內(nèi)分泌科垂體瘤診療規(guī)范2023版

垂體瘤診療規(guī)范2023版【概述】垂體瘤（pituitarytumors）是一組起源于腺垂體的腫瘤，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的常見(jiàn)腫瘤，占所有顱內(nèi)腫瘤的15%，僅次于腦膜瘤。最新的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示垂體瘤人群患病率為130/10萬(wàn)~230/10萬(wàn)，而在尸解中，垂體微腺瘤檢出率高達(dá)25%，影像學(xué)檢查則可在10%的正常個(gè)體中檢出小的垂體病變。垂體瘤可發(fā)生于任何年齡，40~60歲相對(duì)高發(fā)，女性略多于男性。垂體瘤絕大多數(shù)為良性腫瘤，垂體癌極為罕見(jiàn)（＜0.5%）。95%的垂體瘤為散發(fā)，其余為家族性?！景l(fā)病機(jī)制】垂體瘤的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。X染色體失活證實(shí)垂體瘤系單克隆起源，多種機(jī)制被認(rèn)為與垂體瘤的發(fā)生相關(guān)，包括：細(xì)胞周期調(diào)控異常，涉及cycIin.CDK.CDK抑制因子、Rb和E2F的復(fù)雜調(diào)控；染色體穩(wěn)定性異常，如垂體腫瘤轉(zhuǎn)化基因（PTTG）的高表達(dá)；信號(hào)通路異常，如GNAS突變導(dǎo)致的Gsa持續(xù)激活、Akt、Wnt信號(hào)通路異常；旁分泌的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子異常，涉及FGF、EGF、VEGF、NGF等；抑癌轉(zhuǎn)錄因子失活或表達(dá)減少，如MEG3、PLAGL1、GADD45-7；促腫瘤轉(zhuǎn)錄因子增加，如HMGA2o在散發(fā)性垂體瘤中，基因突變少見(jiàn)，目前僅GNAS、PIK3AC、USP8和USP48分別在部分生長(zhǎng)激素腺瘤、各類型垂體瘤和ACTH腺瘤中發(fā)現(xiàn)存在體細(xì)胞突變。表觀遺傳調(diào)控可能參與垂體瘤的發(fā)生，如MEG3、PLAGL1、GADD45-y被發(fā)現(xiàn)啟動(dòng)子甲基化而沉默；組蛋白H3K9乙?；黾?，一定程度上與P53錯(cuò)誤表達(dá)相關(guān)。大約5%的垂體瘤為家族性遺傳綜合征所導(dǎo)致，最常見(jiàn)的包括多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型（MEN-1）、4型（MEN-4），Carney綜合征，家族性孤立性垂體腺瘤，分別由MEN-l、p27、PRKARIA、AIP基因突變導(dǎo)致。近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)垂體中存在干細(xì)胞，以保證垂體在特定情況下的可塑性需要。在垂體腺瘤中也發(fā)現(xiàn)了腫瘤干細(xì)胞的存在，包括產(chǎn)生激素的干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞，可能與垂體腺瘤的發(fā)生相關(guān)。上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）可能與腫瘤干細(xì)胞的存在和維持相關(guān)。垂體瘤雖可發(fā)生局部侵襲，但很少真正發(fā)生惡變和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可能是由于DNA損傷和過(guò)早增殖停滯（如細(xì)胞衰老）?！