頭孢吡的研究進展

頭孢吡的研究進展

perrin活性物質(zhì)已經(jīng)從最初的產(chǎn)品轉(zhuǎn)變?yōu)榈谒拇?，也是第五代藥物的研究和開發(fā)形式。已上市的第四代頭孢菌素對革蘭陰性菌,特別是腸桿菌、銅綠假單胞菌有良好的活性,同時保持了對革蘭陽性菌的作用,具有前三代不可相比的抗菌特點。頭孢吡肟為第四代頭孢菌素,最早由Bristol-MyersSquibb公司研制開發(fā),1993年首先在瑞典上市,其結(jié)構(gòu)獨特,具有高效、廣譜、低毒、耐細(xì)菌β-內(nèi)酰胺酶等特點,且具有良好的藥代動力學(xué)性質(zhì),臨床上主要用于呼吸道感染、尿路感染、皮膚軟組織感染、外科感染、腦膜炎、闌尾炎以及膿毒癥等細(xì)菌感染的治療。1983年9月首次發(fā)表了頭孢吡肟的合成方法,方法以7-苯乙酰氨基頭孢菌素為起始原料制備而成。該文獻(xiàn)描述了兩條制備途徑:第一條是先上7位側(cè)鏈,后將3位活化,再接上3位側(cè)鏈;第二條是先活化3位,上側(cè)鏈,再轉(zhuǎn)變7位側(cè)鏈。兩者的反應(yīng)物和產(chǎn)物均需使用保護和脫保護步驟,其中第一條是首選反應(yīng),它的產(chǎn)物需過柱純化來分離△2和△3異構(gòu)體,所以產(chǎn)物是以在室溫和高溫中不穩(wěn)定的兩性離子形式存在。后來有文獻(xiàn)發(fā)表了比兩性離子形式對溫度更穩(wěn)定的結(jié)晶性頭孢吡肟鹽。另有一些文獻(xiàn)描述了制備頭孢吡肟工藝過程的全部或一部分,按文獻(xiàn)的反應(yīng)途徑分類:第一類先上7位側(cè)鏈,再接3位側(cè)鏈文獻(xiàn)詳細(xì)描述了以7-苯乙酰氨基-3-羥甲基頭孢烷酸二苯甲酯為原料,經(jīng)脫7位保護、3位氯甲基化,用帶保護基的氨噻肟乙酸?；?位氨基,再進一步活化3位甲基后接上3位側(cè)鏈,最后脫保護制得產(chǎn)物。文獻(xiàn)主要描述了7-ACA的7位氨基被帶苯乙?；虮窖跻阴；陌编珉恳宜狨；囊粋€方法。最后簡單地提及繼續(xù)3位反應(yīng)可制備幾種頭孢菌素,其中包括頭孢吡肟。第二類先上3位側(cè)鏈,后上7位側(cè)鏈文獻(xiàn)報道了使用氨噻肟乙酰氯或氨噻肟乙酸的硫酯及含硫磷酯做?；瘎┖铣深^孢吡肟,收率54%～73%。文獻(xiàn)描述了以7-氨基-3-氯甲基頭孢烷酸二苯甲酯為原料,通過保護7位,活化3位,上3位側(cè)鏈,再脫除7位和2位的保護基,得到頭孢吡肟重要的中間體7-氨基-3-(1-甲基吡咯烷基)甲基-頭孢烷酸鹽酸鹽。文獻(xiàn)描述了以7-ACA為起始原料,用FreonTF為溶劑,通過使用HMDS,將7-ACA上的活性基團保護,然后用TMSI活化3位,用N-甲基吡咯烷進行親核取代反應(yīng),通過醇解脫除保護基,再酸化制得無△3的中間體7-氨基-3-(1-甲基吡咯烷基)甲基-頭孢烷酸鹽酸鹽,同時描述了繼續(xù)?；苽漕^孢吡肟的工藝。文獻(xiàn)報道了以7-ACA為起始原料,以C5～8環(huán)烷烴做溶劑,通過硅基化保護及脫保護制備無△3的、穩(wěn)定的、結(jié)晶性7-氨基-3-(1甲基吡咯烷基)甲基-頭孢烷酸鹽酸鹽,再轉(zhuǎn)化成頭孢吡肟?？v觀以上文獻(xiàn),我們發(fā)現(xiàn)均存在各種各樣的缺陷。有的所述步驟繁多,有的使用溶劑不符合環(huán)保要求,有的反應(yīng)條件苛刻(如低溫、時間長、無水等)。我們探索的頭孢吡肟合成工藝,以具有活性C-3功能的新型頭孢菌素中間體GCLE(7-Phenylace-tamido-3-chloromethyl-cephalosporanicacidp-meth-oxybenzylester,中文名:7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-頭孢烷酸對甲氧基芐酯)為起始原料,在參考上述及其它相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上進行試制,先加入碘化物進一步活化3位,再加入N-甲基吡咯烷進行3位親核取代反應(yīng),“一鍋法”脫7-位和2-位保護基制得7-氨基-3-(1-甲基吡咯烷基)甲基-頭孢烷酸鹽酸鹽;然后采用活性酯法進行7位縮合,制得頭孢吡肟(Scheme1)。1儀器、試劑與儀器主要試劑和儀器有美國VarianUNITYINOVA500超導(dǎo)脈沖付里葉變換核磁共振譜儀,FT-IREQUINOX-55,Agilent1100Series(美國Agilent公司);AlltimaC-18色譜柱,電熱恒溫干燥箱(上海實驗儀器總廠);萬分之一天平(日本AND);頭孢吡肟對照品(中國藥品生物制品檢定所提供);GCLE(日本大?