空心纖維透析器臨床試驗

主要內(nèi)容1臨床試驗背景2臨床試驗目的和內(nèi)容3總體設計與方法4副作用預測及采取的措施5知情同意書1臨床試驗背景空心纖維透析器是進行血液透析治療的主要器械之一，目前依賴血液透析治療維持生命的腎衰竭患者逐年增加。推廣使用一次性空心纖維透析器具有重要的臨床意義，如果本試驗臨床驗證有效，將為血液透析提供更廣泛的選擇，有效提高透析充分性，改善患者的遠期預后，具有較強的社會意義。尼普洛醫(yī)療器械（合肥）有限公司，作為尼普洛株式會社在中國的全資子公司，于2013年開始在中國境內(nèi)采用原有技術與材料生產(chǎn)一次性空心纖維透析器。2臨床試驗目的和內(nèi)容ELISIO-M系列一次性空心纖維透析器，臨床上可用于急性或慢性腎衰竭患者的血液透析處理。試驗目的旨在通過臨床試驗證明該產(chǎn)品用于人體后的安全性及有效性，為在國內(nèi)臨床正式應用該產(chǎn)品提供依據(jù)。試驗內(nèi)容由兩家臨床試驗機構選擇適合的臨床病例，隨機分為試驗組和對照組，試驗組使用本產(chǎn)品進行血液透析治療，對照組須使用經(jīng)CFDA批準上市的同類產(chǎn)品進行隨機對照試驗。試驗指標觀測兩組的有效性、安全性、生物相容性、殘余血量及不良反應發(fā)生率等透析器質(zhì)量相關指標及病情變化指標，以評價本產(chǎn)品應用于臨床的有效性和安全性。3總體設計與方法

