腸道微生態(tài)與代謝綜合征

腸道微生態(tài)與代謝綜合征摘要代謝綜合征可能與慢性低度炎癥反映有關(guān)，而腸道菌群失衡可能是引發(fā)全身慢性低度炎癥反映的核心因素之一。大量研究顯示，腸道微生態(tài)與代謝綜合征的各組分都有關(guān)，而通過(guò)飲食、微生態(tài)調(diào)節(jié)劑（益生菌、益生元和合生元）、部分口服降血糖藥和減重手術(shù)等可調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，從而改善代謝綜合征各組分的控制狀況。腸道微生態(tài)研究為代謝綜合征管理提供了新的視野。ABSTRACTMetabolicsyndromeisrelatedtochroniclow-gradeinflammation，andimbalanceofintestinalfloramaybeoneofthekeyfactorscausingchroniclow-gradeinflammationinhumanbody.Numerousstudiesshowedthatintestinalmicroecologywasrelatedtovariouscomponentsofthemetabolicsyndrome.Theintestinalmicroecologycanbeimprovedbydiet，microecologicalregulators（probiotics，prebiotics，andsynbiotics），someoralhypoglycemicagents，andweightreductionsurgeryandthereforethecontrolofmetabolicsyndromecomponentswasalsoimproved.Thestudyofintestinalmicroecologycanprovideanewperspectiveformetabolicsyndromemanagement.KEYWORDSmicroecology；intestinalflora；metabolicsyndrome隨著生活水平提高、飲食構(gòu)造和生活方式變化，肥胖、高血壓、高血脂、高血糖等代謝紊亂疾病日趨常見(jiàn)。代謝綜合征是一種臨床癥候群，是指一種個(gè)體同時(shí)存在肥胖、高血壓、高血糖、血脂異常等多個(gè)心血管疾病危險(xiǎn)因素。流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國(guó)成人的代謝綜合征患病率為11%，且此患病率隨年紀(jì)增加而升高[1]。由于代謝綜合征既能提高心腦血管疾病和2型糖尿病的發(fā)病危險(xiǎn)，同時(shí)又是心腦血管疾病死亡率升高的重要因素，因此受到廣泛關(guān)注[2]。隨著對(duì)代謝綜合征研究的不停進(jìn)一步，現(xiàn)已逐步達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為代謝綜合征發(fā)生的根本因素可能是慢性低度炎癥反映。生活習(xí)慣的變化和環(huán)境的變化誘發(fā)代謝紊亂，體內(nèi)的游離脂肪酸和脂多糖等代謝產(chǎn)物極化巨噬細(xì)胞，從而誘發(fā)代謝性炎癥反映。慢性低度炎癥反映會(huì)對(duì)組織、器官造成損傷，進(jìn)而引發(fā)代謝性疾病。巨噬細(xì)胞的極化除有通過(guò)飽和脂肪酸等引發(fā)的內(nèi)源性損傷分子機(jī)制產(chǎn)生外，革蘭陰性細(xì)菌的脂多糖參加的外源性損傷亦是因素之一，而這與成人的腸道菌群失衡關(guān)系親密。1腸道微生態(tài)與慢性炎癥反映和胰島素抵抗1.1脂多糖肥胖和糖尿病人群腸道菌群的多樣性和優(yōu)勢(shì)菌群常發(fā)生明顯變化，如肥胖人群糞便中的雙歧桿菌數(shù)量明顯下降，腸道內(nèi)毒素脂多糖滲入入血量增加，致使循環(huán)中的脂多糖水平升高，誘發(fā)炎癥反映。