腎病科多發(fā)性骨髓瘤腎損害診療規(guī)范2023版

多發(fā)性骨髓瘤腎損害診療規(guī)范2023版多發(fā)性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)是漿細(xì)胞系異常增生的惡性疾病，常引起不同類型的腎臟損害?！绢愋团c原因】多發(fā)性骨髓瘤的腎臟損害大多是單克隆免疫球蛋白輕鏈介導(dǎo)的，輕鏈蛋白可變區(qū)的組成、氨基酸的序列特征決定了多發(fā)性骨髓瘤的腎臟損害的類型。65%的腎臟損害表現(xiàn)為骨髓瘤管型腎病(Myelomacastnephropathy)，7%呈原發(fā)性淀粉樣變(primaryamyloidosis)，5%呈輕鏈沉積病(lightchaindepositiondisease)o通常一個(gè)患者只有一種類型。骨髓瘤管型腎病是由輕鏈蛋白與腎小管的Tamm-Horsfall蛋白結(jié)合，堵塞腎小管引起的。不同的輕鏈蛋白與Tamm-Hors-fall蛋白有不同的親和力。有些輕鏈能自行聚合形成大分子管型。血中的輕鏈蛋白可以被巨噬細(xì)胞吞噬、部分代謝，形成片層原纖維，然后被分泌、沉積到組織中，剛果紅染色陽(yáng)性，此即原發(fā)性淀粉樣變。致病的輕鏈蛋白大多是八輕鏈，其中大部分是XMo輕鏈沉積病在發(fā)病機(jī)制上與原發(fā)性淀粉樣變類似，但是輕鏈片段不形成原纖維，而是呈顆粒狀沉積，剛果紅染色呈陰性。致病的輕鏈蛋白大多是K輕鏈。原發(fā)性淀粉樣變、輕鏈沉積病都有大量輕鏈沉積在腎臟，主要是腎小球和腎小管基膜，臨床上出現(xiàn)腎病綜合征，有明顯的白蛋白尿，與骨髓瘤管型腎病不同。在部分患者，輕鏈蛋白的毒性作用僅限于腎小管，而不影響腎小球。近端腎小管重吸收輕鏈蛋白，由于其輕鏈的可變區(qū)能夠抵抗蛋白酶體的降解，在細(xì)胞內(nèi)積聚形成結(jié)晶，造成了腎小管損害。臨床上出現(xiàn)Fanconi綜合征。【病理】雙腎大體表現(xiàn)為腫大，即使到慢性腎衰竭階段也很少出現(xiàn)雙腎萎縮。骨髓瘤管型腎?。汗忡R下腎小管巨大管型形成，多見于遠(yuǎn)曲小管和集合管，色澤鮮亮，有折光性，呈層狀改變，有“骨折線”樣特點(diǎn)，PAS陽(yáng)性(周邊深染，中心淡染)，周邊有單核和多核細(xì)胞圍繞。電鏡觀察可見管型由絲狀或菱形結(jié)晶形成。也可以僅表現(xiàn)為急性腎小管壞死而無管型，很少見漿細(xì)胞浸潤(rùn)。輕鏈型淀粉樣變腎?。捍罅繜o結(jié)構(gòu)的、呈嗜伊紅的、均質(zhì)淀粉樣物質(zhì)沉積于腎臟各部。淀粉樣物質(zhì)剛果紅染色陽(yáng)性，偏振光下呈綠色雙折光，電鏡顯示直徑為7.5~10nm、直而不分支的原纖維。沉積部位以腎小球病變?yōu)橹?。早期出現(xiàn)在腎小球系膜區(qū)，晚期毛細(xì)血管腔閉塞、腎小球荒廢。輕鏈沉積病：系膜結(jié)節(jié)性改變?yōu)槠渲匾卣?，剛果紅染色呈陰性。電鏡下可見均勻的細(xì)顆粒狀電子致密物沉積于小球基膜的內(nèi)層和小管基膜的外圍。確診依靠免疫熒光特異性游離輕鏈k或八沿腎小球系膜結(jié)節(jié)和腎小管基底膜沉積，以K型多見。【臨床表現(xiàn)】腎臟表現(xiàn)：早期即有溢出性蛋白尿，尿蛋白主要成分是本周蛋白。如果病變累及腎小球，尿中可出現(xiàn)白蛋白尿。如近端腎小管受累，則表現(xiàn)為范科尼綜合征；遠(yuǎn)端腎小管受累，表現(xiàn)為尿鉀丟失增多，尿濃縮、酸化功能障礙。半數(shù)以上患者就診時(shí)已存在腎功能不全。進(jìn)展較快，貧血出現(xiàn)早，腎臟體積多無縮小?！驹\斷與鑒別診斷】多發(fā)性骨髓瘤腎臟損害的類型需腎活檢確定。致病性單克隆漿細(xì)胞增生性疾病的篩查需聯(lián)合血免疫固定電泳、血游離輕鏈比值。