實施機構解放軍第254醫(yī)院

（試驗機構A）天津市人民醫(yī)院

（試驗機構B）例數(shù)要求每組選取適用于透析面積≤2的入組例數(shù)不得少于50例評價指標有效性安全性生物相容性殘余血量不良反應發(fā)生率病情變化等臨床試驗隨機、對照研究4總體設計與方法試驗器械試驗品尼普洛醫(yī)療器械（合肥）有限公司生產(chǎn)的一次性空心纖維透析器：ELISIO-13M、ELISIO-15M、ELISIO-17M、ELISIO-19M、ELISIO-21M；對照品德國生產(chǎn)的一次性空心纖維血液透析器，型號：F4HPS、F5HPS、F6HPS、F7HPS、F8HPS、F10HPS；注冊證書號碼：國食藥監(jiān)械（進）字2012第3452740號；總體設計與方法臨床機構及病例分配試驗機構試驗組病例數(shù)對照組病例數(shù)合計適用透析面積≤1.5m2適用透析面積＞1.5m2適用透析面積≤1.5m2適用透析面積＞1.5m2A:解放軍第254醫(yī)院24+2（考慮到脫落因素8%擴大量）24+2（考慮到脫落因素8%擴大量）24+2（考慮到脫落因素8%擴大量）24+2（考慮到脫落因素8%擴大量）104B:天津市人民醫(yī)院24+2（考慮到脫落因素8%擴大量）24+2（考慮到脫落因素8%擴大量）24+2（考慮到脫落因素8%擴大量）24+2（考慮到脫落因素8%擴大量）104合計104104208總體設計與方法隨機化分組的確定1.由北京市心肺血管疾病研究所在計算機上用EXCEL2007為每個試驗機構產(chǎn)生四個隨機數(shù)字表，即每家試驗機構適用透析面積≤2隨機數(shù)字表和適用透析面積＞2隨機數(shù)字表各一份，在產(chǎn)生隨機分配表的同時還為每個病例準備一個隨機分配信件，信封標有受試者的入組順序編號（等同于病例報告表中的試驗編號，分別為：A-a-0××、A-b-0××、B-a-0××、B-b-0××，其中A代表試驗機構A，B代表試驗機構B，a代表使用透析器面積≤2，b代表使用透析器面積＞2）。密封的信封內(nèi)紙注明了該病例的隨機號碼，隨機數(shù)字1-26的分配到試驗組，隨機數(shù)字27-52分配到對照組。2.經(jīng)篩選符合入組條件且簽訂知情同意書的志愿者，根據(jù)其適用透析面積按入選試驗順序依次給予相應的隨機分配信封。試驗機構在獲得密封的隨機分配信件后，按患者的入組次序依次使用，以確定每位志愿者的組別?？傮w設計與方法入組標準1.自愿受試并簽署知情同意書；2.年齡在18－65歲，性別不限；3.符合慢性腎衰竭診斷標準：內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）小于2,糖尿病腎病Ccr小于2或血肌酐大于707umol/L；4.病情相對穩(wěn)定并符合血液透析指征的急性腎衰竭患者。5.肝功能：AST和ALT≤正常值上限的倍，總膽紅素＜25mg/dl；6.血白細胞≥3.0×109/L，血小板≥60.0×109/L，血紅蛋白≥；7.能夠與研究者良好交流及遵照整個試驗要求?？傮w設計與方法排除標準1.同時使用其他血液凈化法并對試驗的評價有影響的患者；2.近半個月內(nèi)有急性感染性疾??；3.反復發(fā)作低血壓或高血壓，且控制不良(低于90／60mmHg或高于200／100mmHg)；4.入選前4周以內(nèi)嚴重活動性出血或貧血；5.不可控制的或明顯心臟病，過去6個月患有心梗、明顯的充血性心衰，明顯的室上性或室性心律失常、II度以上心臟傳導阻滯、急性心肌缺血或QT間期延長；6.合并嚴重心、肺、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、嚴重肝臟疾病、糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)疾病醫(yī)師認為不適宜納入者；總體設計與方法7.全身情況極差、惡性腫瘤、活動性結核、肢體缺陷或肢體血管條件極差；8.大手術后未過3天；9.老年高?；颊?，精神??；10.哺乳期、孕婦以及希望懷孕和有可能懷孕但本人或配偶不采取有效的避孕措施的患者；11.研究者認為存在一定影響此次臨床試驗因素的患者；個月內(nèi)參加過其他同種臨床試驗的患者?？傮w設計與方法剔除標準1.試驗期間加用或換用其他同類產(chǎn)品者；2.使用透析器因故中斷治療，無法評價者；3.依從性差，不能按試驗方案完成試驗者。終止標準1.透析過程中血透機出現(xiàn)嚴重故障；2.在透析過程中出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥；3.出現(xiàn)嚴重不良事件(破膜、溶血及嚴重熱原反應等)。對終止試驗者應詳細記錄原因，因嚴重不良事件終止試驗者，不列入療效統(tǒng)計，但應列入安全性的統(tǒng)計?？傮w設計與方法觀察指標及理由1.有效性觀察指標主要觀察指標：血肌酐（Scr）、尿素氮(BUN)為尿毒癥毒素的主要觀察指標。檢測這2種溶質(zhì)透析總體下降率及透析實時清除率，同時計算透析器的超濾率。來評價透析器的有效性。次要觀察指標：透析前后電解質(zhì)（鉀,鈉,氯,鈣，磷），以觀察透析治療對糾正電解質(zhì)紊亂的效果?？傮w設計與方法2.生物相容性和安全性觀察指標實驗室檢查：透析前后血清白蛋白、球蛋白損失；透析前后C-反應蛋白變化；透析前、透析15min后血氣（PH、PCO2、PO2）變化。臨床觀察：透析中不良反應情況（體溫升高、心率異常、呼吸異常、血壓異常、寒戰(zhàn)、不良自我感覺）、透析器質(zhì)量安全（破膜、殘血量、血室容積和跨膜壓范圍情況、透析運行平穩(wěn)情況、不良事件發(fā)生情況，以評價透析器性能?？傮w設計與方法血透試驗條件1.透析使用容量控制型透析機及碳酸氫鹽透析液；2.血透時間為3小時；3.血流量范圍應≤500mL/min，透析液流量范圍應≤800mL/min，跨膜壓維持在500mmHg以下；在以上參數(shù)范圍內(nèi)根據(jù)受試者的具體情況確定具體的流量參數(shù)；4.常規(guī)肝素抗凝，有出血傾向患者可給予低分子量肝素?？傮w設計與方法試驗程序1.符合入選標準的受試者須在7天內(nèi)入組試驗，并根據(jù)隨機分配信封進入試驗或?qū)φ战M別。試驗組使用本品、對照組使用對照品。2.在透析前，上機前1h內(nèi)根據(jù)檢驗項目抽取相應數(shù)量的靜脈血，檢查如下項目：血肌酐（Scr）、尿素氮(BUN)；其他血生化指標（鉀,鈉,氯,鈣，磷）、C-反應蛋白及血白蛋白,球蛋白；血常規(guī)（血白細胞,血小板，紅細胞，血紅蛋白，中性粒細胞）。上機30min內(nèi)記錄受試者的體溫、心率、呼吸、血壓及有無寒戰(zhàn)等生命體征。3.分別在透析開始5min內(nèi)和透析15min后從受試者的股動脈或透析管路的動脈端（造瘺者適用）抽取相應數(shù)量的動脈血，進行血氣（PH、PCO2、PO2）檢測?？傮w設計與方法4.在透析15min時，暫停超濾并保持血流量不變的情況下通過血路的靜脈端采血檢測血常規(guī)（血白細胞,血小板，紅細胞，血紅蛋白，中性粒細胞）檢測。5.在平穩(wěn)透析60min時，將超濾設置為0或10ml/min，同時在透析器的血液入口和出口處采集相應數(shù)量的血樣，分別檢測兩端口血液的血肌酐（Scr）、尿素氮(BUN)，計算透析器實時的溶質(zhì)清除率；再次記錄受試者的體溫、心率、呼吸、血壓及有無寒戰(zhàn)等生命體征，受試者的一般狀態(tài)及自我感覺也要記錄在案；同時記錄跨膜壓，并觀察記錄透析器連接部位的吻合情況，查看是否有脫落、泄漏、開裂現(xiàn)象。6.透析120min時，記錄跨膜壓。7.透析結束停止超濾前，再次記錄跨膜壓和出水量，計算透析器的超濾率?？傮w設計與方法8.透析結束停止超濾，停泵的5min內(nèi)采靜脈血，檢查如下項目：血肌酐（Scr）、尿素氮(BUN)；其他血生化指標（鉀,鈉,氯,鈣，磷）、C-反應蛋白及血白蛋白,球蛋白。計算透析治療的整體溶質(zhì)下降率。9.透析結束后30min內(nèi)，記錄受試者的體溫、心率、呼吸、血壓及有無寒戰(zhàn)等生命體征，同時記錄在透析過程中的最高及最低跨膜壓，記錄此次透析治療的出水量。10.對受試者使用過的透析器進行檢查，驗證有無破膜、殘血量和血室容積?？傮w設計與方法采血時間一覽表⊙：血肌酐（Scr）、尿素氮(BUN)；■：其他血生化指標（鉀,鈉,氯,鈣，磷）的檢查抽血?！酰貉椎鞍?球蛋白的檢查抽血?！瘢篊-反應蛋白◎：血常規(guī)（血白細胞,血小板）的檢查抽血?！瑁貉獨猓≒H、PCO2、PO2）的檢查抽血采血時間采血檢測項目透析前1h內(nèi)（靜脈血）⊙□◎

