消化科胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診療規(guī)范2022版

#胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診療規(guī)范2022版神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrineneoplasm,NEN)是一類起源于胚胎神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、具有神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物、可以產(chǎn)生生物活性胺和/或多肽激素的腫瘤。其中，胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gastroenteropancreaticneuroendocrineneoplasm,GEP-NEN)原發(fā)于胃黏膜、小腸和大腸、直腸或胰腺等,常分為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreaticneuroendocrineneoplasm,pNEN)和胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gastrointestinalneuroendocrineneoplasm,GI-NEN)兩大部分。依據(jù)胚胎起源,GEP-NEN可以分為前腸腫瘤(胃、十二指腸、胰腺)、中腸腫瘤(空腸、回腸、盲腸、闌尾、升結(jié)腸)和后腸腫瘤(左半結(jié)腸、直腸)oGEP-NEN能夠產(chǎn)生5-務(wù)色胺(5-HT)代謝產(chǎn)物或多肽激素，如胰高血糖素、胰島素、促胃液素或促腎上腺皮質(zhì)激素等，出現(xiàn)皮膚潮紅、腹痛、腹瀉、支氣管痙攣和心瓣膜病變等多種復(fù)雜臨床表現(xiàn)，稱為類癌綜合征(carcinoidsyndrome)，臨床上出現(xiàn)典型癥狀者少見?！玖餍胁W(xué)】NEN曾被認(rèn)為是一種罕見腫瘤，近年來發(fā)病率和患病率均顯著上升,其中,GEP-NEN約占全身NEN的55%。美國(guó)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)與最終結(jié)果(SEER)數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)顯示，NEN發(fā)病率25/10萬；日本的資料表明,PNEN的年發(fā)病率為2.23/10萬；我國(guó)最新研究顯示,NEN發(fā)病率在12年間上升了5倍。GEP-NEN可發(fā)生于任何年齡，闌尾NEN的發(fā)病年齡較輕，平均30歲，其他部位的NEN發(fā)病年齡平均50歲左右。pNEN總體發(fā)病率＜1/10萬，占所有胰腺腫瘤的1%~2%,但過去20年間，pNEN發(fā)病率日益升高，可能與影像學(xué)、超聲內(nèi)鏡檢查普及化相關(guān)，提高了無癥狀患者的檢出率。據(jù)一項(xiàng)我國(guó)的回顧性統(tǒng)計(jì)分析報(bào)道,GEP-NEN中以pNEN最為常見，占49.8%,其次為直腸NEN,占24.3%，闌尾NEN占11.1%,其他部位NEN均未超過10%?！静∫蚺c發(fā)病機(jī)制】本病病因尚未闡明。GEP-NEN是一種能產(chǎn)生小分子多肽類或肽類激素的腫瘤,故又稱小分子多肽或肽類結(jié)構(gòu)瘤，它除能分泌具有強(qiáng)烈生物活性的5-HT、血管舒緩素和組胺外，還可分泌其他肽類的激素，如促腎上腺皮質(zhì)激素、兒茶酚胺、生長(zhǎng)激素、甲狀旁腺激素、降鈣素、血管升壓素、促性腺激素、胰島素、胰高血糖素、前列腺素、促胃液素、胃動(dòng)素等物質(zhì)?！静±怼康湫偷腉EP-NEN常為細(xì)小的黃色或灰白色黏膜下結(jié)節(jié)樣腫塊，單發(fā)或多發(fā)，黏膜表面多完整。其形態(tài)不一，可呈結(jié)節(jié)狀、息肉樣或環(huán)狀等。少數(shù)癌瘤表面可形成潰瘍，外觀酷似腺癌,常侵入肌層和漿膜層，一部分患者可有多源性NEN存在。NEN細(xì)胞在顯微鏡下呈正方形、柱狀、多邊形或圓形。細(xì)胞核均勻一致，很少有核分裂象，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含有嗜酸顆粒。