2023對于膽管癌治療各大管理指南要點(全文)

2023對于膽管癌治療各大管理指南要點（全文）目前全球共有14個CCA指南和共識，其中美國3個，亞洲4個，歐洲7個。其中國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南和中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）指南作為手冊分發(fā)，并每年修訂。CCA，膽管癌;pCCA，肺門周圍膽管癌;iCCA，肝內(nèi)膽管癌;dCCA，遠(yuǎn)端膽管癌;GBC，膽囊癌;PC，胰腺癌;NCCN，國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò);CSCO，中華醫(yī)學(xué)會臨床腫瘤學(xué)分會;ENA，歐洲研究網(wǎng)絡(luò);SEOM，西班牙腫瘤內(nèi)科學(xué)會;JSHBPS，日本肝膽胰外科學(xué)會;ESMO，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會;CCHPBA，國際肝胰膽協(xié)會中國分會;AHPBA，美國國際肝胰膽協(xié)會;ILCA，國際肝癌協(xié)會;BSG，英國胃腸病學(xué)會膽道引流和門脈栓塞眾所周知，黃疸患者的擴(kuò)展肝切除術(shù)與術(shù)后肝功能衰竭(PLF)、發(fā)病率和死亡率的高風(fēng)險相關(guān)。因此，術(shù)前膽道引流和門靜脈栓塞(PVE)是預(yù)防PLF的常用措施。術(shù)前膽道引流仍是一個有爭議的問題。只有6個指南提到膽道引流。JSHPBS指南特別強(qiáng)調(diào)術(shù)前膽道引流在CCA患者的管理中起著重要作用。我們總結(jié)出膽道引流的主要選擇是1.膽道源性膽管炎或膿毒癥;2.黃疸;3.術(shù)前需要抗腫瘤治療或PVE或ALPPS;4.營養(yǎng)不良，肝功能不全;5.不可切除的CCA。6份指南均提示膽道引流，但只有3份指南提及引流前總膽紅素濃度。意大利指南建議患者膽道引流時使用總膽紅素>256.5μmol/L(mg/dL)，CCHPBA使用臨界值為200μmol/L。CSCO指南建議pCCA中高膽紅素血癥超過200μmol/L、dCCA中高膽紅素血癥超過380μmol/L的患者行膽道引流。盡管關(guān)于是否進(jìn)行膽道引流仍存在爭議，但根據(jù)目前所有指南，PVE仍是共識，對于將在pCCA中進(jìn)行肝切除術(shù)的患者，未來仍有足夠的殘肝(FLR)。PVE可引起FLR肥大，可提高擴(kuò)展肝切除術(shù)的安全性。切除移植根據(jù)最近的研究，所有指南都推薦的唯一潛在的治療方法是手術(shù)切除。手術(shù)治療取決于腫瘤的位置和范圍。然而，近年來CCA的手術(shù)治療進(jìn)展甚微。最初的手術(shù)檢查應(yīng)包括評估多灶性肝病、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和術(shù)前不需要的活檢。綜上所述，手術(shù)方式的選擇主要有:i)iCCA、節(jié)段或葉切除。通常需要廣泛的肝臟切除術(shù)來確認(rèn)R0切除術(shù);ii)pCCA，擴(kuò)展右肝或左肝切除術(shù)聯(lián)合尾狀葉切除術(shù)，受累膽道的程度決定了肝切除術(shù)的范圍;iii)一般行pCCA，胰十二指腸切除術(shù)。很少有肝外膽管中段CCA患者通過孤立切除膽管治愈。建議整塊尾狀葉切除術(shù)，因為腫瘤通常通過小分支延伸至尾狀葉，流入右側(cè)或左側(cè)肝管或膽道匯合處。AHPBA指南建議在接受切除術(shù)的患者中進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)切除術(shù)。DeJong等人證實，在接受常規(guī)淋巴結(jié)切除術(shù)的患者中，淋巴結(jié)切除術(shù)患者的中位生存期較差。然而，一些研究報告淋巴結(jié)(LNs)的數(shù)量影響患者的生存。然而，由于缺乏隨機(jī)對照試驗，iCCA伴或不伴淋巴結(jié)切除術(shù)的預(yù)后意義仍未達(dá)成共識。此外，考慮到肝內(nèi)惡性腫瘤的多種潛在淋巴途徑，目前尚不清楚什么是標(biāo)準(zhǔn)的淋巴結(jié)清掃(LND)。