●

■透析開始5min內(nèi)（動脈血）¤透析開始15min后（靜脈血）◎

透析開始15min后（動脈血）¤透析開始60min后（透析器血液入、出口處分別采血）⊙透析結束后5min內(nèi)⊙

□

●

■總體設計與方法臨床性能的評價及統(tǒng)計處理方法1.評價方法通過實驗組和對照組在透析前、中、后的溶質(zhì)濃度測定、實驗室生化檢查、受試者臨床表現(xiàn)及目測操作檢測結果等項目進行比對，對實驗組透析器的有效性、安全性及生物相容性進行評價。2.統(tǒng)計分析方法根據(jù)實驗目的，使用軟件作為統(tǒng)計分析工具，經(jīng)過與臨床工作者的討論并依據(jù)不同指標的臨床特性選用非劣效性檢驗、等效性檢驗、t檢驗的統(tǒng)計分析方法，對兩組患者三次透析過程中的主要評價指標進行對比分析，評價指標屬于計量資料的檢驗兩組均數(shù)的差異，屬于計數(shù)資料的檢驗兩組率的差異，。副作用預測及采取的措施試驗過程中如果發(fā)現(xiàn)此透析器破膜、漏血、凝血時，應立即停止使用該產(chǎn)品血透，更換其它產(chǎn)品繼續(xù)血透。受試者在血液透析過程中出現(xiàn)臨床癥狀時，需及時處理。副作用處理預案

??！透析過程中無論在哪個組出現(xiàn)嚴重不良反應或副作用，不論是否與試驗有關，均應立即采取急救措施，其他突發(fā)事件按相應的臨床常規(guī)急救方案處理。過敏反應急救預案呼吸衰竭急救預案出血急救預案急性溶血搶救預案低血壓急救預案血液透析空氣栓塞預防及搶救預案休克急救預案血栓形成心臟驟停急救預案肌肉痛性痙攣急救預案知情同意書患者知情同意書親愛的患者：

您已經(jīng)通過醫(yī)生確切了解到您的病情。我們將邀請您參加一項血液透析器的臨床驗證研究，本研究方案已經(jīng)得到倫理委員會審核，同意進行臨床研究。