循環(huán)中的脂多糖還可滲入進(jìn)入組織、器官，激活巨噬細(xì)胞表面的CD14，通過(guò)Toll樣受體-4誘發(fā)炎癥反映，增進(jìn)胰島素抵抗。2型糖尿病患者的循環(huán)脂多糖水平較健康人群高約76%[3]，空腹糖耐量受損的患者的循環(huán)脂多糖水平也較健康人群高約80%[4]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，使用益生菌（如乳酸菌、雙歧桿菌等）或益生元（如菊粉、果寡糖等）可調(diào)節(jié)腸道菌群的構(gòu)成或活力，由此減少腸道的通透性，減少內(nèi)毒素血癥的發(fā)生[5]。1.2短鏈脂肪酸難以消化的食物經(jīng)腸道內(nèi)細(xì)菌發(fā)酵后會(huì)生成短鏈脂肪酸，抗性淀粉、膳食纖維和難以消化的蛋白質(zhì)都是生成短鏈脂肪酸的底物。短鏈脂肪酸重要生成于盲腸和近端結(jié)腸處，其重要涉及乙酸、丙酸和丁酸，三者比例約為3∶1∶1。短鏈脂肪酸通過(guò)作用于其受體GPR41和GPR43而影響腸道和宿主的代謝。如個(gè)體長(zhǎng)久暴露在高脂飲食下，腸道內(nèi)乙酸的生成量就會(huì)增加，從而造成攝食增加、高甘油三酯血癥、肝臟和骨骼肌脂質(zhì)異位沉積以及胰島素抵抗[6]。1.3膽汁酸和支鏈氨基酸腸道菌群是膽汁酸代謝最重要的影響因素。腸道菌群的變化會(huì)影響宿主膽汁酸的合成和重吸取，而膽汁酸也是影響腸道菌群構(gòu)成的重要因素[7]。影響膽汁酸代謝可能是將來(lái)研發(fā)肥胖有關(guān)疾病治療新藥的潛在作用靶點(diǎn)之一。支鏈氨基酸涉及亮氨酸、纈氨酸和異亮氨酸等。有關(guān)研究顯示，肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病人群的血漿支鏈氨基酸水平持續(xù)升高，而高血漿支鏈氨基酸水平是胰島素抵抗和2型糖尿病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腸道菌群在其中起著一定的作用[8]。腸道菌群是宿主體內(nèi)亮氨酸、纈氨酸和異亮氨酸的重要供體，其構(gòu)成變化可能會(huì)間接造成血漿支鏈氨基酸水平升高。2腸道微生態(tài)與代謝綜合征2.1腸道微生態(tài)與肥胖越來(lái)越多的研究提示，腸道菌群在維持能量代謝和肥胖的發(fā)生中起著重要作用。將肥胖（ob/ob）小鼠的腸道菌群移植到野生型無(wú)菌小鼠體內(nèi)，后者進(jìn)食量增加，且身體總脂肪含量也明顯增加[9]。另有研究顯示，肥胖患者腸道內(nèi)的擬桿菌與厚壁菌數(shù)量之比下降，而通過(guò)嚴(yán)格的飲食控制減重后，其腸道內(nèi)的擬桿菌數(shù)量會(huì)有所增加[9-10]。Kalliom？ki等[11]的研究證明，雙歧桿菌屬數(shù)量下降與肥胖和（或）糖尿病的發(fā)生存在有關(guān)性。另外，胖瘦人群的腸道菌群對(duì)相似飲食的反映不同，這間接影響了食物的消化、吸取。益生菌可變化腸道菌群構(gòu)成，進(jìn)而對(duì)肥胖人群的體重、體脂、糖代謝、促炎因子和血脂水平產(chǎn)生影響[12]。Akk菌（Akkermansiamuciniphila）屬疣微菌科細(xì)菌，是借居在腸道黏液層并含有黏蛋白降解功效的革蘭陰性菌，有研究發(fā)現(xiàn)其數(shù)量與空腹血糖水平、腰臀比和皮下脂肪細(xì)胞的直徑呈負(fù)有關(guān)關(guān)系，補(bǔ)充Akk菌可減輕體重[13]。Hulston等[14]的研究也發(fā)現(xiàn)，高熱量（超出機(jī)體所需50%）、高脂（含65%脂肪）飲食會(huì)使健康、非肥胖個(gè)體的胰島素敏感性下降和體重增加，但使用乳酸桿菌發(fā)酵乳飲料（含乳桿菌）2次/d共4周后，他們的胰島素敏感性恢復(fù)且體重增加現(xiàn)象得到逆轉(zhuǎn)。果寡糖和低聚半乳糖可刺激雙歧桿菌和乳桿菌生長(zhǎng)，從而變化腸道菌群構(gòu)成。