用醇類溶劑.由于堿性水解不可避免地生成大量副產物,因此嘗試進行酸性水解.氰基在鹽酸濃度為4～8mol/L范圍水解相對較弱,水解分兩步進行,在4mol/LHCl時k2大約是k1的15倍,第一步為速率的控制步驟,其水解速度相對較慢,因此我們選擇鹽酸作為水解酸.實驗發(fā)現(xiàn)酸性水解在室溫下需要較長時間,因此反應溫度設定在45℃,25h后產物5收率達84.0%.進一步將化合物5通入固定床反應器中,采用鎳銅系催化劑可以有效地將5加氫環(huán)合生成飽和化合物7和目標產物1(如表1所示).實驗發(fā)現(xiàn)當增加催化劑中鎳的含量時,飽和化合物7的收率明顯增加,因此鎳的加入對化合物5中的氰基起到了主要的還原作用;而當增加催化劑中銅的含量時,目標產物1的收率增加明顯,因此銅的加入促進了脫氫芳構化.我們對不同鎳銅比催化劑進行實驗發(fā)現(xiàn),以Ni-Cu(質量比為25∶15)為催化劑0.4MPa氫壓,210℃反應,10%的3-(2-氧代環(huán)戊基)丙腈的甲苯溶液1.0mL/min進料速度,可得到22.7%的飽和化合物7,目標產物1收率59.3%,效果最好.值得注意的是如果將催化環(huán)合的反應混合液作為原料重復通過催化劑繼續(xù)反應時,GC檢測顯示目標產物1收率明顯提高,表明未反應的原料5再次與催化劑接觸可繼續(xù)被催化環(huán)合,轉化為化合物7和1,原料轉化率提高;而飽和化合物7則能夠被催化劑脫氫進行芳構化轉化為目標化合物1.因此,可以通過將產品混合液多次反復通過催化劑或增加催化劑床層高度來提高此步反應的收率.3化合物3-2-氰乙基-2-氧代環(huán)戊烷羧酸甲酯3a的合成以價廉易得的己二酸二甲酯為原料,在甲醇鈉的催化下,通過Dieckmann縮合反應得到2-氧代環(huán)戊烷羧酸甲酯(3),收率