結(jié)核分枝桿菌乙酰轉(zhuǎn)移酶功能研究進(jìn)展2023

tuberculosis,MTB)感染起。2022年世界衛(wèi)生組織(WorldHealth1060萬新發(fā)結(jié)核病病例和160萬死亡病例，而我國新發(fā)結(jié)核病病例78過程，包括：轉(zhuǎn)錄、翻譯、代謝、蛋白質(zhì)穩(wěn)定性、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等[3,4]。乙酰轉(zhuǎn)移酶也幾乎存在于所有的生命領(lǐng)域，它通常將乙?；糠?乙酰輔酶A,AcCoA)轉(zhuǎn)移到目標(biāo)底物以調(diào)節(jié)其活性或穩(wěn)定性[5]。乙酰轉(zhuǎn)移酶已和多種抗生素等，也在解毒、蛋白質(zhì)合成和調(diào)控轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮作用[5]。近中,研究證實有3個編碼乙酰轉(zhuǎn)移酶的基因?qū)儆诒匦杌?分別為Rv2747、Rv3341和Rv1653;其他基因則為非必需基因或未經(jīng)實驗驗證。根據(jù)Mycobrowser(https://myco個乙酰轉(zhuǎn)移酶進(jìn)行功能分類：其中，有26個乙酰轉(zhuǎn)移酶參與中間代謝和呼吸作用；11個乙酰轉(zhuǎn)移酶和脂質(zhì)代謝相關(guān)；另各有6個乙酰轉(zhuǎn)移酶參與細(xì)胞壁和細(xì)胞進(jìn)程、信號途徑、毒力、解毒和適應(yīng)相關(guān)，此外，還有4個乙酰轉(zhuǎn)移酶為保守的假定蛋白。在分泌蛋白方面，已有6個乙酰轉(zhuǎn)移酶被研究報道為分泌蛋白，包括：?；鵆oA硫解酶(FadA,Rv0859)、β-Dziadek等[22]發(fā)現(xiàn)GlmU作為與人類IL-8結(jié)合的病原體蛋白調(diào)節(jié)MTB的早期感染并促進(jìn)MTB入侵人中性粒細(xì)胞。研究表明屬于丙酮酸亞硝酸鈉更敏感,在野生型和iNOS-/-小鼠的骨髓來源巨噬細(xì)胞中,△突變株的存活率顯著降低[29];另一方面，DlaT也可以被乙酰化，琥珀?；臀於；揎?，體外和體內(nèi)的位點(diǎn)特異性誘變實修飾在調(diào)控DlaT中起重要作用[6],這些研究提示DlaT作為乙酰轉(zhuǎn)盡管上述研究探討了幾種不同MTB乙酰轉(zhuǎn)移酶在其毒力中的作用然而，核病治療所面臨的最為嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。研究發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥物中大部分藥物，如氨基糖苷類和氟喹諾酮類等藥物的活性均受到乙酰化修飾的調(diào)節(jié)[53,kasA和ndh等基因有突變有關(guān)外[55],乙酰轉(zhuǎn)移酶Rv2170能夠通過催化乙?；鶑囊阴oA轉(zhuǎn)移至INH形成乙?；疘NH,進(jìn)而被分解為異臨床菌株中做進(jìn)一步驗證[27]。在人體中，INH主要由N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶2(NAT2)代謝，Jing等[56]通過在中國結(jié)核病患者中建立INH的群體藥代動力學(xué)(PPK)模型，并在評估療效和不良反應(yīng)后，表明根據(jù)進(jìn)而導(dǎo)致滅活卡那霉素藥物的酶活性增強(qiáng)[60]。此外，在臨床分離株和Punetha等[63]發(fā)現(xiàn)Eis的抑制劑如吡咯并(1,5-a)吡嗪類似物和噻吩并[2,3-]嘧啶等可以有效地應(yīng)用于卡那霉素佐劑聯(lián)合治療，MTB對氨基糖苷類抗生素耐受[66]?；钚裕軌?qū)Ξ悪幟仕崃呀饷富虍悪幟仕崦摎涿?Isocitrate小鼠組織細(xì)菌載量更低，對應(yīng)的組織病理學(xué)損傷顯著減弱。同樣地，是促進(jìn)MTB在小鼠體內(nèi)存活的原因之一[19,68]。此外，Rv0998MTB乙酰轉(zhuǎn)移酶能夠直接靶向宿主基因進(jìn)而影響宿主抗結(jié)核免疫作用(c-JunN-terminalkinase,JNK)依賴的自噬、吞噬體成熟和活性氧 (ReactiveOxygenSpecies,ROS)生成。Duan等[72]發(fā)現(xiàn)Eis蛋白通過增加組蛋白H3乙酰化，上調(diào)IL-10表達(dá)進(jìn)而激活胞內(nèi)存活[45]