富露施科內(nèi)會肺纖維化

富露施產(chǎn)品背景上世紀(jì)60年代，作為高效安全的黏液溶解劑廣泛應(yīng)用于臨床70年代發(fā)現(xiàn)ＮＡＣ具有肝細(xì)胞保護(hù)作用而用于治療撲熱息痛中毒所致的肝毒性，目前作為撲熱息痛中毒治療的一線用藥。近年來大量的研究發(fā)現(xiàn)ＮＡＣ在COPD，IPF以及吸煙肺損害等方面具有廣泛的作用1960197019901980抗氧化作用隨后它的抗氧化作用越來越受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注與深入研究未來：多器官系統(tǒng)：抗病毒：肝炎心臟：冠心病;HIV神經(jīng)系統(tǒng)胰腺炎20071化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)名

:N-乙酰半胱氨酸

（NAC)CH2

COOHCHCONHCH3HS活性巰基2藥代動力學(xué)吸收：口服吸收迅速，達(dá)峰時(shí)間1-2h口服后，10%以原形分子形式發(fā)揮直接抗氧化作用90%經(jīng)肝臟、肺臟等組織代謝后，作為合成還原型谷胱甘肽（GSH）的前體物質(zhì)，通過GSH發(fā)揮間接抗氧化作用10%90%直接抗氧化作用間接抗氧化作用含-SH合成GSH原形分子肝臟、肺臟等組織代謝口服NAC3RHRHNAC-SHRNAC-SHRS-NACS-NACH.H.H2O2

降解(%ofcontrol)時(shí)間（分鐘）對照組加入NACMoldeuspetal,Respiration1986;50:31-42直接抗氧化NAC提供一個(gè)H.,從而中和氧自由基4間接抗氧化

還原型谷胱甘肽GSH氧化型谷胱甘肽GSSG谷胱甘肽還原酶NAC是GSH的前體物質(zhì)，通過提高體內(nèi)GSH水平發(fā)揮間接抗氧化作用5GSH合成的前體谷氨酰半胱氨酸合成酶谷胱甘肽合成酶甘氨酸谷氨酸進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，脫去乙?；?/p>

-谷氨酰半胱氨酸半胱氨酸NACGSH6020040060080010001200GSH(nmol/gr.lung)+NACNAC增加GSH合成，防止GSH水平下降Respiration1986;50(Suppl1):31-427富露施作為抗氧化劑被列入主要診療指南中國COPD治療指南（2007）

中國IPF治療指南(2002)GOLD2009

英國間質(zhì)病治療指南（2008）8多種因素均可引起肺纖維化急性炎癥感染燒傷免疫紊亂免疫復(fù)合物的沉積病毒免疫性抑制慢性炎癥潰瘍性結(jié)腸炎脈管炎慢性支氣管炎與COPD缺氧化學(xué)性物質(zhì)維生素缺乏電離輻射結(jié)締組織病系統(tǒng)性硬化癥類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡肌炎/皮肌炎藥物白消安（馬利蘭）環(huán)磷酰胺博來霉素絲裂霉素甲氨蝶呤硫唑嘌呤卡氮介粉塵等1.田欣倫.肺間質(zhì)纖維化的發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展.首屆全國彌漫性間質(zhì)性肺病學(xué)習(xí)班,2005,10.2.徐作軍.藥物導(dǎo)致的肺部疾病.首屆全國彌漫性間質(zhì)性肺病學(xué)習(xí)班.2005,109炎性細(xì)胞聚積活化成纖維細(xì)胞增生激活金屬蛋白酶氧化物生成過多H2O2,O2-,OH-,HOCl谷胱甘肽缺乏抑制谷胱甘肽的生物合成細(xì)胞外基質(zhì)重塑成纖維細(xì)胞趨化因子PDGF-FGF-TGF-?-氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激是導(dǎo)致肺纖維化的重要原因JurgenBehr.EffectsofNAConoxidativeburdenandpulmonaryfunctioninIPF.10thCongressoftheAsiaPacificSocietyofRespirology,Nov13,2005.膠原合成增多10富露施?治療肺纖維化作用機(jī)制NAC有助于提高或保持支氣管上皮襯液(ELF),支氣管肺泡灌洗液（BALF）細(xì)胞中的GSH水平

