真性紅細胞增多癥診療規(guī)范2022版

真性紅細胞增多癥診療規(guī)范2022版真性紅細胞增多癥(polycythemiavera,PV)，是一種克隆性以紅細胞異常增生為主要表現的骨髓增殖性腫瘤。臨床特征有皮膚黏膜紅紫、脾大和血管及神經系統(tǒng)癥狀。血液學的特征為紅細胞和全血容量絕對增多，血黏度增高，常伴有白細胞和血小板增多。據國外報道年發(fā)病率為(0.4-2.6)/!0萬，無明顯國家和地區(qū)間的差別。50-60歲是發(fā)病的高峰，也有少數青年和兒童發(fā)病。男性發(fā)病率略高于女性。依據病程進展，可分三期:①PV前期，僅有輕度紅細胞增多;②顯性PV期,紅細胞顯著增多;③衰竭期或PV后骨髓纖維化期(post-PVMF)，血細胞減少，無效造血，骨髓纖維化，髓外造血,脾功能亢進。少數可向MDS和AML發(fā)展?！静∫蚺c發(fā)病機制】PV的發(fā)病原因目前尚不清楚。約90%-95%的PV患者可檢測到JAK2V617F基因突變(位于第617位的緘氨酸被苯丙氨酸所取代)，另有5%的PV患者為JAK2基因的12號外顯子突變。JAK2V617F突變使得酪氨酸激酶過度活化并持續(xù)激活JAK2/STATS信號傳導途徑，最終患者外周血紅細胞、血小板和粒細胞增多。但MK2突變并不是引起PV的唯一因素。【臨床表現】起病隱匿，偶在血常規(guī)檢查時發(fā)現,也可因血栓形成及出血癥狀而就診。主要臨床表現有以下幾個方面：(-)血管神經系統(tǒng)的表現早期有頭痛、頭昏、頭脹、耳鳴、眩暈、健忘、肢體麻木、出汗等。重者可出現盲點、復視和視力模糊等癥狀;也可有心絞痛、間歇性跛行。紅斑性肢痛多發(fā)生在下肢。(二)血栓形成和栓塞癥狀血栓形成是PV最常見和最重要的并發(fā)癥，見于約1/3的患者，發(fā)生血栓的患者中1/2-3/4為動脈血栓，可發(fā)生在腦動脈、冠狀動脈和外周動脈，引起腦血栓、心肌梗死等嚴重后果;靜脈血栓主要發(fā)生門靜脈、腸系膜、下腔靜脈、脾和肺靜脈等,引起相應器官的癥狀，如布-加綜合征(Budd-Chiarisyndromes)。出血癥狀僅見于少數患者，常表現為鼻出血、牙齦出血和皮膚瘀點、瘀斑等。高代謝和組胺增高表現易發(fā)高尿酸血癥、痛風。消化性潰瘍發(fā)生率較正常人高4~5倍,可引起消化道出血。皮膚瘙癢也常見,10%可伴尊麻疹。PV常見臨床特征是面部、鼻、耳、唇、手掌和結膜充血，呈暗紅色，如醉酒樣。球結膜和口腔充血。3/4的患者有脾大，2/3的患者有肝大,1/3的患者有高血壓，以收縮壓升高明顯?！緦嶒炇覚z查】血常規(guī)紅細胞數大多在(6~10)x1012/L,血紅蛋白在(170~240)g/L,血細胞比容為55%-80%,紅細胞形態(tài)多數正常或輕度大小不一，偶見幼紅細胞。有明顯出血或多次放血者,紅細胞可為小細胞、低色素性。白細胞計數可輕度升高,半數患者血小板增多達(450~1000)x109/Lo骨髓檢查增生活躍或明顯活躍，粒、紅、巨核三系細胞顯著增生，尤其以幼紅細胞為甚。骨髓細胞外鐵和鐵粒幼細胞減少或消失。合并骨髓纖維化時網狀纖維增加。動脈血氧飽和度及紅細胞生成素均在正常范圍。由于粒細胞和血小板計數均增高，動脈血氧飽和度應及時測定，否則檢測結果易出現低假性氧血癥。血液生化及血黏度多數患者血尿酸增高。2/3患者血、尿組安測定增高。血清維生素B12及維生素B12結合力增加。血及尿中EPO水平往往降低，少數正常。嗜中性粒細胞堿性磷酸酶活性增高?？傃萘吭龆嗉凹t細胞容量明顯增多，血液黏滯度增高,可達正常人的5~8倍。