然而，淋巴結(jié)切除術(shù)的效果仍然存在爭議，大多數(shù)指南仍然建議在CCA中進(jìn)行常規(guī)LND。ENS-CCA和亞太地區(qū)指南建議分期腹腔鏡，特別是在CA19-9水平高或嚴(yán)重血管侵犯的患者中。Wu等人證實，與開放肝切除術(shù)(OLR)相比，腹腔鏡肝切除術(shù)(LLR)聯(lián)合淋巴結(jié)切除術(shù)治療iCCA是安全可行的。研究報告了LLR用于減少術(shù)中出血量和術(shù)后住院時間。此外，腹腔鏡手術(shù)有助于發(fā)現(xiàn)腹膜的隱匿性轉(zhuǎn)移。它們在術(shù)前分期中的應(yīng)用存在爭議。因此，腹腔鏡手術(shù)在大多數(shù)指南中不被常規(guī)推薦。肝移植治療膽管癌由于療效不佳，在世界范圍內(nèi)已成為絕對禁忌癥。然而，近年來，由于患者管理和CCA患者治療的改善，這一適應(yīng)證被重新審視。CSCO、ESMO和意大利指南建議對iCCA患者進(jìn)行肝移植治療。對于無法切除的pCCA患者(腫瘤直徑≤3cm，且未接受手術(shù)治療)，可以考慮進(jìn)行肝移植3.局部治療最近的文獻(xiàn)表明局部區(qū)域治療在iCCA中的作用正在顯現(xiàn)，包括放射治療(RT)，經(jīng)導(dǎo)管動脈(TACE)，射頻栓塞和射頻消融(RFA)。雖然遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是一種不太常見的死亡原因，但許多患者死于腫瘤相關(guān)血管受累或膽道阻塞引起的肝功能衰竭。因此有必要對腫瘤進(jìn)行局部控制，以提高生活質(zhì)量。局部-區(qū)域治療決定必須考慮患者的情況(合并癥、肝功能、既往治療)和腫瘤的大小、血管和膽管、動脈、結(jié)腸和胸壁的受累性。所有指南都推薦iCCA的局部區(qū)域治療，同時指南鼓勵在這些領(lǐng)域進(jìn)行進(jìn)一步研究。膽管癌的姑息性治療，采用光動力療法，與增加生存獲益、改善膽道引流和提高生活質(zhì)量相關(guān)。然而，這些證據(jù)的質(zhì)量很低。光動力療法(PDT)是一種新的局部消融，腫瘤特異性治療，已顯示出有希望的結(jié)果，現(xiàn)在是治療不可切除膽管癌的標(biāo)準(zhǔn)。Moole等報道PDT聯(lián)合膽道支架置入術(shù)可提高膽道引流的成功率，提高不可切除膽管癌患者的生存期和生活質(zhì)量。不幸的是，在相對較小的樣本研究中，PDT聯(lián)合膽道支架植入術(shù)被報道與不可切除膽管癌患者的OS延長有關(guān)?；贐SG和NCCN指南的最新數(shù)據(jù)，光動力療法(PDT)被推薦為常規(guī)使用。4.系統(tǒng)性療法CCA是一種惡性程度高、預(yù)后差的消化系統(tǒng)腫瘤。盡管在診斷方式上取得了重大進(jìn)展，但絕大多數(shù)患者存在轉(zhuǎn)移或晚期局部區(qū)域疾病，無法進(jìn)行手術(shù)治療。但是，即使是早期接受治療的患者，復(fù)發(fā)率也很高，包括接受治療的晚期癌癥患者的生存率很差。晚期CCA患者姑息的主要目標(biāo)是對膽道系統(tǒng)進(jìn)行減壓和控制腫瘤生長。目前，晚期或轉(zhuǎn)移性CCA的全身治療由于定義每種CCA亞型生物學(xué)特征的分子變異而無效。在評估CCA患者進(jìn)行全身治療時，需要考慮以下三個方面:根據(jù)東部腫瘤合作組績效狀況(ECOGPS)評估的患者適應(yīng)度，疾病分布和腫瘤分析的可獲得性。如果ECOGPS≥3的患者不太可能從全身治療中獲益，指南建議只進(jìn)行支持性治療。4.1.CCA患者的化療策略1)新輔助化療;2)術(shù)后輔助化療;3)無法切除或轉(zhuǎn)移性疾病患者的姑息性化療。以化療為基礎(chǔ)的全身治療模式在CCA中已被證實臨床獲益，但治療標(biāo)準(zhǔn)仍存在爭議。對于可切除的iCCA患者，沒有證據(jù)支持使用新輔助全身化療而不是前期切除。缺乏隨機(jī)對照III期臨床試驗證明新輔助治療對CCA的益處。3項研究分別報道了R0率為100%、24%和63%的肝切除術(shù)。三項研究報告了先前治療反應(yīng)的組織病理學(xué)證據(jù)。90天有2例與治療相關(guān)的死亡。中位生存期為19個月(95%CI:9.9-28)，5年生存期為20%。根據(jù)CSCO和ESMO指南，也建議對CCA進(jìn)行新輔助治療。