在您決定是否參加這項研究之前，請盡可能仔細閱讀以下內(nèi)容。它可以幫助您了解該項研究以及為何要進行這項研究，研究的程序和期限，參加研究后可能給您帶來的益處、風險和不適。如果您愿意，您也可以和您的親屬、朋友一起討論，或者請醫(yī)生給予解釋，幫助您做出決定。知情同意書一、研究項目介紹血液透析器是進行血液透析治療的主要儀器之一，其治療原理是將患者的血液與透析液同時引入具有半透膜作用的透析器，在透析膜的兩側同時反向流動，進行離子交換，以達到清除患者體內(nèi)毒素、補充人體所需物質(zhì)、糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂的目的?？招睦w維型透析器是目前臨床使用最多、效果最好的一類透析器。日本尼普洛株式會社是一家生產(chǎn)血液透析產(chǎn)品的專業(yè)公司，其產(chǎn)品在國內(nèi)外市場已廣泛應用，成功的挽救和延續(xù)了急、慢性腎衰竭患者生命。知情同意書

尼普洛醫(yī)療器械（合肥）有限公司是日本尼普洛株式會社在中國的全資子公司，作為中國的生產(chǎn)基地，在2013年開始生產(chǎn)ELISIO-M系列一次性空心纖維透析器，該產(chǎn)品已通過國家食品藥品監(jiān)督管理局廣州醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗中心的全性能檢測并合格。本產(chǎn)品可用于因多種原因引起的急、慢性腎功能衰竭患者的一次性醫(yī)療器械，也可用于搶救嚴重創(chuàng)傷的傷員及中毒病人。本研究中使用的對照品為德國生產(chǎn)的HPS系列一次性空心纖維透析器（注冊證書號碼：國食藥監(jiān)械（進）字2012第3452740號）。該產(chǎn)品已在國內(nèi)外臨床廣泛使用。知情同意書二、研究的目的為進一步驗證尼普洛醫(yī)療器械（合肥）有限公司生產(chǎn)的ELISIO-M系列一次性空心纖維透析器在臨床應用過程中的安全性及使用效果，特進行此臨床試驗。本驗證嚴格遵循赫爾辛基宣言。三、參加研究單位本研究由解放軍第254醫(yī)院、天津市人民醫(yī)院做為參加單位，共同進行該研究。按照病例入選標準選取志愿者。四、參加研究的步驟1、在您入選研究前，醫(yī)生將詢問、記錄您的病史，如果您有任何既往病史或手術史，一定要完全告知醫(yī)生。醫(yī)生將根據(jù)您的實際情況決定您是否參加本驗證。您可自愿參加研究并簽署知情同意書。如您不愿參加研究，我們將按您的意愿施治，不會影響您的任何權利。知情同意書

2、如果您決定參加這項臨床驗證，您應配合檢查和治療，按照方案進行研究，按規(guī)定時間來醫(yī)院就診，做必要的化驗檢查，不能夠在同期參加其它產(chǎn)品的臨床驗證。3、您參加這項臨床驗證后，在研究中將會隨機分到試驗組和對照組，試驗組使用尼普洛醫(yī)療器械（合肥）有限公司生產(chǎn)的ELISIO-M系列一次性空心纖維透析器，對照組使用德國生產(chǎn)的HPS系列一次性空心纖維透析器（注冊證書號碼：國食藥監(jiān)械（進）字2012第3452740號）。4、參加研究者需透析1次。在整個研究過程中需從靜脈、血路或動脈共抽血4次用來檢測腎功、電解質(zhì)、血氣等相關實驗室檢查指標判斷療效，以確保您的安全。知情同意書五、可能的受益本驗證研究期間用于治療所使用的透析器和進行與本試驗的相關實驗室檢查都是免費的，在為本研究提供了一定研究數(shù)據(jù)的同時，您也可通過這些檢查，了解到您最近的一些疾病情況；如果您使用透析器治療有效，您的病情將會得到及時的控制。六、可能引起的風險在研究開始前，生產(chǎn)單位及研究者已充分地考慮了受試者的安全。但在研究過程中，與使用其他透析器一樣，可能會有一定的與透析相關的風險：如過敏、出血、低血壓、發(fā)熱、溶血、肌肉痛性痙攣和血栓形成等情況出現(xiàn)。如果在研究期間您出現(xiàn)任何不適，或病情發(fā)生新的變化，或任何意外情況，不管是否與研究有關，均應及時通知您的醫(yī)生，他/她將對此作出判斷并給與適當?shù)尼t(yī)療處理。知情同意書如果療效不理想，醫(yī)生會及時采取其他的有效治療方法。如果在臨床驗證研究期間，出現(xiàn)不良事件，經(jīng)確定其發(fā)生與本研究產(chǎn)品有關時，申辦者將按照我國《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的規(guī)定對與試驗相關的損害提供治療的費用及相應的經(jīng)濟補償。假如您在參加本驗證研究期間及前后患有其他與本驗證研究無關的疾病，則這些疾病所需的治療和檢查費用，將不在免費的范圍之內(nèi)。七、信息保密您的所有研究資料將是保密的，除研究單位