敬贵w瘤分類】腫瘤類型激素和其他免疫學(xué)標(biāo)記轉(zhuǎn)錄因子和其他輔助因子生長(zhǎng)激素腺瘤致密顆粒型腺瘤GH土PRL±a-亞基、LMWCK（核周或彌漫）PIT-1稀疏顆粒型腺瘤GH士PRL、LMWCK（點(diǎn)狀：纖維小體）PIT-1泌乳生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤GH±PRL（在同一細(xì)胞內(nèi)）士a-亞基PIT-l.ERa混合性生長(zhǎng)激素-泌乳素細(xì)胞腺瘤GH±PRL（在不同細(xì)胞內(nèi)）士a-亞基PIT-1、ERot泌乳素腺瘤腫瘤類型激素和其他免疫學(xué)標(biāo)記轉(zhuǎn)錄因子和其他輔助因子生長(zhǎng)激素腺瘤致密顆粒型腺瘤GH土PRL±a-亞基、LMWCK（核周或彌漫）PIT-1稀疏顆粒型腺瘤GH士PRL、LMWCK（點(diǎn)狀：纖維小體）PIT-1泌乳生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤GH±PRL（在同一細(xì)胞內(nèi)）士a-亞基PIT-l.ERa混合性生長(zhǎng)激素-泌乳素細(xì)胞腺瘤GH±PRL（在不同細(xì)胞內(nèi)）士a-亞基PIT-1、ERot泌乳素腺瘤稀疏顆粒型腺瘤PRLPIT-1.ERa致密顆粒型腺瘤PRLPIT-1.ERa嗜酸性干細(xì)胞腺瘤PRL、GH（局灶且不穩(wěn)定）PIT-1、ERa表18-3-5-12017年WHO垂體瘤臨床病理分類腫瘤類型激素和其他免疫學(xué)標(biāo)記轉(zhuǎn)錄因子和其他輔助因子促甲狀腺激素腺瘤腫瘤類型激素和其他免疫學(xué)標(biāo)記轉(zhuǎn)錄因子和其他輔助因子促甲狀腺激素腺瘤p-TSH.a-亞基PIT-1促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤致密顆粒型腺瘤ACTH、LMWCK（彌漫）T-PIT稀疏顆粒型腺瘤ACTH、LMWCK（彌漫）T-PITCrooke細(xì)胞腺瘤ACTH、LMWCK（環(huán)狀）T-PIT促性腺激素腺瘤B-FSH、p-LH、a-亞基（不同組合）SF-l.GATA-2.ERa零細(xì)胞腺瘤無(wú)無(wú)多激素腺瘤PIT-1陽(yáng)性多激素腺瘤（原靜止性第三GH、PRL、0-TSH士a-亞基PIT-1亞型腺瘤）不常見(jiàn)的免疫組化組合腺瘤不同組合：ACTH/GH、ACTH/PRL其他轉(zhuǎn)錄因子雙激素腺瘤同時(shí)具有兩種不同激素細(xì)胞型腺瘤PRL和ACTH常見(jiàn)PIT-1和T-PIT續(xù)表注：LMWCK.低分子量細(xì)胞角蛋自.PIT-1.垂體特異POU類同源結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子l；ERa.喘激素受體a；GATA-2.鋅臘轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白的GATA家族成員；T-PIT.T-box家族成員TBX19；SF-1.類固醇生成因子1。垂體瘤的臨床表現(xiàn)包括占位效應(yīng)和激素分泌亢進(jìn)或不足所導(dǎo)致的癥狀。占位效應(yīng)主要由于腫瘤壓迫周圍組織導(dǎo)致。