抗血管生成與腦膠質瘤

阿帕替尼治療與腦膠質瘤艾坦學術專員疾病基礎：GBM的流行病學最常見的腦原發(fā)惡性腫瘤，占腦原發(fā)腫瘤17%，惡性膠質細胞瘤60%1,2最新發(fā)病率統(tǒng)計數據2年發(fā)病率：3.19/100,000人男性：女性=1.6：1；白人：黑人=2：1發(fā)病率隨年齡增長而上升，常見于老年患者發(fā)病年齡寬泛，初診平均年齡64歲

1與基因改變有關1包括神經干細胞的抑癌基因和原癌基因異常1預后很差1-2平均生存時間僅10-15個月5年生存率<5%，10年生存率僅2%1《哈里森腫瘤學手冊》原著:BruceA.Chabner.主審:劉端祺等.主譯:李小梅等.人民軍醫(yī)出版社.2010年9月第1版.22011CBTRUSStatisticalReport:PrimaryBrainandCentralNervousSystemTumorsDiagnosedintheUnitedStatesin2004-2007.神經膠質瘤診療流程摘自LJCerulo,/crarticles/CR-gliomas.html.臨床/影像學表現(xiàn)手術病理學放療和輔助治療隨訪復發(fā)補救性治療MRI與腦腫瘤診斷一致最大切除可能最大切除不可能最大切口定位或開放活檢間變性星形細胞瘤(AA)間變性少突神經膠質瘤(AO)多形性膠質母細胞瘤(GBM)放療化療分割(常規(guī))放療調強適形放療(MRT)和/或立體定向放射外科手術和/或或化療聯(lián)合放療化療后放療術后即刻MRI放療后2-4周之后每2個月一次疾病復發(fā)局部彌散不可切除；之后全身化療及立體定向放射外科手術用卡氮芥(BCNU)多聚體再次切除(卡氮芥糯米紙膠囊劑或局部放療及全身化療)全身化療直至連續(xù)兩次失敗最佳支持治療VEGF對GBM的影響VEGF在GBM中的濃度

VEGF水平與GBM血管密度密切相關VEGF在GBM組織囊液中的濃度高于血清與正常腦組織200-300倍VEGF在GBM組織中的濃度較其他中樞神經系統(tǒng)腫瘤更高VEGF對GBM的影響增加腫瘤血管生成增加血管密度促使體內源于GBM的腫瘤干細胞增殖腫瘤分級更高存活率更低1Takano,etal.CancerRes1996;2OkaN,etal.BiochemBiophysResCommun2007;3RobertsW,etal.AmJPathol1998;4CalabreseC,etal.CancerCell2007;5PelesE,etal.Neurosurgery2004;VEGF/VEGF-R是血管生成的重要通路VEGF-R2可激活血管內皮下游效應，影響內皮細胞芽生、遷移、血管通透性、腫瘤細胞存活，在血管發(fā)生、生成中起首要作用。Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology

7,

359-371

(May2006)VEGFR1VEGFR3VEGFR2VEGF-R1

主要負責對單核細胞和巨噬體遷移的正調控。VEGF-R3

主要與淋巴管的生成相關。/avastin/hcp/rcc/efficacy/role/index.html.阿帕替尼作用機制

——高選擇性競爭VEGFR-2的ATP結合位點CatherineDelbaldo,etal.TherAdvMedOncol.2012January;4(1):9-18.阿帕替尼作用靶點IC50（nM）*阿帕替尼1索拉非尼2舒尼替尼3帕唑帕尼4VEGFR-170--210VEGFR-22901030VEGFR-3----1747PDGFR-β537--884c-kit42068--74FGFR-1>10000580----FLT-3--58----1.Lietal.BMCCancer2010,10:529

2.WilhelmSM,etal.CancerRes.2004:64;7099-7109.3.MendelDB,etal.ClinCancerRes,2003,9(1),327-337.4.HarrisPA,etal.JMedChem.2008,51(15),4632-4640.阿帕替尼對VEGFR-2的高度選擇性*：抑制某生物過程、功能或其中組成物50%時所需的藥物或抑制劑濃度AVASTIN單藥或聯(lián)合伊立替康治療復發(fā)性GBMFriedmanHS,etal.JClinOncol2009;27(28):4733-4740.入組標準距首次研究治療前14天內，經磁共振造影(MRI)證實疾病進展疾病可通過“二維衡量”患者經標準放療同步替莫唑胺治療KPS≥70%預計生存時間12周以上血液學與肝腎功能充足排除標準既往接受聚苯丙生20與卡莫司汀植入劑、伊立替康或VEGF抑制劑治療近期顱內出血證據(MRI)具出血傾向、或凝血功能障礙史患有嚴重的心血管疾病距首次研究治療前6個月內存在動脈血栓栓塞不可控的高血壓患者經組織學證實的首次/第二次膠質母細胞瘤復發(fā)患者(N=167)AVASTIN

主要終點6個月PFSORR次要終點OS、PFS、緩解持續(xù)時間、安全性II期多中心、開放性、非對照研究AVASTIN伊立替康AVASTIN

10mg/kgiv.q2w伊立替康340mg/m2(給予EIAEDs)或125mg/m2(未給予EIAEDs)q2w治療持續(xù)104周，或至疾病進展R生存情況：PFS與OSFriedmanHS,etal.JClinOncol2009;27(28):4733-4740.00.20.40.60.81.02468101200.20.40.60.81.026101418時間(月)無進展生存概率時間(月)總生存概率VEGF抑制劑(n=85)VEGF抑制劑+伊立替康(n=82)VEGF抑制劑

(n=85)VEGF抑制劑+伊立替康(n=82)生存情況：PFS與OS6個月PFS較挽救化療與伊立替康單獨治療提高15%(P<0.0001)FriedmanHS,etal.JClinOncol2009;27(28):4733-4740.療效VEGF抑制劑VEGF抑制劑+伊立替康中位PFS(月,95%CI)4.2/2.9-5.85.6/4.4-6.2首次復發(fā)4.45.5第二次復發(fā)3.15.66個月PFS(%,97.5%CI)42.6/29.6-55.550.3/36.8-63.9首次復發(fā)46.449第二次復發(fā)27.857.1中位OS(月,95%CI)9.2/8.2-10.78.7/7.8-10.9首次復發(fā)9.18.7第二次復發(fā)9.27.0腫瘤緩解情況FriedmanHS,etal.JClinOncol2009;27(28):4733-4740.緩解率(%)大多患者治療期間腫瘤縮小FriedmanHS,etal.JClinOncol2009;27(28):4733-4740.腫瘤直徑較基線時最大程度減小-120-100-80-60-40-2002040608010020100504030807060-120-100-80-60-40-2002040608010020100504030807060VEGF抑制劑(n=77)VEGF抑制劑+伊立替康(n=74)患者指數總結阿帕替尼IC50=2，強效阻斷VEGF-VEGFR2通路研究證實VEGF抑制劑