有關(guān)研究顯示，對(duì)體質(zhì)指數(shù)>25kg/m2且伴有3種以上代謝綜合征危險(xiǎn)因素（空腹血糖水平>5.6mmol/L、高血壓、血脂紊亂和腰圍超標(biāo)）的非糖尿病個(gè)體，予以低聚半乳糖治療12周可明顯增加其糞便中的雙歧桿菌數(shù)量，明顯改善超重個(gè)體的腸道菌群構(gòu)成、胰島素敏感性和血脂水平[15]。胃旁路手術(shù)可明顯減少肥胖患者的體重和血糖水平，且患者術(shù)后有抗炎作用的普氏糞桿菌數(shù)量明顯增加，提示手術(shù)獲益也可能與患者腸道菌群構(gòu)成改善有關(guān)[16]。一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)將健康個(gè)體（體質(zhì)指數(shù)30kg/m2或腰圍>102cm），成果在6周后發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征患者的胰島素敏感性明顯提高[葡萄糖的中位去除速率自26.2μmol/（kg·min）提高至45.3μmol/（kg·min），P＜0.05][17]。進(jìn)一步對(duì)受試者的腸道微生物進(jìn)行檢測(cè)、分析，成果顯示代謝綜合征患者腸道菌群的多樣性較健康個(gè)體減少，但在接受異體腸道微生物移植后，他們腸道菌群的多樣性明顯增加[從（178±62）種增加至（234±40）種，P＜0.05][17]。2.2腸道微生態(tài)與高血糖近年來(lái)的研究顯示，腸道菌群在調(diào)節(jié)血糖水平方面起著重要作用，其可能也參加了2型糖尿病的發(fā)展。2型糖尿病和肥胖小鼠體內(nèi)的Akk菌數(shù)量明顯減少。高脂飲食小鼠口服Akk菌后，糖耐量得到明顯改善。另外，高脂飲食小鼠口服二甲雙胍后，其腸道內(nèi)的Akk菌數(shù)量明顯增加，而此可能是二甲雙胍治療2型糖尿病有效的一種機(jī)制[18]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，予以富含多酚的蔓越莓提取物后，小鼠腸道內(nèi)的Akk菌數(shù)量明顯增加，且糖耐量和胰島素敏感性也獲改善，可防止肥胖發(fā)生[19]。對(duì)高蔗糖飲食誘導(dǎo)的C57BL/6J肥胖小鼠，予以益生菌加氏乳桿菌BNR17喂養(yǎng)10周后，其血清瘦素和胰島素水平明顯下降，而脂肪組織中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子-4體現(xiàn)水平明顯升高[20]。2.3腸道微生態(tài)與高血壓與鹽抵抗大鼠相比，鹽敏感大鼠腸道菌群中的擬桿菌屬數(shù)量明顯更高，將鹽抵抗大鼠的腸道菌群移植給鹽敏感大鼠后，鹽敏感大鼠的高血壓得到有效緩和[21]。無(wú)論是自發(fā)性高血壓大鼠模型還是接受緩慢滴注血管緊張素Ⅱ的大鼠以及一小部分原發(fā)性高血壓患者，他們腸道中的厚壁菌與擬桿菌數(shù)量之比均增高，而口服米諾環(huán)素后，此比值減少且高血壓得到改善[22]。腸道菌群影響血壓的機(jī)制可能涉及下列幾個(gè)方面——①腸道微生態(tài)失衡會(huì)影響類固醇代謝，使去氧皮質(zhì)酮水平升高，造成腎臟鈉潴留，引發(fā)高血壓。②通過(guò)短鏈脂肪酸影響腎素和交感神經(jīng)系統(tǒng)：短鏈脂肪酸與嗅覺(jué)受體-78結(jié)合后會(huì)增加腎素釋放，與GPR41結(jié)合后會(huì)刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而升高血壓。③腸道菌群在對(duì)食物中的蛋白質(zhì)發(fā)酵時(shí)會(huì)產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物氧化三甲胺，后者會(huì)加劇腎功效不全、升高血壓。④乳桿菌會(huì)產(chǎn)生含有克制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensinconvertingenzyme，ACE）活性的多肽，緩和由ACE介導(dǎo)的高血壓。