當(dāng)腫瘤壓迫硬腦膜、鞍膈，或累及顱底部腦膜及血管外膜刺激痛覺(jué)神經(jīng)纖維時(shí)，可引起頭痛；當(dāng)腫瘤壓迫視神經(jīng)、視交叉，可發(fā)生視力減退、視野缺損和眼底改變，壓迫導(dǎo)水管導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高時(shí)可見(jiàn)視乳頭水腫；當(dāng)腫瘤向側(cè)方發(fā)展壓迫和侵入海綿竇，可損傷第DI、IV和VI對(duì)腦神經(jīng)，產(chǎn)生海綿竇綜合征、眼球運(yùn)動(dòng)障礙和突眼，如向蝶鞍外側(cè)生長(zhǎng)累及麥?zhǔn)夏沂沟赩對(duì)腦神經(jīng)受損，可引起繼發(fā)性三叉神經(jīng)痛或面部麻木；少見(jiàn)情況下巨大腫瘤向上生長(zhǎng)影響下丘腦的功能和結(jié)構(gòu)，可表現(xiàn)為下丘腦綜合征；腫瘤如向下生長(zhǎng)破壞鞍底及蝶竇，則發(fā)生腦脊液鼻漏，可繼發(fā)顱內(nèi)感染。功能性垂體瘤分泌過(guò)多的激素導(dǎo)致激素分泌亢進(jìn)癥狀，其中生長(zhǎng)激素腺瘤可導(dǎo)致巨人癥與肢端肥大癥，促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤可導(dǎo)致皮質(zhì)醇增多癥，催乳素腺瘤可導(dǎo)致溢乳-閉經(jīng)綜合征、陽(yáng)痿、不育，促甲狀腺激素腺瘤可導(dǎo)致甲亢，促性腺激素腺瘤多表現(xiàn)為無(wú)功能性，罕見(jiàn)情況下循環(huán)促性腺激素升高，導(dǎo)致卵巢過(guò)度刺激和睪丸體積增大。垂體瘤可壓迫正常垂體組織，或者壓迫垂體柄和下丘腦而影響其對(duì)垂體激素的調(diào)控而導(dǎo)致其他垂體功能異常。催乳素因受下丘腦催乳素抑制因子的抑制性調(diào)控，因此可表現(xiàn)為升高，其他激素則表現(xiàn)為不足。最容易受損的是生長(zhǎng)激素軸，其次為性腺軸、甲狀腺軸和腎上腺皮質(zhì)軸。尿崩癥在垂體瘤患者中少見(jiàn)。偶爾由于垂體瘤出血或梗死可導(dǎo)致垂體卒中，多見(jiàn)于垂體瘤較大、生長(zhǎng)迅速、放療或服用澳隱亭后。臨床表現(xiàn)為突發(fā)劇烈頭痛、高熱、眼肌麻痹、視力減退、惡心、嘔吐、頸強(qiáng)直、神志模糊，嚴(yán)重者可出現(xiàn)急性腎上腺皮質(zhì)功能減退，導(dǎo)致昏迷、休克，甚至死亡?！驹\斷】垂體瘤的診斷包括詳細(xì)的病史詢問(wèn)和體格檢查、影像學(xué)檢查和內(nèi)分泌激素的評(píng)估。部分垂體瘤為家族性遺傳綜合征的組分，可進(jìn)行基因檢測(cè)明確診斷和決定治療方案。功能性垂體瘤?？蓪?dǎo)致激素分泌亢進(jìn)引起相關(guān)癥狀和體征，如生長(zhǎng)激素腺瘤導(dǎo)致肢端肥大或巨人癥的表現(xiàn)，庫(kù)欣病患者表現(xiàn)為向心性肥胖、水牛背、紫紋等，催乳素腺瘤患者出現(xiàn)閉經(jīng)、溢乳等，可導(dǎo)向診斷。部分遺傳性垂體瘤患者常有家族史。影像學(xué)檢查是診斷垂體瘤的重要手段。垂體增強(qiáng)磁共振檢查是首選的影像診斷手段，可發(fā)現(xiàn)90%以上的垂體腺瘤。其對(duì)軟組織分辨率好，可發(fā)現(xiàn)小到3mm的微腺瘤，并能提供腫瘤的確切形狀、大小、生長(zhǎng)方向，以及與周圍軟組織包括鞍上池、第三腦室、視交叉、海綿竇的關(guān)系。在增強(qiáng)MRI上，垂體瘤多數(shù)表現(xiàn)為較正常垂體組織低信號(hào)的病灶，增強(qiáng)后強(qiáng)化低于正常垂體。CT掃描對(duì)骨結(jié)構(gòu)分辨率好，可用于顯示鞍底和床突的形態(tài)及腫瘤對(duì)骨質(zhì)的侵犯。CT還能夠有效發(fā)現(xiàn)鈣化，從而與顱咽管瘤、腦膜瘤鑒別。此外，CT還用于發(fā)現(xiàn)出血、轉(zhuǎn)移病灶。