若需排查輕鏈淀粉樣變，還要加上24小時(shí)尿的免疫固定電泳。正常人血清游離輕鏈(serumfreelightchain，sFLC)僅占總輕鏈(游離的加上結(jié)合的)的不到1%。骨髓瘤細(xì)胞分泌的單克隆蛋白產(chǎn)物雖然80%是完整的免疫球蛋白，但有15%是單克隆的sFLC(又稱為受累游離輕鏈)，游離輕鏈常超過lOOm^/L。游離輕鏈半衰期比完整的免疫球蛋白短，能快速反映體內(nèi)腫瘤負(fù)荷，游離輕鏈與未受累游離輕鏈的差值可作為療效判斷指標(biāo)。而且非分泌型多發(fā)性骨髓瘤很難被蛋白電泳檢出單克隆蛋白，但有超過70%的該類患者可檢出受累游離輕鏈。正常k鏈分子量為22500，40%經(jīng)腎清除，平均血濃度為7.3mg/L；入鏈在血中以二聚體存在，分子量為45000，20%經(jīng)腎清除，平均血濃度為12.7mg/L；正常k/X比值為0.58(正常值為0.26-1.65)。比值過高提示存在受累k鏈，比值過低提示存在受累N鏈。其他疾病引起的腎功能不全會(huì)增加血游離k、N水平，但少有k/X比值異常。骨髓瘤患者若有基礎(chǔ)腎臟病時(shí)，尿FLC可以呈陽(yáng)性，甚至在sFLC還處于正常范圍階段就呈陽(yáng)性了。這是由于輕鏈濾出的量超過已受損的腎小管重吸收能力所致。但隨著管型腎病的發(fā)展，腎小管被輕鏈堵塞的數(shù)量越來越多，尿FLC轉(zhuǎn)陰?！局委煛慷喟l(fā)性骨髓瘤的初治誘導(dǎo)方案推薦硼替佐米、來那度胺、地塞米松三聯(lián)化療，無論患者是否適合造血干細(xì)胞移植。硼替佐米、環(huán)磷酰胺、地塞米松三聯(lián)方案是另一種選擇，這個(gè)方案尤其適用于急性腎功能不全者。來那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松推薦用于不適合造血干細(xì)胞移植者，尤其是虛弱的老年患者。其他推薦方案是：卡非佐米、來那度胺、地塞米松三聯(lián)；卡非佐米、環(huán)磷酰胺、地塞米松三聯(lián)；伊沙佐米、來那度胺、地塞米松三聯(lián)。在某些情況下(虛弱、年老)硼替佐米聯(lián)合地塞米松也是有用的。就無疾病進(jìn)展生存時(shí)間與總生存時(shí)間而言，維持方案推薦來那度胺，但有繼發(fā)第二腫瘤的可能。另一個(gè)維持治療選擇是硼替佐米。復(fù)發(fā)的患者，如果是緩解6個(gè)月后復(fù)發(fā)，可以用原方案再次誘導(dǎo)?？ǚ亲裘?每周2次)聯(lián)合地塞米松推薦用于復(fù)發(fā)或難治性病例，另一個(gè)選項(xiàng)是卡非佐米、環(huán)磷酰胺、地塞米松三聯(lián)治療。伊沙佐米、來那度胺、地塞米松聯(lián)合化療，或達(dá)雷木單抗(抗CD38)、來那度胺、地塞米松聯(lián)合化療用于先前至少治療過1次的復(fù)發(fā)或難治性病例。伊沙佐米、泊馬度胺、地塞米松聯(lián)合化療，或達(dá)雷木單抗、泊馬度胺、地塞米松聯(lián)合化療用于先前至少治療過2次的復(fù)發(fā)或難治性病例。對(duì)于發(fā)生急性腎衰竭的多發(fā)性骨髓瘤的患者，應(yīng)盡快開始以地塞米松為基礎(chǔ)的化療。若有脫水的表現(xiàn)，應(yīng)予液體治療，以保持正常有效循環(huán)血量及每天3L尿量為目標(biāo)。但需監(jiān)測(cè)液體負(fù)荷情況。作為挽救管型腎病的方法，可在化療同時(shí)在7-10天內(nèi)行5~7次血漿凈化，以快速降低sFLCo管型腎病的治療窗在1個(gè)月左右，此后腎單位將發(fā)生不可逆的損傷。在血漿凈化療程結(jié)束2天后復(fù)查sFLC，以決定是否還需要再次血漿凈化。多發(fā)性骨髓