這些細(xì)胞能產(chǎn)生大量神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，病理免疫組織化學(xué)表現(xiàn)可見彌漫性分布高表達(dá)的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物，如突觸和嗜鋸粒蛋白。此外，一些腫瘤會(huì)分泌特定的肽類激素或生物胺,如胰島素、胰高血糖素、促生長(zhǎng)素抑制素（簡(jiǎn)稱生長(zhǎng)抑素）、血管活性腸肽、5-HT、促胃液素等，臨床表現(xiàn)為激素綜合征。WHO對(duì)NEN及pNEN的分級(jí)分別見表15-6-3-1和表15-6-3-2。表15-6-3-1WHO神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分級(jí)（2010年）分化分級(jí)核分裂象數(shù)/（10HPF）-1 Ki-76標(biāo)記率/%高分化G1（低級(jí)別）<2W3G2（中級(jí)別）2~203~20低分化G3（高級(jí)別）>20>20表15-6-3-22019年WHO第5版胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)分類和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)命名分化程度分級(jí)有絲分裂計(jì)數(shù)/（10HPF）-1Ki-67指數(shù)/%神經(jīng)內(nèi)分泌瘤,G1級(jí)高分化低<2<3神經(jīng)內(nèi)分泌瘤,G2級(jí)高分化中2~203~20神經(jīng)內(nèi)分泌瘤,G3級(jí)高分化高>20>20神經(jīng)內(nèi)分泌癌，小細(xì)胞型低分化高>20>20神經(jīng)內(nèi)分泌癌，大細(xì)胞型低分化高>20>20混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 高或低分化多樣多樣多樣NEN可以浸潤(rùn)生長(zhǎng)，直接穿透漿膜至周圍組織內(nèi),亦可發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移或血行轉(zhuǎn)移。血行轉(zhuǎn)移以肝臟最為多見，亦可轉(zhuǎn)移至骨、肺、腦及其他部位?！痉诸悺縉EN根據(jù)所在部位可分為六類。（-）食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤罕見。常發(fā)生于食管胃連接處，大多數(shù)為高度惡性未分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌，典型NEN極罕見。腫瘤較大，直徑＞4cm,呈息肉蕈傘狀或潰瘍硬化型。（二） 胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastricneuroendocrineneoplasm,GNEN）罕見?？煞譃樗男停?型GNEN由自身免疫性萎縮性胃炎繼發(fā)胃酸缺乏引起,常表現(xiàn)為胃底、胃體多發(fā)息肉,多數(shù)預(yù)后良好（NENG1）。2型GNEN則是由于胃泌素瘤分泌大量激素導(dǎo)致高胃泌素血癥引起，絕大部分患者胃多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤1型（multipleendocrineneoplasia-1,MEN1）合并十二指腸NEN或PNEN03型GNEN多為散發(fā)，無促胃液素升高，可以是G1、G2或G3。4型較少見，惡性度較高（NENG3）,生物學(xué)行為類似胃腺癌。（三） 小腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相對(duì)較多見。占小腸腫瘤的30%-50%,大多由于發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶后尋找原發(fā)灶或不經(jīng)意間發(fā)現(xiàn)。原發(fā)灶引起的最常見癥狀為非特異性腹痛，其原因?yàn)樾∧c蠕動(dòng)障礙、小腸梗阻及腸系膜纖維化引起的腸系膜缺血等。（四） 闌尾神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤較常見。闌尾NEN占闌尾腫瘤50%以上，占胃腸道NEN的20%。多發(fā)生于中年人（中位數(shù)年齡為40歲）。闌尾可以發(fā)生杯狀細(xì)胞類癌、小管狀類癌和混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（mixedadenoendoecrinecarcinoma,MANEC）O（五） 結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤結(jié)腸NEN的發(fā)生率較低，但直腸卻是NEN的好發(fā)部位之一，占10%~20%。