一項(xiàng)薈萃分析顯示，益生菌發(fā)酵乳可有效減少高血壓和高血壓前期患者的血壓，因素可能是乳酸菌、雙歧桿菌等可通過(guò)分解蛋白質(zhì)產(chǎn)生含有克制ACE活性的多肽，而腸道菌群亦能分解食物產(chǎn)生含有類似雌激素作用的物質(zhì)來(lái)控制血壓[23]。2.4腸道微生態(tài)與血脂異常血脂異常是心血管事件最重要的危險(xiǎn)因素之一。無(wú)菌小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，飲食中的膽堿以及細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生的氧化三甲胺均可增加巨噬細(xì)胞的膽固醇沉積和泡沫細(xì)胞形成。日常飲食中的紅肉富含左旋肉堿，后者經(jīng)消化道細(xì)菌發(fā)酵后產(chǎn)生氧化三甲胺。過(guò)多紅肉的攝入會(huì)刺激腸道細(xì)菌增殖，引發(fā)氧化三甲胺水平升高，從而增進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成，提高心血管不良事件發(fā)生危險(xiǎn)[24]。在食物中添加益生菌和（或）益生元可有效改善血脂紊亂。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，予以植物乳桿菌PH04可有效減少高膽固醇血癥小鼠的膽固醇和甘油三酯水平[25]。予以富含動(dòng)物雙歧桿菌乳酸亞種MB2409、兩歧雙歧桿菌MB109B和長(zhǎng)子雙歧桿菌長(zhǎng)子亞種BL04的乳酸菌制劑可使6～18歲小朋友和青少年的總膽固醇水平減少4.6%、甘油三酯水平減少7.1%、低密度脂蛋白膽固醇（lowdensitylipoproteincholesterol，LDL-C）水平減少8.2%，同時(shí)升高高密度脂蛋白膽固醇（high-densitylipoproteincholesterol，HDL-C）水平8.6%[26]。研究還發(fā)現(xiàn)，每天晚餐后食用富含嗜酸乳桿菌L1的酸奶200g可明顯減少膽固醇水平[27]。益生元和合生元中所含的菊粉也可有效減少總膽固醇、甘油三酯和LDL-C水平。一項(xiàng)對(duì)13項(xiàng)臨床研究、累計(jì)涉及513例體質(zhì)指數(shù)≥25kg/m2患者的薈萃分析顯示，益生元可有效減少總膽固醇、甘油三酯和LDL-C水平，升高HDL-C水平；合生元可有效減少空腹胰島素水平[28]。菊粉的調(diào)脂作用可能與其在腸道中的發(fā)酵產(chǎn)物有關(guān)，菊粉發(fā)酵會(huì)生成短鏈脂肪酸，其中丙酸可克制膽固醇的合成[27]。其它益生元如寡聚糖、乳糖、抗性淀粉及其衍生物、乳鐵素衍生肽等也可有效改善超重或肥胖、或代謝異常的患者的血脂水平。3腸道微生態(tài)研究對(duì)代謝綜合征管理的啟示腸道微生態(tài)與人體互利互生，對(duì)維護(hù)人體健康起著重要作用。一旦腸道微生態(tài)失衡，機(jī)體的正常生理功效及其調(diào)節(jié)就會(huì)受到影響。因此，平衡、調(diào)節(jié)人體腸道微生態(tài)對(duì)代謝綜合征管理可能有益。3.1飲食調(diào)節(jié)“人如其食”。飲食可影響一種人的性格和生活環(huán)境，對(duì)腸道微生態(tài)的形成亦至關(guān)重要。有研究比較了肉食與素食對(duì)人體腸道微生態(tài)的影響，成果發(fā)現(xiàn)飲食構(gòu)造變化1d內(nèi)即可引發(fā)腸道微生物種類及其功效的變化，飲食調(diào)節(jié)結(jié)束2d后腸道微生態(tài)恢復(fù)至原狀態(tài)[29]。肉食會(huì)增加氨基酸發(fā)酵和升高支鏈脂肪酸水平，同時(shí)使糖分解減少和短鏈脂肪酸水平下降，從而更易誘發(fā)代謝綜合征。