；瘜W(xué)株式會社),外觀為類白色結(jié)晶性粉末,含量HPLC≥94%,水分<0.5%;氨噻肟側(cè)鏈活性酯(山東淄博金城化工有限公司)含量≥98%;其它均為化學(xué)純試劑。(1)進一步純化將GCLE(10g)和KI(3.75g)加至丙酮中,于室溫下攪拌反應(yīng)3h(TLC監(jiān)控反應(yīng)),減壓抽去溶劑,剩余物中加入二氯甲烷和水?dāng)嚢?分相,有機相用10%亞硫酸氫鈉洗滌,分除水相,干燥,抽濾,濾液轉(zhuǎn)至另一反應(yīng)瓶,-10℃下滴加N-甲基吡咯烷2.35ml/二氯甲烷混合液,攪拌反應(yīng)1h,滴加異丙醚,析出固體,抽濾,洗滌,真空干燥,得到化合物I,12.60g,收率92%,HPLC檢測純度(≥80%)。進一步純化后檢驗結(jié)果顯示,IRυKBrmaxmaxΚBrcm-13440,1775,1515,1248,1175。1H-NMR(500Hz,CDCl3),δ2.15～2.4(m,4H,pyrrolidine-H),3.13(S,3H,N+CH3),3.58～3.62(m,4H,pyrrolidine-H),3.70,3.79(d,J=7.5Hz,2H,SCH2),3.80(S,3H,OCH3),4.2(ABq,J=13.5Hz,1H,N+CH2),4.57(ABq,J=14.0Hz,1H,N+CH2),5.12(S,1H,C-6,β-lactam),5.15(S,2H,COCH2),5.41(dd,J=4.0Hz,J=8.5Hz,1H,C-7,β-lactam),6.88(m,2H,COOCH2),7.21～7.32(m,9H,Ar),7.84(d,J=8.0Hz,1H,NH)。13C-NMR(500Hz,CDCl3)δ20.82,21.34,22.07,23.59,25.30,42.70,48.06,51.88,53.91,55.30,61.20,64.35,65.13,68.49,96.06,112.80,114.20,126.39,127.10,129.51,130.47,131.25,134.68,134.93,160.06,165.59,166.23,171.86。(2)萃取法tlc-ms將化合物I(10g,未精制)加至二氯甲烷(50ml)中,攪拌,冷卻至0℃,滴加吡啶(2.4ml),加畢冷至-10℃,滴加五氯化磷(6.5g)/二氯甲烷(30ml)溶液,保持反應(yīng)液-10℃反應(yīng)1h,再滴加甲醇(20ml)/苯酚(30ml)混合物,攪拌3～5h(TLC監(jiān)測)。向其中加入冷水20ml進行萃取,分相,有機相再用5ml水抽提,合并水相,用活性碳脫色,過濾后濾液用25%氨水調(diào)pH至2～2.5,丙酮析晶,冰浴攪拌養(yǎng)晶1h后過濾并干燥得到類白色固體2.77g,收率52.25%,HPLC檢測純度(≥90%)。產(chǎn)品圖譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報道一致。(3)鹽酸芽孢吡的合成將化合物II(2.5g)加至90%乙醇(20ml)中,0～5℃滴加三乙胺至溶清,再加入氨噻肟側(cè)鏈活性酯(2.8g),攪拌反應(yīng)2h,加鹽酸調(diào)pH1.5,滴加丙酮析晶,抽濾,洗滌,真空干燥,得到鹽酸頭孢吡肟粗品3.05g,收率75.04%,產(chǎn)品圖譜數(shù)據(jù)與對照品一致。通過進一步無菌精制可得符合原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的鹽酸頭孢吡肟。2高效液相結(jié)晶純化工藝由于采用GCLE的2位、7位活性基團已被保護,3位甲基上的氯有一定活性,因而3位反應(yīng)容易進行,與7-ACA為原料相比亦較專一,其它副反應(yīng)少,產(chǎn)品質(zhì)量較好。N-甲基吡咯烷堿性較強,在C-3位上進行親核取代時可致頭孢母核中六員環(huán)中雙鍵發(fā)生遷移形成△3異構(gòu)體,因此化合物I合成收率雖高,但存在較多△3異構(gòu)體,通過選擇各種不同極性的溶劑,改變反應(yīng)溫度和緩慢并稀釋的加料方式等,降低反應(yīng)速度和反應(yīng)強度,減少異構(gòu)體的形成,△3異構(gòu)體可控制到20%以內(nèi);雖然有些溶劑體系可使△3異構(gòu)體顯著減少,但從環(huán)保和成本等諸多因素考慮,最后選定本工藝。在關(guān)鍵母核7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]-頭孢烷酸鹵化物II的合成中,通過結(jié)晶純化可以去除△3異構(gòu)體。以7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]-2-頭孢烷酸對甲氧基芐酯鹵化物I為原料“一鍋煮”進行脫7