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層掃描術(shù)（PET）很少用于垂體瘤的診斷，僅用于鞍區(qū)轉(zhuǎn)移瘤的鑒別診斷。部分垂體瘤和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體，采用放射性標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素掃描可用于腫瘤定位。對(duì)所有的垂體瘤患者均應(yīng)進(jìn)行激素的評(píng)估，以發(fā)現(xiàn)是否存在激素分泌亢進(jìn)或減退。初始的評(píng)估應(yīng)包括清晨的血皮質(zhì)醇，F(xiàn)T4和TSH，雌二醇或睪酮、LH和FSH，催乳素，IGF-1O根據(jù)患者的癥狀體征及初始激素評(píng)估的結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步的抑制試驗(yàn)或激發(fā)試驗(yàn)。對(duì)于影像學(xué)上腫瘤靠近或壓迫視神經(jīng)或視交叉的患者應(yīng)進(jìn)行視力和視野的檢查?；驒z查在垂體瘤患者中并不常規(guī)推薦。但對(duì)于存在垂體瘤或其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤家族史、合并甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（簡(jiǎn)稱甲旁亢）、甲狀腺髓樣癌、嗜鋸細(xì)胞瘤、胰島細(xì)胞瘤等提示遺傳綜合征線索的患者，建議進(jìn)行基因檢測(cè)，有助于個(gè)體化治療方案的制訂及進(jìn)行遺傳咨詢，指導(dǎo)優(yōu)生優(yōu)育?！捐b別診斷】垂體腺瘤是最常見(jiàn)的鞍區(qū)占位的病因，一般根據(jù)影像學(xué)檢査、血生化檢查診斷并不困難，但仍需注意與其他鞍區(qū)占位的原因相鑒別。主要包括顱咽管瘤、Rathke囊腫、垂體膿腫、垂體炎、垂體增生、生殖細(xì)胞腫瘤、轉(zhuǎn)移瘤等。顱咽管瘤是來(lái)源于顱咽管的上皮腫瘤，發(fā)病高峰年齡段在5~14歲和50~74歲。鑒別主要依賴影像學(xué)。顱咽管瘤多位于鞍上，在CT平掃上囊液表現(xiàn)為低密度，增強(qiáng)后則表現(xiàn)為混合密度影，鈣化常見(jiàn)。在MRI上顱咽管瘤固體成分表現(xiàn)為T，等信號(hào)或低信號(hào)、囊內(nèi)容物為TM氐信號(hào)T2高信號(hào)，增強(qiáng)后固體成分強(qiáng)化，在T?上表現(xiàn)為高低混合信號(hào)。而垂體瘤則一般密度較均勻，較易鑒別。Rathke囊腫是一種先天性發(fā)育異常，一般認(rèn)為來(lái)源于胚胎時(shí)Rathke囊的殘余。Rathke囊腫一般為圓形或類圓形，囊內(nèi)容物多變，多數(shù)局限于鞍內(nèi)，部分向鞍上擴(kuò)展，完全位于鞍上的少見(jiàn)。在CT上多為低密度，少數(shù)為等密度、高密度或混雜密度，鈣化少見(jiàn)。在MRI上，依據(jù)囊內(nèi)容物蛋白含量不同，在T.WI上可表現(xiàn)為低信號(hào)、等信號(hào)或高信號(hào)，在T2WI上表現(xiàn)為高信號(hào)。如囊內(nèi)容物為血液，則表現(xiàn)為*高信號(hào)T2等信號(hào)。增強(qiáng)后一般無(wú)強(qiáng)化。垂體膿腫其最主要的臨床表現(xiàn)是垂體功能減退、頭痛和視野缺損，僅1/4~1/3的患者有腦膜刺激征或發(fā)熱、白細(xì)胞升高等感染表現(xiàn)，因此需與垂體瘤鑒別。