染色體及基因檢測90%-95%的PV患者檢測到JAK2V617F突變,5%的PV患者可檢測到EXON12突變，對PV有極高的診斷價值。染色體異常發(fā)生率30%-40%,如9pLOH,del(20q)及8號和9號染色體三體,del(13q)及dup(lq)、del(5q)等?！驹\斷與鑒別診斷】典型病例皮膚黏膜暗紅色，脾大，血紅蛋白:男性M165/L,女性M160g/L；紅細胞:男性^6.5x1012/L,女性M6.0x1012/L；排除繼發(fā)性紅細胞增多癥；診斷并不困難。診斷標準見表16-4-2-1o表16-4-2-1真性紅細胞增多癥診斷標準(WHO2016)主要標準 ①Hb(男性＞165g/L,女性＞160g/L),或HCT(男性＞49%,女性＞48%),或紅細胞量超過正常平均值的25%；骨髓活檢示三系細胞高度增生(年齡矯正)，伴多形性成熟巨核細胞；有JAK2V617F突變或JAK2外顯子12突變次要標準 血清EPO水平低于正常注：苻合三項主要標準，或符合主要標準①、②和次要標準，即可診斯。表16-4-2-2各種紅細胞增多癥的鑒別要點鑒別要點真性紅細胞增多癥繼發(fā)性紅細胞增多癥相對性紅細胞增多癥表16-4-2-2各種紅細胞增多癥的鑒別要點鑒別要點真性紅細胞增多癥繼發(fā)性紅細胞增多癥相對性紅細胞增多癥病因不明組織缺氧或異常紅細胞生成素增加，見于高山病、發(fā)綃血液濃縮，見型先天性心臟病、慢性肺部疾患、腎母細胞瘤等于脫水、燙傷皮膚與黏膜磚紅發(fā)綃常見不紅脾大多罕見無鑒別要點真性紅細胞增多癥繼發(fā)性紅細胞增多癥相對性紅細胞增多癥鑒別要點真性紅細胞增多癥繼發(fā)性紅細胞增多癥相對性紅細胞增多癥高血壓常見無無紅細胞容量tt正常血漿容量正常或1正?；騣動脈血氧飽和度正常正常或i正常白細胞數t正常正常血小板數t正常正常中性粒細胞堿性磷酸酶積分T正常正常骨髓涂片粒、紅、巨核系均增生紅系增生粒、紅系正常紅細胞生成素J或正常t正常血清維生素B12f正常正常JAK2V617F或EXON12突變+--續(xù)表注：f壇多；J減少；+陽性;-陰性。治療目標是避免初發(fā)或復發(fā)的血栓形成、控制疾病相關癥狀、預防post-PVMF和/或急性白血病轉化。(-)靜脈放血療效迅速，簡單安全。定期的放血治療保持紅細胞數量在正常范圍，保持男性血紅蛋白水平W140附L,女性血紅蛋白水平W120/L,可以避免血栓形成的并發(fā)癥。每周靜脈放血2~3次，每次300~400ml,老年及有心血管疾病患者放血應慎重，每次不超過200~300ml。有條件使用血細胞分離機，可單采紅細胞。放血僅減少紅細胞,不能抑制骨髓增生；單純的放血有較高的出血和血栓形成的危險，故放血治療同時采用骨髓抑制藥物更為合適。(二)骨髓抑制藥物有效率為80%-85%,適用于血細胞顯著增多，反復放血無效者。甕基服對PV的骨髓抑制作用較好，且一般無致白血病作用。常用劑量為15~20mg/kg,維持白細胞在(3.5~5)x109/L時須間歇服用。徑基腋無效者可選用白消安,2~6mg/d；苯丁酸氮芥(CB1348)4~lOmg/d；環(huán)磷酰胺100~150mg/d,左旋苯丙酸氮介4~6mg/d；烷化劑有致突變作用。干擾素重組a干擾素作用機制是抑制造血細胞的增殖作用，同時可以抑制血小板衍化生長因子(PDGF)以減少骨髓纖維組織增生。劑量每次300萬~500萬U,皮下注射，每周3次。阿那格雷(anagrelide)用于PV伴血小板增多而用徑基JR不能控制的患者。用法參考本篇第四章第三節(jié)“