然而，可切除CCA的新輔助治療不包括在以下指南中:NCCN,SEOM,JSHBPS,ENS,Italian,AHPBA。CCA患者大多因術(shù)后復(fù)發(fā)而無法治愈，這是選擇輔助化療的重要依據(jù)。NCCN指南、CSCO指南、ENS指南、SEOM指南和意大利指南推薦卡培他濱作為可切除CCA患者的首選治療方法。雖然在日本尚未建立最佳方案的證據(jù)，但JSHBPS指南指出，可以考慮輔助化療。遺憾的是，除SEOM指南和ENS指南外，大多數(shù)指南都沒有說明化療的持續(xù)時間。基于III期(BILCAP)隨機(jī)對照試驗的證據(jù)，切除BTC的患者應(yīng)給予卡培他濱輔助化療6個月。此外，CSCO指南、SEOM指南、CCHPBA指南、AHPBA指南均建議淋巴結(jié)陽性或緣緣鏡下受累者(R1切除)行放射治療可改善預(yù)后不良。一項全國性回顧性研究的結(jié)果顯示，無論病理淋巴結(jié)受累性、切緣狀態(tài)和接受輔助化療與否，輔助放療與切除dCCA患者的生存獲益相關(guān)。不可切除的CCA被歸類為局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病。對于ECOGPS為0-1的晚期和轉(zhuǎn)移性CCA患者，吉西他濱聯(lián)合順鉑化療仍被推薦作為標(biāo)準(zhǔn)一線治療。度伐利尤單抗被批準(zhǔn)為治療BTC的孤兒藥。在此之前，一項I期研究發(fā)表了度伐利尤單抗和tremelimumab聯(lián)合治療BTC的結(jié)果?；贏C-02試驗令人信服的數(shù)據(jù)，該試驗顯示與吉西他濱單藥治療相比，中位總生存期顯著增加(分別為11.7個月vs.8.1個月;危險比0.64;95%ci:0.52-0.8;P<0.001)。此外，聯(lián)合療法的疾病控制率為81.4%，而單一療法為71.8%。一些有趣的試驗，如BTC試驗，集中于三聯(lián)療法順鉑、吉西他濱和鈉-紫杉醇的II期試驗，以及吉西他濱加S1的III期試驗。這為BTC患者提供了一種便捷的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。晚期BTC最重要的獨立預(yù)后因素是ECOGPS，它可以指導(dǎo)治療選擇。的確，在CSCO、ENS、SEOM指南中，ECOGPS2的患者應(yīng)該首選吉西他濱單藥治療。一線化療下腫瘤進(jìn)展的患者可能適合二線治療，尤其是年輕患者和那些表現(xiàn)良好的患者。然而，對于選擇合適的二線療法，目前還沒有一致的指導(dǎo)方針。此外，一項涉及761例患者的25項研究的系統(tǒng)綜述評估了二線治療在晚期膽道癌中的作用。該研究顯示總體緩解率為8%，表明可能有一組患者可能受益于經(jīng)驗選擇的二線治療。ABC-06試驗證明了二線化療的有效性(調(diào)整后HR為0.69)。雖然不同研究組的中位OS差異不大(5.3個月vs.6.2個月)，但6個月(35.5%vs.50.6%)和12個月(11.4%vs.25.9%)的生存率差異較大。4.2.靶向治療和免疫治療

NCCN指南、CSCO指南、ENS指南和SEOM指南推薦的靶向治療或免疫治療。由于CCA在腫瘤間和腫瘤內(nèi)存在顯著的異質(zhì)性，目前沒有有效的靶向藥物可用于治療這種疾病。MassardC等人的MOSCATO-01試驗首先表明，在對難以治療的癌癥的大規(guī)模評估中，分子改變可以與適當(dāng)?shù)陌邢蚍肿又委熛嗥ヅ?。該試驗包?3例病例（29例iCCA，10例eCCA，4例膽囊癌），并表明BTC患者中具有可操作改變的患者比例高于MOSCATO試驗的整體，這表明CCA可能包含富含靶點的腫瘤。此外，與未分配到靶向治療試驗的患者相比，分子靶向定向分配到適當(dāng)?shù)陌邢蛑委燂@著增加了PFS，證實了精準(zhǔn)醫(yī)療對CCA的益處。在過去的幾年中，許多基礎(chǔ)研究確定了許多可能用作靶向治療的分子靶點，即成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR），表皮生長因子受體（EGFR），人表皮生長因子受體2（HER2），代謝調(diào)節(jié)因子異檸檬酸脫氫酶1和2（IDH1/2），BRAF，酪氨酸激酶受體抑制劑，轉(zhuǎn)錄因子FOSL1。其中，在過去幾年的臨床試驗中研究了不同的靶向療法。免疫療法的最新進(jìn)展改變了CCA的治療機(jī)會，由于低中度