在磁共振XWI上，垂體膿腫表現(xiàn)為低信號(hào)或等信號(hào)病灶，內(nèi)部不均勻，周圍高信號(hào)，增強(qiáng)后顯示環(huán)狀強(qiáng)化。彌散加權(quán)成像（diffusionweightedimaging，DWI）可以區(qū)分垂體膿腫和垂體瘤伴壞死，垂體膿腫在DWI表現(xiàn)為彌散受限，呈高信號(hào)強(qiáng)度，在表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparentdiffusioncoefficient，ADC）_h信號(hào)明顯降低，而垂體瘤壞死在DWI表現(xiàn)為低信號(hào)，在ADC上信號(hào)增加。垂體炎是垂體的炎性病變，包括淋巴細(xì)胞性垂體炎（最常見(jiàn)）、肉芽腫性垂體炎、IgG4垂體炎、黃瘤病性垂體炎和壞死性垂體炎。垂體炎與垂體瘤最常用的鑒別手段是MRI。在MRI上，淋巴細(xì)胞性垂體炎表現(xiàn)為垂體對(duì)稱性增大、呈三角形或啞鈴形、平掃條件下等信號(hào)、增強(qiáng)后均勻強(qiáng)化，垂體柄增粗居中，伴尿崩癥的患者神經(jīng)垂體高信號(hào)消失。黃瘤病性垂體炎常表現(xiàn)為囊性、環(huán)狀強(qiáng)化的病灶。肉芽腫性垂體炎的影像學(xué)表現(xiàn)仍未闡明，而壞死性垂體炎MRI表現(xiàn)不特異。FDG-PET可用于提示垂體炎癥性疾病，特別是IgG4垂體炎和朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥。原發(fā)性甲狀腺功能減退繼發(fā)的垂體瘤樣增生多見(jiàn)于青少年，其鑒別診斷主要依據(jù)是甲狀腺功能減退癥（簡(jiǎn)稱甲減）的癥狀、甲狀腺激素降低、TSH水平升高。本癥經(jīng)甲狀腺激素替代治療后，垂體可完全恢復(fù)正常。生殖細(xì)胞瘤其鑒別主要依據(jù)于發(fā)病年齡、癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)。生殖細(xì)胞瘤好發(fā)于兒童和青少年，尿崩癥常見(jiàn)。在MRI上腫瘤表現(xiàn)為T，等信號(hào)，T2等信號(hào)或高信號(hào)，增強(qiáng)后明顯強(qiáng)化。在CT上，腫瘤實(shí)體部分高密度，增強(qiáng)后明顯強(qiáng)化，鈣化少見(jiàn)。血清甲胎蛋白（AFP）、HCG檢測(cè)有助于鑒別診斷，必要時(shí)需進(jìn)行手術(shù)或立體定向穿刺活檢明確診斷。轉(zhuǎn)移瘤少見(jiàn)情況下，其他部位的腫瘤可轉(zhuǎn)移至鞍區(qū)而發(fā)生垂體轉(zhuǎn)移瘤。最常見(jiàn)的來(lái)源是乳腺癌和肺癌。僅2.5%~1&2%的垂體轉(zhuǎn)移瘤患者表現(xiàn)出癥狀，多數(shù)情況下是意外發(fā)現(xiàn)的，因此轉(zhuǎn)移瘤與垂體瘤在術(shù)前進(jìn)行鑒別診斷很困難。二者鑒別點(diǎn)主要包括轉(zhuǎn)移瘤更容易發(fā)生在后葉，尿崩多見(jiàn)，而破壞前葉導(dǎo)致腺垂體功能減退臨床上不常見(jiàn)，且更容易出現(xiàn)中樞性甲減和腎上腺皮質(zhì)功能減退，與垂體瘤不同。此外，轉(zhuǎn)移瘤通常起病較急，進(jìn)展較快。累及腦膜的情況下腦脊液可檢測(cè)到腫瘤細(xì)胞，可進(jìn)行腰穿鑒別?！局委煛看贵w瘤的治療手段包括手術(shù)治療、內(nèi)科藥物治療、放射治療。治療的目的包括解除占位效應(yīng)、糾正激素的過(guò)度分泌、盡可能保存正常的垂體功能。應(yīng)根據(jù)垂體瘤的類型、各治療手段的優(yōu)缺點(diǎn)選擇合適的治療手段。