抑制炎性細(xì)胞活化及炎性趨化因子的產(chǎn)生抑制前炎性和前纖維化信息的轉(zhuǎn)導(dǎo)（如TGF-?），減少成纖維細(xì)胞增生，消弱細(xì)胞外基質(zhì)形成的能力改善肺功能1.MeyerA,BuhlR,etal.TheeffectoforalNAConlungglutathionelevelsinidiopathicpulmonaryfibrosis[J].EurRespirJ,1994,7(3):431.2.BehrJ,etal.Intracellularglutathioneandbronchoalveolarcellsinfibrosingalveolitis:effectsofNAC[J].EurRespirJ,2002,19(5):906.11SupportedbytheZambonGroupIfigeniatrial

:IdiopathicpulmonaryFibrosisInternationalGroupExploringNACI

Annual12針對IPF患者的大劑量安慰劑對照臨床試驗(yàn)6個(gè)歐洲國家36個(gè)中心的155例IPF病人入選由獨(dú)立的組織學(xué)專家和放射科專家確診試驗(yàn)設(shè)計(jì)病人診斷治療標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)的松

+硫唑嘌呤

(依據(jù)ATS/ERS推薦的治療指南)NAC治療隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照，平行實(shí)驗(yàn)1.800mg/天

NAC(600mgx3/天

oral)，療程1年IFIGENIAIFIGENIA資料13終點(diǎn)指標(biāo)(6和12個(gè)月) 主要VC和DLCO：

6和12個(gè)月后次要運(yùn)動試驗(yàn)(W‘,V‘O2max,V‘CO2max);呼吸困難評分;CRP評分(Wattersetal.,1986);HRCT評分(Kazeroonietal.,1997);健康狀況(St.George‘sRespir.Questionnaire);治療失敗和停藥的數(shù)量和時(shí)間;死亡率(直到停藥的一個(gè)月后).14治療6個(gè)月和一年后，NAC組和安慰劑組VC相對于基礎(chǔ)值的改變量-0,30,10(L)NAC1.800mg/die(n=80)placebo(n=75)-0,2-0,1***p=0,044*p=0,0167**0612月結(jié)果-VC和DLco治療6個(gè)月和一年后，NAC組和安慰劑組DLCO的改變量0,50-1-0,5(mmoli/min/kPa)p=0,03*****0612*NAC1.800mg/die(n=80)placebo(n=75)15

結(jié)果:副反應(yīng)發(fā)生率

NAC PlaceboC-反應(yīng)蛋白

8% 4%血漿堿性磷酸酶

8% 1%血漿酸脫氫酶

8% 3%背部疼痛 8% 7%呼吸衰竭 6% 1%骨髓毒性* 4% 13%*浮腫 4% 7%頭痛 4% 8%虛弱 4% 7%流感樣癥狀 4% 7%肌肉痙攣 1% 5%顫動 - 5%*p=0.031vs.placebo16INFIGENIA試驗(yàn)的意義第一個(gè)大規(guī)模安慰劑對照國際多中心IPF臨床試驗(yàn)第一個(gè)結(jié)果顯示肺功能改善的IPF臨床試驗(yàn)證實(shí)了富露施在肺泡水平的抗氧化效果以及治療IPF的有效性證實(shí)了富露施用于呼吸道抗氧化活性的劑量（1800mg/d）

試驗(yàn)結(jié)果不僅對IPF的治療至關(guān)重要,同時(shí)對其它由氧化應(yīng)激導(dǎo)致病理改變的呼吸道疾病,特別是COPD有重