長(zhǎng)久植物纖維攝入局限性會(huì)影響腸道微生態(tài)的多樣性，且下調(diào)分解植物纖維的核心酶的體現(xiàn)?？傊?，應(yīng)養(yǎng)成良好的飲食習(xí)慣，適宜控制糖、脂肪的攝入，增加植物纖維的攝入，以建立良好的腸道微生態(tài)，使之更加好地維護(hù)健康。3.2微生態(tài)調(diào)節(jié)劑適宜補(bǔ)充微生態(tài)調(diào)節(jié)劑對(duì)糾正腸道微生態(tài)失衡有較好的效果。微生態(tài)調(diào)節(jié)劑可分為益生菌、益生元和合生元3大類，其中益生菌重要涉及人體正常腸道菌群中的生理性優(yōu)勢(shì)細(xì)菌、非常駐的共生菌和生理性真菌3類。補(bǔ)充益生菌可在一定程度上減少黏膜黏附因子，從而減少全身的低度炎癥反映和氧化應(yīng)激，減少胰島素抵抗，對(duì)改善代謝性疾病有益。益生元是一類不被上消化道消化的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，達(dá)成結(jié)腸后能選擇性地刺激1種或數(shù)種生理性細(xì)菌的生長(zhǎng)和增殖。益生元重要涉及果寡糖、低聚異麥芽糖、大豆低聚糖、低聚木糖、低聚半乳糖、水蘇糖等數(shù)百種低聚糖類以及抗性淀粉，它們可刺激有益菌群的生長(zhǎng)。同時(shí)含有益生菌和益生元的制劑被稱為合生元，其強(qiáng)調(diào)了益生菌和益生元的協(xié)同作用。3.3口服降血糖藥隨著對(duì)腸道菌群認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步，揭開(kāi)了傳統(tǒng)口服降血糖藥的潛在新機(jī)制[8]。小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，服用二甲雙胍的高脂飲食小鼠腸道內(nèi)的Akk菌數(shù)量明顯增多，糖代謝改善，且脂肪組織炎癥反映程度減少[18]。α-糖苷酶克制劑可明顯增加腸道中的雙歧桿菌和乳桿菌數(shù)量，減少糞腸球菌數(shù)量，提高胰高血糖素樣肽-1水平，減少炎癥反映。但吡咯列酮會(huì)減少腸道菌群的多樣性。某些口服降血糖藥除可改善糖代謝外，對(duì)腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)作用亦能協(xié)助改善全身的代謝。3.4減重手術(shù)減重手術(shù)可改善肥胖患者的血糖控制和體重。研究發(fā)現(xiàn)，胃旁路術(shù)后患者腸道菌群中的厚壁菌數(shù)量減少，擬桿菌和變形菌等有益菌數(shù)量增加，這些可能與能量攝入和體重維持有關(guān)[11]。另有研究發(fā)現(xiàn)，接受減重手術(shù)后3個(gè)月，患者腸道菌群中的普里沃菌屬、變形菌屬、擬桿菌、大腸埃希菌、梭桿菌和Akk菌的占比明顯提高，而梭菌、疣微菌門和產(chǎn)甲烷桿菌的數(shù)量明顯下降[30]。Roux-en-Y胃旁路術(shù)可使患者腸道內(nèi)的產(chǎn)乳酸菌數(shù)量下降、腸道內(nèi)pH升高，并會(huì)影響菌群構(gòu)成和短鏈脂肪酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的生成，從而調(diào)節(jié)能量代謝[31]。另外，也有研究表明，Roux-en-Y胃旁路術(shù)可提高患者的胰高血糖素樣肽-1水平，增加飽腹感，增進(jìn)胰島素分泌[32]。4結(jié)語(yǔ)腸道微生物看似微局限性道，卻關(guān)乎人體健康。能量攝入過(guò)分、身體活動(dòng)減少，則肥胖、高血糖、高血壓、高血脂等就會(huì)隨之而來(lái)。而這些疾病的發(fā)生可能在很大程度上與人體內(nèi)的腸道菌群失衡有關(guān)，無(wú)論是菌群構(gòu)成的變化，還是能量代謝的調(diào)節(jié)，都是潛在的增進(jìn)疾病發(fā)生的機(jī)制。