建議由內(nèi)分泌科、神經(jīng)外科、影像醫(yī)學(xué)科、神經(jīng)放射外科等相關(guān)科室組成的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化治療。手術(shù)治療可通過(guò)直接切除腫瘤以解除腺瘤對(duì)視交叉及鞍區(qū)周圍組織的壓迫及破壞，糾正激素的過(guò)度分泌，是目前除催乳素腺瘤外的其他類型垂體腺瘤的一線治療手段。手術(shù)方式目前有經(jīng)蝶竇及經(jīng)顱兩種途徑。內(nèi)鏡下或顯微鏡下經(jīng)蝶竇手術(shù)是目前首選的方式。手術(shù)療效與外科醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)、腫瘤的大小、侵襲程度有關(guān)。手術(shù)并發(fā)癥包括腦脊液鼻漏、尿崩癥、SIADH、感染、垂體功能減退、視力損傷等，多為暫時(shí)性，永久性并發(fā)癥不到10%，手術(shù)死亡率不到1%。經(jīng)顱手術(shù)主要適用于腫瘤明顯向鞍上及鞍外生長(zhǎng)者，手術(shù)并發(fā)癥及病死率較經(jīng)蝶手術(shù)高，目前已很少使用。內(nèi)鏡、神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)有助于提高腫瘤全切率和手術(shù)安全性。內(nèi)科藥物治療分為兩大類，一類為垂體功能減退的替代治療，根據(jù)各靶腺受損的情況給予相應(yīng)的激素替代；另一類為針對(duì)原發(fā)腫瘤的治療。本節(jié)僅介紹針對(duì)原發(fā)腫瘤的藥物。藥物是催乳素腺瘤的一線治療，對(duì)于其他類型的垂體腺瘤，藥物主要用于手術(shù)未能全切、存在手術(shù)禁忌、不愿接受手術(shù)治療，或放射治療后等待起效的患者。藥物分為直接作用于腫瘤的藥物，包括多巴胺受體激動(dòng)劑、生長(zhǎng)抑素類似物、賽庚呢等；作用于靶腺的藥物，包括生長(zhǎng)激素受體拮抗劑（培維索孟）、酮康瞠、氨魯米特、米托坦等；直接拮抗激素作用的藥物，包括米非司酮等。多巴胺受體激動(dòng)劑，常用的為澳隱亭（bromocriptine）和卡麥角林，可抑制PRL的合成，并抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡，主要用于治療催乳素腺瘤，對(duì)TSH腺瘤和生長(zhǎng)激素腺瘤也有一定的療效，也有文獻(xiàn)報(bào)道卡麥角林對(duì)部分ACTH腺瘤有效。生長(zhǎng)抑素類似物，通過(guò)與生長(zhǎng)抑素受體結(jié)合，抑制生長(zhǎng)激素的分泌和腫瘤細(xì)胞的增殖，主要用于生長(zhǎng)激素腺瘤的治療。生長(zhǎng)抑素類似物也用于治療TSH腺瘤和ACTH腺瘤。放射治療主要作為手術(shù)和內(nèi)科藥物治療的輔助手段，可分為外照射和內(nèi)照射。外照射是國(guó)內(nèi)常用的方法，包括高能射線治療、重粒子放射治療、立體定向放射治療(Y刀)等。內(nèi)照射即通過(guò)開(kāi)顱手術(shù)(額路)或經(jīng)鼻腔穿過(guò)蝶竇途徑將放射性物質(zhì)植入蝶鞍當(dāng)中進(jìn)行放射，其放射源包括放射性核素鋰-90(如丫)、金-198嚴(yán)Au)等。近年來(lái)高能射線發(fā)展，已取代了常規(guī)X線治療。放射治療指征包括存在手術(shù)禁忌，手術(shù)無(wú)法完全切除，術(shù)后復(fù)發(fā)但病灶不大，且不宜再行手術(shù)者。目前國(guó)內(nèi)使用最多的是立體定向放射治療，其并發(fā)癥主要包括腺垂體功能減退、繼發(fā)腦