直腸NEN大多表現(xiàn)為直腸息肉，總的轉(zhuǎn)移率為23%。直徑＜lcm的息肉發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為1%~4%；直徑＞2cm的息肉，以及淋巴血管受侵犯的直腸NEN更易發(fā)生轉(zhuǎn)移。（六） 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤常見的有胃泌素瘤（gastrinoma）,比較罕見的包括胰高血糖素瘤、生長(zhǎng)抑素瘤、舒血管腸肽瘤（VIP瘤）等。胃泌素瘤又稱佐林格-埃利森綜合征（Zollinger-Ellisonsyndrome,ZES），是由胃酸分泌過多導(dǎo)致嚴(yán)重的酸相關(guān)性消化道疾病和腹瀉，一般是由十二指腸NEN或pNEN分泌胃泌素導(dǎo)致。VIP瘤是一種罕見、分泌VIP的功能性NEN。95%以上成人VIP瘤發(fā)生于胰腺內(nèi)，兒童VIP瘤可發(fā)生于交感神經(jīng)節(jié)和腎上腺?！九R床表現(xiàn)】GEP-NEN分為無功能性腫瘤和有功能性腫瘤，大多數(shù)GEP-NEN為無功能性腫瘤，臨床可無癥狀多年，或表現(xiàn)為腫塊所致壓迫癥狀及腫瘤轉(zhuǎn)移征象，尤其以肝轉(zhuǎn)移多見，功能性GEP-NEN的臨床表現(xiàn)可呈現(xiàn)特異性的綜合征。(-)GEP-NEN的局部癥狀右下腹痛闌尾NEN可引起管腔阻塞,故常導(dǎo)致闌尾炎，表現(xiàn)為右下腹痛。腸梗阻癥狀小腸NEN及其轉(zhuǎn)移性腫塊可引起腸梗阻，出現(xiàn)腹痛、腹脹、腸鳴、惡心、嘔吐等癥狀。腹部腫塊少數(shù)NEN可發(fā)生腹部腫塊，尤其是惡性NEN，可侵犯周圍組織或轉(zhuǎn)移，常出現(xiàn)腹部腫塊。消化道出血胃或十二指腸NEN可發(fā)生上消化道出血;腸道類癌也可有便血或隱性出血，并可引起貧血。90%以上的ZES患者存在消化性潰瘍,75%潰瘍發(fā)生于十二指腸第一部分,14%在十二指腸遠(yuǎn)端,11%在空腸。呼吸道癥狀支氣管NEN最常見的表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、咯血、胸痛等。低血糖相關(guān)癥狀胰島素瘤通常引起頭痛、意識(shí)模糊、心悸、出汗、震顫等相關(guān)癥狀。GEP-NEN的全身癥狀大多數(shù)由惡性小腸NEN發(fā)生肝轉(zhuǎn)移引起,也可由支氣管、胃、胰腺、甲狀腺、卵巢等處的NEN產(chǎn)生,出現(xiàn)皮膚潮紅、腹痛、腹瀉、支氣管痙攣和心瓣膜病變等癥狀，稱為類癌綜合征皮膚潮紅63%-94%的患者可有此癥狀，多發(fā)生于上半身，以面頸部為主。胃腸癥狀主要表現(xiàn)為腸蠕動(dòng)亢進(jìn)，可以引起發(fā)作性腹部絞痛、腸鳴，可以有發(fā)作性水樣腹瀉、里急后重感等。VIP瘤綜合征，也稱為胰性霍亂綜合征，臨床表現(xiàn)為持續(xù)存在的水樣腹瀉，同時(shí)伴有低鉀血癥和低胃酸分泌狀態(tài)。ZES最常見的癥狀包括腹痛、腹瀉，多數(shù)患者還存在胃食管反流所致的胃灼熱,其他癥狀包括體重減輕和消化道出血。呼吸道癥狀可以發(fā)生小氣管痙攣，引起發(fā)作性哮喘，見于8%-25%的患者。心血管癥狀見于11%~53%的患者。長(zhǎng)期患病后可以發(fā)生心內(nèi)膜下纖維化，影響瓣膜部，以右心明顯。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤危象NEN危象是類癌綜合征的嚴(yán)重合并癥。一般發(fā)生于前腸NEN及尿5-輕眄際乙酸(5-hydroxy-indoleaceticacid,5-HIAA)明顯增高的患者(>200mg/d)。臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重而普遍的皮膚潮紅，常持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)日；嚴(yán)重腹瀉并伴有腹痛;輕度頭暈、眩暈、嗜睡和深度昏迷等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。常伴有心血管異常，如心動(dòng)過速、心律失常、高血壓或嚴(yán)重低血壓。在危象發(fā)生時(shí)尿5-HIAA?？审E然增高。其他表現(xiàn)90%以上的患者有肝轉(zhuǎn)移，常常有肝大的體征。