在進(jìn)一步理解代謝綜合征發(fā)生機(jī)制的同時(shí)，腸道微生態(tài)研究為我們維護(hù)健康以及防止、緩和甚至治療代謝綜合征提供了新的視野。參考文獻(xiàn)[1]何宇納，趙文華，趙麗云，等.中國(guó)—成年人代謝綜合征流行特性[J].中華流行病學(xué)雜志，，38（2）：212-215.[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南（）[J].中華糖尿病雜志，，10（1）：4-67.[3]CreelySJ，McTernanPG，KusminskiCM，etal.Lipopolysaccharideactivatesaninnateimmunesystemresponseinhumanadiposetissueinobesityandtype2diabetes[J].AmJPhysiolEndocrinolMetab，，292（3）：E740-E747.[4]CarnevaleR，PastoriD，NocellaC，etal.Low-gradeendotoxemia，gutpermeabilityandplateletactivationinpatientswithimpairedfastingglucose[J].NutrMetabCardiovascDis，，27（10）：890-895.[5]Moreno-IndiasI，CardonaF，TinahonesFJ，etal.Impactofthegutmicrobiotaonthedevelopmentofobesityandtype2diabetesmellitus[J/OL].FrontMicrobiol，，5：190[-02-03].doi：10.3389/fmicb..00190.[6]CanforaEE，JockenJW，BlaakEE.Short-chainfattyacidsincontrolofbodyweightandinsulinsensitivity[J].NatRevEndocrinol，，11（10）：577-591.[7]VítekL，HaluzíkM.Theroleofbileacidsinmetabolicregulation[J].JEndocrinol，，228（3）：R85-R96.[8]NeisEP，DejongCH，RensenSS.Theroleofmicrobialaminoacidmetabolisminhostmetabolism[J].Nutrients，，7（4）：2930-2946.[9]TurnbaughPJ，LeyRE，MahowaldMA，etal.Anobesityassociatedgutmicrobiomewithincreasedcapacityforenergyharvest[J].Nature，，444（7122）：1027-1031.[10]MancoM，PutignaniL，BottazzoGF.Gutmicrobiota，lipopolysaccharides，andinnateimmunityinthepathogenesisofobesityandcardiovascularrisk[J].EndocrRev，，31（6）：817-844.[11]Kalliom？kiM，ColladoMC，SalminenS，etal.Earlydifferencesinfecalmicrobiotacompositioninchildrenmaypredictoverweight[J].AmJClinNutr，，87（3）：534-538.[12]KobyliakN，VirchenkoO，F(xiàn)alalyeyevaT.Pathophysiologicalroleofhostmicrobiotainthedevelopmentofobesity[J/OL].NutrJ，，15：43[-02-03].doi：10.1186/s12937-016-0166-9.[13]RemelyM，HippeB，ZannerJ，etal.Gutmicrobiotaofob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