部分病例在后期可以出現(xiàn)皮膚棕黃色色素沉著及過度角化,呈糙皮樣改變，也可發(fā)生肌病及關(guān)節(jié)病?！緦?shí)驗(yàn)室檢查】(―)血清嗜鋸粒蛋白(chromogranin.Cg)分為A、B兩型。CgA,是NEN中最常用、最有效的腫瘤標(biāo)志物，診斷NEN的敏感度和特異度可達(dá)70%~90%。血漿CgA診斷NEN水平可能與腫瘤的大小有關(guān)，生長(zhǎng)抑素類似物(somatostatinanalogs,SSA)可降低CgA水平;使用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、肝腎衰竭、心力衰竭、肝細(xì)胞癌、甲狀腺髓樣癌、慢性胃炎患者血漿CgA有假性升高現(xiàn)象。(-)各種肽類激素的測(cè)定主要用于功能性GI-NEN的診斷，對(duì)于出現(xiàn)各種臨床綜合征時(shí)應(yīng)考慮相應(yīng)激素的檢測(cè)。5-HT及其代謝產(chǎn)物測(cè)定血5-HT或其代謝產(chǎn)物尿5-HIAA的測(cè)定在類癌綜合征的診斷中起關(guān)鍵作用。正常人尿5-HIAA排量為2~8mg/d,>10mg/d可肯定為陽(yáng)性。血5-HT正常值為SOixg/L^BO^g/L為陽(yáng)性。激發(fā)試驗(yàn)對(duì)于激素水平輕度升高患者，必要時(shí)可行激發(fā)試驗(yàn)以明確診斷。皮膚潮紅激發(fā)試驗(yàn)①將10ml乙醇加入15ml橘子汁中口服,3~5分鐘后，約1/3患者出現(xiàn)皮膚潮紅;②靜脈注射去甲腎上腺素15~20隨，腎上腺素5~10|xgo此兩種激發(fā)試驗(yàn)對(duì)診斷有一定的幫助,但有心律失常、心功能不全、哮喘史患者慎用。五肽胃泌素激發(fā)試驗(yàn)可輔助類癌綜合征的診斷。方法是:給患者靜脈注射五肽胃泌素(0.6^kg,30秒內(nèi)注畢)，于注射前和注射后1、3、5、10、15分鐘取血測(cè)5-HT。【輔助檢查】(-)內(nèi)鏡檢查是GI-NEN首選的檢查措施，內(nèi)鏡檢查結(jié)合病變部位的活檢使很多類癌在早期能夠被檢出。超聲內(nèi)鏡掃描不僅可用來診斷類癌，還可評(píng)估類癌的浸潤(rùn)深度及是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。超聲內(nèi)鏡不僅對(duì)GNEN具有較好的診斷價(jià)值,而且對(duì)于pNEN可以在超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下行細(xì)針穿刺活檢。若考慮病變位于小腸,膠囊內(nèi)鏡在發(fā)現(xiàn)隱匿的小腸NEN方面具有優(yōu)勢(shì)，其不足之處在于膠囊內(nèi)鏡通常無法實(shí)現(xiàn)對(duì)小腸腫瘤的精確定位。(~)影像診斷胃腸道X線造影、超聲、CT、血管造影、PET等檢查，有助于NEN的定位診斷，尋找原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移瘤，對(duì)根治和延長(zhǎng)生存期有重要意義。CT和超聲可檢出10%的最大直徑<lcm的腫瘤，CT對(duì)最大直徑>3cm的腫瘤檢出率為100%,MRI對(duì)于原發(fā)腫瘤的檢出率僅為50%,對(duì)于轉(zhuǎn)移灶的檢出率為80%o核醫(yī)學(xué)檢查在GI-NEN定位診斷中具有很好的應(yīng)用前景。碘-131-間位碘代節(jié)脈(iodine-131-metaio-dobenzylgua-nidine,131I-MIBG)也可用于胃腸及其他NEN的診斷，敏感度為55%。推薦采取多途徑的輔助檢查GI-NEN主要通過內(nèi)鏡和鏡下活檢病理組織學(xué)和免疫組織化學(xué)診斷,超聲內(nèi)鏡可以協(xié)助局部腫瘤的分期和內(nèi)鏡下的息肉切除，還可以協(xié)助術(shù)前評(píng)估及獲取組織學(xué)檢查。pNEN首選超聲、CT、MRI檢查明確病灶部位和大小。對(duì)于原發(fā)灶不明的NEN和初發(fā)腫瘤的分期，以及治療后的隨訪,立體定向放射外科(stereotacticradi-osur-gery,SRS)與PET/CT具有較好的診斷價(jià)值?！驹\斷與鑒別診斷】(-)診斷NEN缺乏特殊征象，診斷頗為困難。當(dāng)NEN出現(xiàn)類癌綜合征時(shí)診斷較易。典型者表現(xiàn)為皮膚潮紅、腹瀉、腹痛、哮喘、右心瓣膜病變和肝大等。血清5-HT含量增加和尿中5-HIAA排出增多。當(dāng)患者空腹血清胃泌素濃度大于1OOOpg/L時(shí),胃泌素瘤的診斷即可成立;懷疑VIP瘤患者血清VIP濃度大于200pg/L有助于診斷;腫瘤的組織學(xué)檢查可獲得確診。病理結(jié)果是診斷GI-NEN的“金標(biāo)準(zhǔn)”,WHO分級(jí)和TNM分期系統(tǒng)均依據(jù)病理結(jié)果制定。在神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物上，突觸素和CgA是必需項(xiàng)目，而胃泌素、VIP則為可選項(xiàng)目。NEN完整的診斷包括:原發(fā)灶部位、分化程度(低分化、高分化)、分級(jí)(G1、G2、G3)、分期。(二)鑒別診斷闌尾炎或克羅恩病應(yīng)與闌尾NEN鑒別。消化道頓餐造影和5-HT.5-HIAA測(cè)定等有助于鑒別。小腸其他腫瘤應(yīng)與小腸NEN鑒別,小腸頓餐造影、小腸鏡檢查和5-HT、5-HIAA測(cè)定等有助于鑒別。直腸腺瘤或腺癌應(yīng)與直腸NEN鑒別,直腸鏡檢查并取活檢病理有確診價(jià)值。系統(tǒng)性組織嗜堿性粒細(xì)胞增多癥應(yīng)與類癌綜合征作鑒別，前者皮膚潮紅歷時(shí)20-30分鐘或更長(zhǎng)，常伴有瘙癢和色素尊麻疹，骨髓涂片檢查可查到組織嗜堿性粒細(xì)胞異常增生。胃竇G細(xì)胞增生及殘竇綜合征應(yīng)與ZES鑒別。胃竇G細(xì)胞增生較為罕見,特征為顯著的高胃泌素血癥，也可以發(fā)生消化性潰瘍,但對(duì)胰泌素(促胰液素)刺激試驗(yàn)反應(yīng)較差,成像檢查也無胃泌素瘤顯示。殘竇綜合征發(fā)生于胃切除后反復(fù)消化道潰瘍的患者，可表現(xiàn)為輕度胃泌素升高，切除殘留胃竇后高胃泌素血癥可逆轉(zhuǎn)。【治療】(-)手術(shù)治療手術(shù)切除原發(fā)病灶是最有效的治療方法。早期手術(shù)效果好，即使發(fā)生轉(zhuǎn)移，切除大的原發(fā)病灶也能減輕和消除癥狀。內(nèi)鏡治療隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷進(jìn)步，內(nèi)鏡治療占據(jù)了越來越重要的地位，其中，越來越多研究表明內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)在GI-NEN中治療是安全有效的。對(duì)1型GNEN、直徑Wlcm的十二指腸NEN及直徑＜2cm的結(jié)直腸NEN可以考慮行內(nèi)鏡下治療。一般內(nèi)科治療包括對(duì)癥支持治療和控制相關(guān)癥狀。對(duì)于激素分泌導(dǎo)致的相關(guān)癥狀，如ZES、類癌綜合征或異位皮質(zhì)醇增多癥可分別使用PPI、SSA和腎上腺素受體拮抗藥控制相關(guān)癥狀。生物治療生物治療主要包括SSA和干擾素兩類。治療指征:生長(zhǎng)抑素主要適用于分化良好、級(jí)別較低(G1/G2)和生長(zhǎng)抑素受體(somatostatinreceptor,SSTR)陽(yáng)性(G3)的患者；我國(guó)專家共識(shí)也建議將長(zhǎng)效奧曲肽作為有功能或無功能進(jìn)展期中腸NEN(Gl)的一線治療。干擾素也主要用于G1期和G2期患者的治療，其中a干擾素(IFN-a)應(yīng)用最多。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)指南推薦首選SSA,進(jìn)展后加用依維莫司，歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)(EuropeanNeuroendocrineTumorSociety,ENETS)推薦生長(zhǎng)緩慢者首選SSA,生長(zhǎng)迅速者首選依維莫司，進(jìn)展后用化療或肽受體放射性核素治療(peptidereceptorradionuclidetherapy,PRRT)等。生長(zhǎng)抑素及其類似物的應(yīng)用:生長(zhǎng)抑素具有抑制多種激素釋放的功能，因而已用于多種內(nèi)分泌腫瘤的治療。人工合成的生長(zhǎng)抑素八肽類似物奧曲肽，半衰期約100分鐘,每日注射3次治療類癌綜合征可獲較滿意的療效，可在數(shù)分鐘內(nèi)使皮膚潮紅消退，數(shù)小時(shí)內(nèi)使腹瀉停止。奧曲肽對(duì)NEN危象亦有很好的療效，靜脈注射劑量為100jxgo干擾素：IFN-a可抑制類癌生長(zhǎng)，有效率達(dá)40%~50%,15%的腫瘤體積可縮小，主要不良反應(yīng)為疲勞、類流感癥狀。化學(xué)治療總體來說GEP-NEN對(duì)化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱化療)的敏感度不高，尤其是高分化的腫瘤,對(duì)于